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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 51: 128310, 2021 11 01.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-34416377

RESUMEN

In this article we describe the identification of unprecedented ATP-competitive ChoKα inhibitors starting from initial hit NMS-P830 that binds to ChoKα in an ATP concentration-dependent manner. This result is confirmed by the co-crystal structure of NMS-P830 in complex with Δ75-ChoKα. NMS-P830 is able to inhibit ChoKα in cells resulting in the reduction of intracellular phosphocholine formation. A structure-based medicinal chemistry program resulted in the identification of selective compounds that have good biochemical activity, solubility and metabolic stability and are suitable for further optimization. The ChoKα inhibitors disclosed in this article demonstrate for the first time the possibility to inhibit ChoKα with ATP-competitive compounds.


Asunto(s)
Adenosina Trifosfato/antagonistas & inhibidores , Colina Quinasa/antagonistas & inhibidores , Ciclohexanos/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Adenosina Trifosfato/metabolismo , Colina Quinasa/metabolismo , Ciclohexanos/síntesis química , Ciclohexanos/química , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Humanos , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Relación Estructura-Actividad
3.
J Med Chem ; 59(7): 3392-408, 2016 Apr 14.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-27003761

RESUMEN

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a receptor tyrosine kinase responsible for the development of different tumor types. Despite the remarkable clinical activity of crizotinib (Xalkori), the first ALK inhibitor approved in 2011, the emergence of resistance mutations and of brain metastases frequently causes relapse in patients. Within our ALK drug discovery program, we identified compound 1, a novel 3-aminoindazole active on ALK in biochemical and in cellular assays. Its optimization led to compound 2 (entrectinib), a potent orally available ALK inhibitor active on ALK-dependent cell lines, efficiently penetrant the blood-brain barrier (BBB) in different animal species and highly efficacious in in vivo xenograft models. Moreover, entrectinib resulted to be strictly potent on the closely related tyrosine kinases ROS1 and TRKs recently found constitutively activated in several tumor types. Entrectinib is currently undergoing phase I/II clinical trial for the treatment of patients affected by ALK-, ROS1-, and TRK-positive tumors.


Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Benzamidas/farmacología , Descubrimiento de Drogas , Indazoles/farmacología , Neoplasias Pulmonares/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Tirosina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Proteínas Tirosina Quinasas Receptoras/antagonistas & inhibidores , Administración Oral , Quinasa de Linfoma Anaplásico , Animales , Antineoplásicos/administración & dosificación , Antineoplásicos/química , Benzamidas/administración & dosificación , Benzamidas/química , Barrera Hematoencefálica/efectos de los fármacos , Western Blotting , Permeabilidad de la Membrana Celular/efectos de los fármacos , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Cristalización , Cristalografía por Rayos X , Perros , Humanos , Indazoles/administración & dosificación , Indazoles/química , Neoplasias Pulmonares/metabolismo , Neoplasias Pulmonares/patología , Ratones , Ratones Desnudos , Ratones SCID , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Proteínas Proto-Oncogénicas/antagonistas & inhibidores , Ratas , Ratas Wistar , Receptor trkA/antagonistas & inhibidores , Receptor trkB/antagonistas & inhibidores , Receptor trkC/antagonistas & inhibidores , Células Tumorales Cultivadas , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto
4.
Bioorg Med Chem ; 23(10): 2387-407, 2015 May 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-25882525

RESUMEN

Compound 1, a hit from the screening of our chemical collection displaying activity against JAK2, was deconstructed for SAR analysis into three regions, which were explored. A series of compounds was synthesized leading to the identification of the potent and orally bioavailable JAK2 inhibitor 16 (NMS-P830), which showed an encouraging tumour growth inhibition in SET-2 xenograft tumour model, with evidence for JAK2 pathway suppression demonstrated by in vivo pharmacodynamic effects.


