RESUMEN
Based on the structure of R115777 (tipifarnib, Zarnestra), a series of farnesyltransferase inhibitors have been synthesized by modification of the 2-quinolinone motif and transposition of the 4-chlorophenyl ring to the imidazole or its replacement by 5-membered rings. This has yielded a novel series of potent farnesyltransferase inhibitors.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Farnesiltransferasa/antagonistas & inhibidores , Quinolonas/farmacología , Antineoplásicos/química , Inhibidores Enzimáticos/química , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Quinolonas/químicaRESUMEN
Replacement of the 1-methylimidazol-5-yl moiety in the farnesyltransferase inhibitor ZARNESTRA series by a 4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl group gave us compounds with similar structure-activity relationship profiles showing that this triazole is potentially a good surrogate to imidazole for farnesyltransferase inhibition.
Asunto(s)
Transferasas Alquil y Aril/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Compuestos Heterocíclicos/síntesis química , Quinolonas/síntesis química , Quinolonas/farmacología , Triazoles/síntesis química , Administración Oral , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/farmacología , División Celular/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/administración & dosificación , Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Farnesiltransferasa , Compuestos Heterocíclicos/administración & dosificación , Compuestos Heterocíclicos/química , Compuestos Heterocíclicos/farmacología , Humanos , Cinética , Ratones , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Quinolonas/administración & dosificación , Relación Estructura-Actividad , Triazoles/química , Triazoles/farmacologíaRESUMEN
A series of (4-chlorophenyl)-alpha-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)azoloquinolines and -quinazolines was prepared. These compounds displayed potent Farnesyl Protein Transferase inhibitory activity and tetrazolo[1,5-a]quinazolines are promising agents for oral in vivo inhibition.
