Transendocardial autologous bone marrow in myocardial infarction induced heart failure, two-year follow-up in an open-label phase I safety study (the TABMMI study).

AIMS: To assess the hypothesis that fluoroscopically-guided helical needle transendocardial delivery of autologous bone marrow (ABM) mononuclear cells (MNCs) in chronic post myocardial infarction patients is safe and improves ejection fraction (EF). METHODS AND RESULTS: Twenty ischaemic heart failure patients with an EF ≤40% were enrolled. ABMMNCs were prepared, counted for CD34+ and CD133+ content, and delivered percutaneously to the heart at 5 to 10 peri-infarct sites. Two-dimensional (2D) transthoracic echocardiography, EF measurements, Holter, and exercise tolerance time (ETT) were performed at baseline, one week (wk), and 6, 12, and 24 months (mo). 96±29 million ABMMNCs were injected into 8.5±2.6 peri-infarct sites over 42±17 minutes (n=20). There were no adverse events associated with the catheter-based cell transplantation procedure or significant increases in ventricular events on Holter. EF improved over baseline from 34.9±4.3% to 41.9±5.1% at 12 mo to 42.2±7.1% (p=0.00005) at 24 mo. ETT improvements were statistically significant from 246±113 sec to 373±183 sec at 12 mo and 371±181 sec at 24 mo (p=0.006). CONCLUSIONS: ABMMNCs delivered with the helical needle transendocardial catheter was safe in this uncontrolled open label study. Increased EF and ETT support the safety of the procedure and technologies involved and warrant additional investigation.

5-year survival in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia in a randomized, phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide with or without oblimersen.

PURPOSE: A randomized trial of oblimersen plus fludarabine/cyclophosphamide (OBL-FC; n = 120) versus FC (n = 121) was conducted in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). The primary end point was met: the complete response (CR) rate, defined as complete or nodular partial response, was significantly greater with OBL-FC than with FC (17% v 7%; P = .025). Among patients with CR, response duration was significantly longer with OBL-FC than with FC (median not reached; > 36 months v 22 months; P = .03). Maximum benefit with OBL-FC, including a four-fold increase in CR rate and a survival benefit with 3 years of follow-up (hazard ratio, 0.53; P = .05), was observed in patients with fludarabine-sensitive disease. We evaluated long-term survival and poststudy CLL therapy among all randomly assigned patients. METHODS: Poststudy CLL treatment information was collected. Patients were observed for survival for up to 5 years from the date of random assignment. RESULTS: Poststudy CLL treatment was balanced between arms. Intent-to-treat analysis of 5-year survival showed no significant between-treatment difference (hazard ratio, 0.87; P = .34). Among the greater than 40% of patients with complete or partial remission, a significant 5-year survival benefit was observed with OBL-FC (hazard ratio, 0.60; P = .038). Among patients with fludarabine-sensitive disease who had previously demonstrated maximum benefit with OBL-FC, the previously observed survival benefit improved: a 50% reduction in the risk of death was observed (P = .004). CONCLUSION: In relapsed/refractory CLL, OBL combined with FC offers patients who achieve complete or partial remission, as well as those who have fludarabine-sensitive disease, a significant survival benefit.

Transendocardial autologous bone marrow in chronic myocardial infarction using a helical needle catheter: 1-year follow-up in an open-label, nonrandomized, single-center pilot study (the TABMMI study).

BACKGROUND: Cell therapy has shown benefit in preclinical and clinical studies, although debate continues on the mechanism of action and the most appropriate methods for performing such therapies. We assessed the hypothesis that helical needle transendocardial (TE) delivery of autologous bone marrow (ABM) mononuclear cells around regions of hypo- or akinesia in patients after chronic myocardial infarction (MI) would be safe and possibly improve ejection fraction (EF). METHODS AND RESULTS: Ten stable post-MI patients with an EF <40% were enrolled. Autologous bone marrow cells were aspirated from the iliac crest and delivered percutaneously with a TE helical needle catheter. A total of 86 x 10(6) cells were injected into 7.1 +/- 3.1 sites around the infarct to target the peri-infarct zones. Two-dimensional echocardiographic left ventricle EF measurements, 24-hour Holter, and exercise tolerance testing were performed at baseline, day of procedure, 1 and 12 weeks, and 6 and 12 months. There were no adverse events associated with the catheter-based cell transplantation procedure. At 6 and 12 months, all patients showed an improvement in left ventricle EF over baseline (35.2 +/- 4.6 to 40.8 +/- 4.5, P = .003 at 6 months; 35.2 +/- 4.6 to 42.3 +/- 5.1, P = .0001 at 12 months). CONCLUSIONS: Autologous bone marrow cells delivered with the helical needle TE catheter was safe in this small uncontrolled study in patients with chronic MI. Increased EF and other positive data trends support continued development of this therapeutic strategy in larger controlled trials.