Asunto(s)
Amidas/síntesis química , Antineoplásicos/síntesis química , Janus Quinasa 2/antagonistas & inhibidores , Leucemia Megacarioblástica Aguda/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Pirroles/síntesis química , Amidas/farmacología , Animales , Antineoplásicos/farmacología , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Femenino , Expresión Génica , Ensayos Analíticos de Alto Rendimiento , Humanos , Janus Quinasa 2/química , Janus Quinasa 2/genética , Janus Quinasa 2/metabolismo , Leucemia Megacarioblástica Aguda/enzimología , Leucemia Megacarioblástica Aguda/genética , Leucemia Megacarioblástica Aguda/patología , Células Progenitoras de Megacariocitos/efectos de los fármacos , Células Progenitoras de Megacariocitos/enzimología , Células Progenitoras de Megacariocitos/patología , Ratones , Ratones Desnudos , Simulación del Acoplamiento Molecular , Simulación de Dinámica Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Pirroles/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto
5.
Bioorg Med Chem ; 22(17): 4998-5012, 2014 Sep 01.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-25009002

RESUMEN

We report herein the discovery, structure guided design, synthesis and biological evaluation of a novel class of JAK2 inhibitors. Optimization of the series led to the identification of the potent and orally bioavailable JAK2 inhibitor 28 (NMS-P953). Compound 28 displayed significant tumour growth inhibition in SET-2 xenograft tumour model, with a mechanism of action confirmed in vivo by typical modulation of known biomarkers, and with a favourable pharmacokinetic and safety profile.


Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Janus Quinasa 2/antagonistas & inhibidores , Neoplasias Experimentales/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Pirimidinas/farmacología , Pirroles/farmacología , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/química , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Cristalografía por Rayos X , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Ensayos de Selección de Medicamentos Antitumorales , Humanos , Janus Quinasa 2/metabolismo , Ratones , Ratones SCID , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Neoplasias Experimentales/patología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/química , Pirroles/síntesis química , Pirroles/química , Relación Estructura-Actividad , Especificidad por Sustrato
6.
Biochemistry ; 49(32): 6813-25, 2010 Aug 17.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-20695522

RESUMEN

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a receptor tyrosine kinase involved in the development of several human cancers and, as a result, is a recognized target for the development of small-molecule inhibitors for the treatment of ALK-positive malignancies. Here, we present the crystal structures of the unphosphorylated human ALK kinase domain in complex with the ATP competitive ligands PHA-E429 and NVP-TAE684. Analysis of these structures provides valuable information concerning the specific characteristics of the ALK active site as well as giving indications about how to obtain selective ALK inhibitors. In addition, the ALK-KD-PHA-E429 structure led to the identification of a potential regulatory mechanism involving a link made between a short helical segment immediately following the DFG motif and an N-terminal two-stranded beta-sheet. Finally, mapping of the activating mutations associated with neuroblastoma onto our structures may explain the roles these residues have in the activation process.


Asunto(s)
Modelos Moleculares , Proteínas Tirosina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Proteínas Tirosina Quinasas/química , Pirimidinas/química , Quinasa de Linfoma Anaplásico , Animales , Línea Celular , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Estructura Terciaria de Proteína , Proteínas Tirosina Quinasas/genética , Proteínas Tirosina Quinasas/metabolismo , Proteínas Tirosina Quinasas Receptoras , Spodoptera
7.
Bioorg Med Chem ; 18(5): 1844-53, 2010 Mar 01.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-20153204

RESUMEN

We have recently reported CDK inhibitors based on the 6-substituted pyrrolo[3,4-c]pyrazole core structure. Improvement of inhibitory potency against multiple CDKs, antiproliferative activity against cancer cell lines and optimization of the physico-chemical properties led to the identification of highly potent compounds. Compound 31 (PHA-793887) showed good efficacy in the human ovarian A2780, colon HCT-116 and pancreatic BX-PC3 carcinoma xenograft models and was well tolerated upon daily treatments by iv administration. It was identified as a drug candidate for clinical evaluation in patients with solid tumors.


Asunto(s)
Antineoplásicos/química , Quinasas Ciclina-Dependientes/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Pirazoles/química , Pirroles/química , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/farmacocinética , Sitios de Unión , Línea Celular Tumoral , Cristalografía por Rayos X , Quinasas Ciclina-Dependientes/metabolismo , Células HCT116 , Humanos , Inyecciones Intravenosas , Ratones , Ratones Desnudos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/farmacocinética , Pirroles/síntesis química , Pirroles/farmacocinética , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto
8.
ChemMedChem ; 2(6): 841-52, 2007 Jun.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-17450625

RESUMEN

We have recently reported a new class of CDK2/cyclin A inhibitors based on a bicyclic tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole scaffold. The introduction of small alkyl or cycloalkyl groups in position 6 of this scaffold allowed variation at the other two diversity points. Conventional and polymer-assisted solution phase chemistry provided a way of generating compounds with improved biochemical and cellular activity. Optimization of the physical properties and pharmacokinetic profile led to a compound which exhibited good efficacy in vivo on A2780 human ovarian carcinoma.


