RESUMEN
We have synthesized a series of new ß-carboline-tripeptide conjugates, and examined their anti-inflammatory properties in a mouse model of xylene-induced ear edema. The analgesic capacity of these compounds was further evaluated in a rodent tail flick assay. Our results indicate that ß-carboline conjugate 4a manifests potent anti-inflammatory and analgesic activity while exerting a protective effect against mesenteric ischemia/reperfusion (I/R) injury in the rat.
Asunto(s)
Antiinflamatorios no Esteroideos/farmacología , Carbolinas/química , Arterias Mesentéricas/efectos de los fármacos , Oligopéptidos/farmacología , Daño por Reperfusión/tratamiento farmacológico , Animales , Antiinflamatorios no Esteroideos/síntesis química , Antiinflamatorios no Esteroideos/química , Cristalografía por Rayos X , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Edema/inducido químicamente , Edema/prevención & control , Masculino , Arterias Mesentéricas/patología , Ratones , Ratones Endogámicos ICR , Modelos Moleculares , Simulación de Dinámica Molecular , Estructura Molecular , Oligopéptidos/síntesis química , Oligopéptidos/química , Ratas , Ratas Wistar , Daño por Reperfusión/patología , Estereoisomerismo , Xilenos/antagonistas & inhibidoresRESUMEN
We describe a novel class of ß-carboline alkaloid-peptide conjugates that possess both free radical scavenging and thrombolytic activity. These conjugates demonstrate therapeutic efficacy in a rat arterial thrombosis assay, as well as free radical scavenging capacity as evaluated in a PC12 cell survival assay. Our results indicate that ß-carboline alkaloid-peptide conjugate 26a exerts a significant protective effect against local and remote organ injury induced by limb I/R injury in the rat.
Asunto(s)
Alcaloides/farmacología , Carbolinas/farmacología , Extremidades/irrigación sanguínea , Isquemia/tratamiento farmacológico , Péptidos/farmacología , Daño por Reperfusión/tratamiento farmacológico , Enfermedad Aguda , Alcaloides/síntesis química , Alcaloides/química , Animales , Carbolinas/síntesis química , Carbolinas/química , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Extremidades/patología , Depuradores de Radicales Libres/metabolismo , Isquemia/patología , Simulación de Dinámica Molecular , Estructura Molecular , Células PC12 , Péptidos/síntesis química , Péptidos/química , Ratas , Daño por Reperfusión/patología , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
To develop more potent therapeutic agents with therapeutic efficacy for ischemia/reperfusion (I/R) injury, we linked an antiinflammatory moiety (1,3-dioxane derivative) to the key pharmacophoric moiety of melatonin. We hypothesized that the resulting new indole derivatives might induce a synergistic protection against oxidative damage associated with I/R injury. Our results indicate that one of these indole derivatives (7) manifests potent antiinflammatory antioxidant effects and exerts a protective effect against skeletal muscle injury and associated lung injury following limb I/R in rats.
Asunto(s)
Antiinflamatorios no Esteroideos/síntesis química , Antioxidantes/síntesis química , Indoles/síntesis química , Daño por Reperfusión/tratamiento farmacológico , Animales , Antiinflamatorios no Esteroideos/química , Antiinflamatorios no Esteroideos/farmacología , Antioxidantes/química , Antioxidantes/farmacología , Permeabilidad Capilar , Depuradores de Radicales Libres/síntesis química , Depuradores de Radicales Libres/química , Depuradores de Radicales Libres/farmacología , Miembro Posterior/irrigación sanguínea , Indoles/química , Indoles/farmacología , Inflamación/tratamiento farmacológico , Peroxidación de Lípido/efectos de los fármacos , Lesión Pulmonar/tratamiento farmacológico , Lesión Pulmonar/metabolismo , Lesión Pulmonar/patología , Ratones , Músculo Esquelético/irrigación sanguínea , Músculo Esquelético/efectos de los fármacos , Músculo Esquelético/patología , Células PC12 , Ratas , Daño por Reperfusión/metabolismo , Daño por Reperfusión/patología , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Renal ischemia/reperfusion is a common cause of acute renal failure. Glycine is an effective anti-inflammatory, cytoprotective agent and is reported to have a beneficial effect against ischemia/reperfusion injury in various organs. Previous research notes that free radicals and inflammatory leukocytes both play important roles in the pathogenesis of renal ischemia/reperfusion injury. To develop new therapeutic agents against renal ischemia/reperfusion injury, we sought to link an antioxidant moiety (nitronyl nitroxide) to glycine in the hope that the resulting glycine-nitronyl nitroxide conjugate (GNN) would provide a synergetic protection against renal ischemia/reperfusion injury. In this manuscript, we report the synthesis and biological evaluation of the GNN conjugate. The biological activity of the GNN conjugate was evaluated in an in vivo rat model of renal ischemia/reperfusion induced injury and oxidative change. Since the GNN conjugate markedly reduced elevated levels of tissue lipid peroxidation and attenuated renal dysfunction in rats subjected to renal ischemia/reperfusion, it might be possible to develop the GNN conjugate into a potential therapeutic agent against renal ischemia/reperfusion injury.