Randomized phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide with or without oblimersen sodium (Bcl-2 antisense) in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia.

PURPOSE: Expression of Bcl-2 protein is associated with chemotherapy resistance and decreased survival in chronic lymphocytic leukemia (CLL). We evaluated whether oblimersen would improve response to chemotherapy in patients with relapsed or refractory CLL. PATIENTS AND METHODS: Patients had received at least one prior fludarabine-containing regimen and were stratified on the basis of prior fludarabine response, number of prior regimens, and duration of response to last prior therapy. Patients were randomly assigned to 28-day cycles of fludarabine 25 mg/m2/d plus cyclophosphamide 250 mg/m2/d administered intravenously for 3 days with or without oblimersen 3 mg/kg/d as a 7-day continuous intravenous infusion (beginning 4 days before chemotherapy) for up to six cycles. The primary end point was the proportion of patients who achieved complete response (CR) or nodular partial response (nPR). RESULTS: Of 241 patients randomly assigned, CR/nPR was achieved in 20 (17%) of 120 patients in the oblimersen group and eight (7%) of 121 patients in the chemotherapy-only group (P = .025). Achievement of CR/nPR was correlated with both an extended time to progression and survival (P < .0001). In patients who remained sensitive to fludarabine, oblimersen was associated with a four-fold increase in the CR/nPR rate and a significant survival benefit (P = .05). Oblimersen was frequently associated with thrombocytopenia and, rarely, tumor lysis syndrome and cytokine release reactions; the incidence of opportunistic infections and second malignancies was similar in both groups. CONCLUSION: The addition of oblimersen to fludarabine plus cyclophosphamide significantly increases the CR/nPR rate in patients with relapsed or refractory CLL (particularly fludarabine-sensitive patients), as well as response duration among patients who achieve CR/nPR.

Potential therapeutic applications of oblimersen in CLL.

Bcl-2 protein is upregulated in a wide variety of lymphoid malignancies, including chronic lymphocytic leukemia (CLL). The protein is thought to be responsible for maintaining the viability of malignant lymphoid cells and may contribute to chemotherapy and radiotherapy resistance. Previous studies have shown that reduction of bcl-2 expression by antisense therapy sensitizes cells to chemotherapy-induced apoptosis. In vitro, the Bcl-2 antisense drug oblimersen sodium (Genasense, previously known as G3139) enhances the apoptotic response in CLL cells to fludarabine (Fludara), corticosteroids, alemtuzumab (Campath), and rituximab (Rituxan). A phase I trial in patients with refractory/relapsed CLL showed that patients with CLL were more sensitive to oblimersen than patients with solid tumors. The maximum tolerated oblimersen dose was 3 mg/kg/d, and the most common dose-limiting reaction was hypotension, frequently in association with high spiking fever. In this study, oblimersen displayed limited single-agent activity, including tumor lysis syndrome, transient decreases in circulating CLL cells, and reduction of splenomegaly and size of lymph nodes. Major responses were observed in 9% of patients. Subsequently, a phase III trial evaluating fludarabine and cyclophosphamide with or without oblimersen (3 mg/kg/d for 7 days) was initiated in patients with relapsed or refractory CLL. This trial recently completed accrual of 241 patients.

Autologous stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia. The Argentine Group of Bone Marrow Transplantation (GATMO) experience.