Asunto(s)
Quinasa 2 Dependiente de la Ciclina/antagonistas & inhibidores , Diseño de Fármacos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/clasificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Pirazoles/química , Pirroles/química , Animales , Antineoplásicos/administración & dosificación , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/clasificación , Antineoplásicos/metabolismo , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/administración & dosificación , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/síntesis química , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/química , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/metabolismo , Células CACO-2 , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Quinasa 2 Dependiente de la Ciclina/metabolismo , Inhibidores de Crecimiento/administración & dosificación , Inhibidores de Crecimiento/síntesis química , Inhibidores de Crecimiento/clasificación , Inhibidores de Crecimiento/metabolismo , Humanos , Isoenzimas/antagonistas & inhibidores , Isoenzimas/metabolismo , Ratones , Ratones Desnudos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/metabolismo
9.
Bioorg Med Chem Lett ; 16(12): 3205-8, 2006 Jun 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-16616492

RESUMEN

The synthesis of the major metabolite of a potent 3-aminopyrazole CDK2/cyclin A inhibitor is presented. A stereoconservative approach starting from malic acid was employed to construct the hydroxy-substituted pyrrolidinone moiety. In the key step of the synthesis the use of cyanoborohydride immobilized on Amberlyst 26 in trifluoroethanol represented a valid alternative to conventional solution-phase reducing agents.


Asunto(s)
Ciclina A/antagonistas & inhibidores , Quinasa 2 Dependiente de la Ciclina/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Pirrolidinonas/química , Pirrolidinonas/farmacología , Animales , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Ciclina A/metabolismo , Quinasa 2 Dependiente de la Ciclina/metabolismo , Humanos , Espectrometría de Masas , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Pirrolidinonas/metabolismo
10.
J Med Chem ; 48(8): 2944-56, 2005 Apr 21.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-15828833

RESUMEN

Inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDK) such as CDK2/cyclin A-E are currently undergoing clinical trials to verify their potential as new anticancer agents. In a previous article we described the lead discovery process of a 3-aminopyrazole class of CDK2/cyclin A-E inhibitors. The endpoint of this process was PNU-292137, a compound endowed with in vivo antitumor activity in a mouse tumor xenograft model. We optimized this lead compound to improve some physicochemical properties, notably solubility and plasma protein binding. This lead optimization process brought us to the discovery of (2S)-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]propanamide (PHA-533533, 13), a compound with a balanced activity vs druglike profile. Compound 13 inhibited CDK2/cyclin A with a K(i) of 31 nM, counteracting tumor cell proliferation of different cell lines with an IC(50) in the submicromolar range. Solubility was improved more than 10 times over the starting lead, while plasma protein binding was decreased from 99% to 74%. With exploitation of this globally enhanced in vitro profile, 13 was more active than PNU-292137 in vivo in the A2780 xenograft model showing a tumor growth inhibition of 70%. Proof of mechanism of action was obtained in vivo by immunohistochemical analysis of tumor slices of 13-treated vs untreated animals.


Asunto(s)
Antineoplásicos/síntesis química , Quinasas CDC2-CDC28/antagonistas & inhibidores , Ciclina A/antagonistas & inhibidores , Pirazoles/síntesis química , Pirrolidinonas/síntesis química , Animales , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacología , Proteínas Sanguíneas/metabolismo , Células CACO-2 , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Quinasa 2 Dependiente de la Ciclina , Ensayos de Selección de Medicamentos Antitumorales , Células HT29 , Hepatocitos/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Ratones , Ratones Desnudos , Modelos Moleculares , Permeabilidad , Fosforilación , Unión Proteica , Pirazoles/farmacocinética , Pirazoles/farmacología , Pirrolidinonas/farmacocinética , Pirrolidinonas/farmacología , Ratas , Proteína de Retinoblastoma/metabolismo , Solubilidad , Estereoisomerismo , Relación Estructura-Actividad , Trasplante Heterólogo
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