BACKGROUND: The objective of this analysis was to evaluate the role of autologous stem cell transplantation (ASCT) in prolonging disease free survival (DFS) and overall survival (OS) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) who received autografts of Philadelphia chromosome (Ph) positive or Ph negative cell harvests. METHODS: Over a 4-year period (1994-1999), 53 patients who underwent ASCT for CML were reported to the Argentine Group of Bone Marrow Transplantation (GATMO) Registry. RESULTS: Ph negative cell products were harvested in only 18 patients (34%). Comparison of disease status at the time of autograft, duration of neutropenia, thrombocytopenia, days of antibiotics, and transfusional requirements of red blood cells and platelets did not reveal statistical significant differences between the Ph positive group and the Ph negative group. Only days of hospitalization were increased significantly in patients who received Ph positive autografts. Although DFS at 36 months was significantly longer after infusion of Ph negative cell products (54% vs. 14%; P

Linfoma difuso de células grandes B: pasado, presente y futuro / Diffuse, large cell lymphomas, past, present and future

En 1975 DeVita utilizando el MOPP (ó C-MOPP) sugirió que el LD puede ser curado con QT. En 1979 Jones demostró que el CHOP debe ser usado en primera línea en LD. En 1986 el SWOG concluye que el CHOP puede curar hasta un 30 porciento de los pacientes con LD. En 1993 se publicó el IPI y el SWOG en un estudio randomizado demuestra que el CHOP y los regímenes de 2ª y 3ª generación son equivalentes. El grupo PARMA demostró que el TAMO es superiora QT en LD en recaída. El GELA y Gianni (milán) en estudios randomizados QT vs TAMO demostraron que este último es superior en el grupo IPI desfavorable. No obstante otros ensayos (grupo francés, grupo alemán) randomizados (QT vs QT+TAMO) no mostraron diferencias entre ambas ramas. Estos últimos no son comparables a losprimeros por menor dosis de QT previo al TAMO (en larama respectiva). La recaída es el factor más importante de fracaso terapéutico utilizando TAMO. Existen varias estrategias para evitar la recaída, mejorar la calidad de la RC, mejorar el condicionante ambos combinando QT con terapia dirigida a blanco (target therapy) vecunas antitumorales, inmunoterapia adoptiva, denominadas terapia celular (cell therapy). Combinando estas estrategias se puede curar hasta un 80 porciento de los casos.

Células dendríticas: su papel en la respuesta inmune y aplicaciones clínicas / Dendritic cells: its roll on inmune responses and clinical aplications

Las células dentríticas (CD) son consideradas las más eficientes células presentadoras de antígenos. Las CD derivan de células progenitoras de la médula ósea y circulan por el torrente sanguíneo como procursores inmaduros. Bajo un estímulo apropiado, las CD maduran y migran a los órganos linfáticos secundarios donde presentan antígenos a linfocitos T e inducen una respuesta inmune. Las CD pueden ser generadas y manipuladas in vitro para presentar antígenos específicos de tumor o de patógenos. Una vez activadas pueden ser reinfundidas en el paciente y actuar como vacunas celulares, constituyendo la base de numerosos ensayos clínicos de inmunoterapia del cáncer

Linfoma difuso de células grandes B: pasado, presente y futuro / Diffuse, large cell lymphomas, past, present and future

En 1975 DeVita utilizando el MOPP (ó C-MOPP) sugirió que el LD puede ser curado con QT. En 1979 Jones demostró que el CHOP debe ser usado en primera línea en LD. En 1986 el SWOG concluye que el CHOP puede curar hasta un 30 porciento de los pacientes con LD. En 1993 se publicó el IPI y el SWOG en un estudio randomizado demuestra que el CHOP y los regímenes de 2¬ y 3¬ generación son equivalentes. El grupo PARMA demostró que el TAMO es superiora QT en LD en recaída. El GELA y Gianni (milán) en estudios randomizados QT vs TAMO demostraron que este último es superior en el grupo IPI desfavorable. No obstante otros ensayos (grupo francés, grupo alemán) randomizados (QT vs QT+TAMO) no mostraron diferencias entre ambas ramas. Estos últimos no son comparables a losprimeros por menor dosis de QT previo al TAMO (en larama respectiva). La recaída es el factor más importante de fracaso terapéutico utilizando TAMO. Existen varias estrategias para evitar la recaída, mejorar la calidad de la RC, mejorar el condicionante ambos combinando QT con terapia dirigida a blanco (target therapy) vecunas antitumorales, inmunoterapia adoptiva, denominadas terapia celular (cell therapy). Combinando estas estrategias se puede curar hasta un 80 porciento de los casos. (AU)

Células dendríticas: su papel en la respuesta inmune y aplicaciones clínicas / Dendritic cells: its roll on inmune responses and clinical aplications

Las células dentríticas (CD) son consideradas las más eficientes células presentadoras de antígenos. Las CD derivan de células progenitoras de la médula ósea y circulan por el torrente sanguíneo como procursores inmaduros. Bajo un estímulo apropiado, las CD maduran y migran a los órganos linfáticos secundarios donde presentan antígenos a linfocitos T e inducen una respuesta inmune. Las CD pueden ser generadas y manipuladas in vitro para presentar antígenos específicos de tumor o de patógenos. Una vez activadas pueden ser reinfundidas en el paciente y actuar como vacunas celulares, constituyendo la base de numerosos ensayos clínicos de inmunoterapia del cáncer (AU)

Transfusion de granulócitos en enfermos neutropénicos / Granulocytes transfusion for neutropenic patients

Existe un renovado interés en el uso de trafusiones de granulocitos con el objetivo de ofrecer un mejor soporte a enfermos con neutropenia severa y prolongada.Ello se debe a los avances en la metodología de la movilización y coleta, lo que ha pertido la obtención de produtos con mayor número y función de neutrófilos comparados a los obtenidos en la década del 70. En esta revisión se discute la experiencia referidas en la literatura en las pasadas tres décadas, los progesos en la selección de donantes, y el uso de factores estimulantes de colonias y de separadores celulares. Comentaos también los efectos adversos, enfatizamos sus indicaciones actuales, y nuestra propia experencia en la utilización de transfusiones granulócitas. Es de esperar que los progresos realizados en esta área justifiquen tener en cuenta a las transfusiones de granulocitos en el tratamiento del paciente con neutropenia severa, y que ofrezcan documentación que permita no reiterar las decepciones experimentadas en los últimos veinte años.

Transfusion de granulócitos en enfermos neutropénicos / Granulocytes transfusion for neutropenic patients

Existe un renovado interés en el uso de trafusiones de granulocitos con el objetivo de ofrecer un mejor soporte a enfermos con neutropenia severa y prolongada.Ello se debe a los avances en la metodología de la movilización y coleta, lo que ha pertido la obtención de produtos con mayor número y función de neutrófilos comparados a los obtenidos en la década del 70. En esta revisión se discute la experiencia referidas en la literatura en las pasadas tres décadas, los progesos en la selección de donantes, y el uso de factores estimulantes de colonias y de separadores celulares. Comentaos también los efectos adversos, enfatizamos sus indicaciones actuales, y nuestra propia experencia en la utilización de transfusiones granulócitas. Es de esperar que los progresos realizados en esta área justifiquen tener en cuenta a las transfusiones de granulocitos en el tratamiento del paciente con neutropenia severa, y que ofrezcan documentación que permita no reiterar las decepciones experimentadas en los últimos veinte años. (AU)

Infusiones de linfocitos de dador como imunoterapia adoptiva en pacientes con neoplasias hamatologicas recaidos post transplante alogenico de celulas progenitoras hematopoyeticas / Donor lymphocyte infusions for the treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Un número creciente de publicaciones ha demostrado claramente que la infusión de infusión de linfocitos provenientes del dador original es capaz de reinducir remisiones en pacientes con recaídas luego de un trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas. También se ha comunicado que la efectividad de la misma varía en las distintas patologías en la que se ha utilizado. Los mejores resultados se obtuvieron en leucemia mieloide crónica, con un rango de remisiones entre 60 y 80 por ciento, mientras que los pacientes con leucemia aguda mieloblástica o síndromes melodisplásicos mostraron porcentajes de remisiones del orden del 20 a 40 por ciento y y pacientes con mieloma múltiple un nível de respuestas próximo a 40 por ciento. En cambio en leucemia aguda linfoblástica los resultados han sido por lo general desalentadores, con un rango de respuestas de apenas 10-20 por ciento y aun inferiores en algunas series. Dada la eficacia de las ILD en ciertas recaidas hematológicas post trasplante alogénico como se expondrá en detalle en esta revisión, es justificado anticipar la extensión de su indicación a pacientes recaídos no trasplantados y como terapia de mantenimiento de la remision obtenida por quimioterapia convencional o a altas dosis.

Infusiones de linfocitos de dador como imunoterapia adoptiva en pacientes con neoplasias hamatologicas recaidos post transplante alogenico de celulas progenitoras hematopoyeticas / Donor lymphocyte infusions for the treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Un número creciente de publicaciones ha demostrado claramente que la infusión de infusión de linfocitos provenientes del dador original es capaz de reinducir remisiones en pacientes con recaídas luego de un trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas. También se ha comunicado que la efectividad de la misma varía en las distintas patologías en la que se ha utilizado. Los mejores resultados se obtuvieron en leucemia mieloide crónica, con un rango de remisiones entre 60 y 80 por ciento, mientras que los pacientes con leucemia aguda mieloblástica o síndromes melodisplásicos mostraron porcentajes de remisiones del orden del 20 a 40 por ciento y y pacientes con mieloma múltiple un nível de respuestas próximo a 40 por ciento. En cambio en leucemia aguda linfoblástica los resultados han sido por lo general desalentadores, con un rango de respuestas de apenas 10-20 por ciento y aun inferiores en algunas series. Dada la eficacia de las ILD en ciertas recaidas hematológicas post trasplante alogénico como se expondrá en detalle en esta revisión, es justificado anticipar la extensión de su indicación a pacientes recaídos no trasplantados y como terapia de mantenimiento de la remision obtenida por quimioterapia convencional o a altas dosis. (AU)

Autotrasplante de celulas protogenitoras hematopoyeticas en esclerosis multiple / Autotransplantation of hematopoietic progenitor cells in multiple sclerosis

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante que afecta al sistema nervioso central, de gran variabilidad clínica y de patogénesis autoinmune. En las variedades progresivas tanto primarias como secundarias las estrategias terapéuticas han tenido resultados poco satisfactorios. En la actualidad existe experiencia en el uso de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (CPHP) autólogas, deplecionadas o no de células T, y 43 enfermos con esclerosis múltiple han sido trasplantados e inscriptos en el Registro Europeo e Internacional de Trasplante de Células Hematopoyéticas para Enfermedades Autoinmunes. El acondicionamiento más utilizado fue el esquema BEAM y la mortalidad relacionada al trasplante fue de 7 por ciento. La sobrevida libre de eventos y la sobrevida global proyectada a los 38 meses fue de 85 por ciento y 90 por ciento respectivamente. La creciente incorporación de pacientes a los registros internacionales proporcionarán información de utilidad a efectos de determinar si el entusiasmo inicial de este tratamiento es justificado para el control de las formas progresivas primarias y secundarias de EM.

Autotrasplante de celulas protogenitoras hematopoyeticas en esclerosis multiple / Autotransplantation of hematopoietic progenitor cells in multiple sclerosis

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante que afecta al sistema nervioso central, de gran variabilidad clínica y de patogénesis autoinmune. En las variedades progresivas tanto primarias como secundarias las estrategias terapéuticas han tenido resultados poco satisfactorios. En la actualidad existe experiencia en el uso de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (CPHP) autólogas, deplecionadas o no de células T, y 43 enfermos con esclerosis múltiple han sido trasplantados e inscriptos en el Registro Europeo e Internacional de Trasplante de Células Hematopoyéticas para Enfermedades Autoinmunes. El acondicionamiento más utilizado fue el esquema BEAM y la mortalidad relacionada al trasplante fue de 7 por ciento. La sobrevida libre de eventos y la sobrevida global proyectada a los 38 meses fue de 85 por ciento y 90 por ciento respectivamente. La creciente incorporación de pacientes a los registros internacionales proporcionarán información de utilidad a efectos de determinar si el entusiasmo inicial de este tratamiento es justificado para el control de las formas progresivas primarias y secundarias de EM. (AU)