Nimotuzumab combined with radiotherapy for esophageal cancer: preliminary study of a Phase II clinical trial.

OBJECTIVE: To determine the safety and therapeutic effects of nimotuzumab (h-R3) combined with radiotherapy in esophageal cancer. METHODS: This Phase II clinical trial involved 42 patients with stage II (inoperable or refused surgery) to stage IV (supraclavicular lymph node metastasis only) esophageal cancers treated between November 2008 and July 2010. All patients had squamous cell carcinomas, and all received three-dimensional conformal radiotherapy and 200 mg nimotuzumab per week during radiotherapy. RESULTS: There were 9, 25, and 8 patients with stage II, III and IV disease, respectively. All except two patients received 50-70 Gy radiation; 37 patients (88.1%) received more than five nimotuzumab doses. Grade III toxicities (21.4% of all adverse events) included esophagitis and gastrointestinal, dermatological and hematological toxicities. Complete response, partial response, stable disease, and progressive disease were observed in 0, 22 (52.4%), 17 (40.5%) and 3 (7.1%) patients at 1 month after the treatment. The epidermal growth factor receptor (EGFR) overexpression rate was 95.2%. After a median follow-up of 37 months, the median survival time (MST) was 14 months. The 2 year and 3 year overall survival (OS) rates were 33.3% and 26.2%, respectively. The median progression-free survival (PFS) time was 10 months. The 2 year and 3 year PFS rates were 24.5% and 22.1%, respectively. The MST in the 13 patients with (+++) EGFR expression (group A) and 7 patients with (++) EGFR expression (group B) was 15 and 11 months, respectively. The 2 year and 3 year OS rates were 46.2% and 38.5% in group A and 28.6% and 28.6% in group B, respectively (P = 0.405). CONCLUSION: Although concurrent chemoradiotherapy was the standard care for locally advanced esophageal cancer, radiotherapy was the choice for those who were refused or could not tolerate chemoradiotherapy. Our study shows that nimotuzumab combined with radiotherapy was well tolerated in patients with esophageal cancer. EGFR overexpression was more common than previously reported. OS was higher after combined therapy than after historical control radiotherapy alone. Further studies are required to confirm the therapeutic efficacy of nimotuzumab in esophageal cancer.

Treatment of NSCLC Patients with an EGF-Based Cancer Vaccine

Epidermal Growth Factor (EGF) promotes tumor cell proliferation and survival uponbinding to its receptor. We have developed a new active specific immunotherapy based on EGF deprivation. In the present paper, we show the results of a Phase I trial in 43patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received the EGF vaccine. Patients who had already received first line therapy were randomized to receive a singleor double dose of the EGF vaccine, weekly for four weeks and monthly thereafter. No significant toxicity was seen after vaccination. Adverse events consisted primarily of fever,chills, nausea, vomiting and flushing. Fifteen patients (39percent) developed a good antibody response (GAR) against EGF. The geometric mean of the antibody titer was higher in thedouble dose group. EGF concentration was quantified in serum. An inverse correlation between anti-EGF antibody titers and EGF concentration was seen after immunization. Vaccinated patients achieved median survival times of 8.23 months from randomization. Patients who received the double dose of treatment showed a trend toward increased survival in comparison with patients who received the single dose. GAR and patients in whom the serum EGF decreased below the 168 pg/ml cut-off point had a significantly better survival when compared to poor responders or patients in which the EGF levels were not considerably reduced. Our results confirm the immunogenicity of the EGF vaccine in the treatment of patients with advanced stage NSCLC. Antibody titers and serum EGF levels appear to correlate with patient survival(AU)

Factor de Crecimiento Epidérmico (FEAG) promueve la proliferación celular tumoral y la supervivencia a unión a su receptor. Hemos desarrollado un nuevo principio activo basado en la inmunoterapia específica sobre la privación FEAG. En el presente trabajo, mostramos los resultados de un ensayo fase I en 43 pacientes con avanzado de células no pequeñas de cáncer de pulmón (CPNM) que recibieron la vacuna contra el FEAG. Los pacientes que ya habían recibido terapia de primera línea fueron asignados aleatoriamente a recibir un solo o doble dosis de la vacuna contra el FEAG, la semana durante cuatro semanas y mes. No toxicidad significativa fue visto después de la vacunación. Los eventos adversos se componía fundamentalmente de fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos y enrojecimiento. Quince pacientes (39 por ciento) desarrollaron un buen anticuerpo respuesta (GAR) contra FEAG. La media geométrica de los anticuerpos fue mayor en el dosis doble grupo. FEAG se cuantificó la concentración en el suero. Una correlación inversa entre la lucha contra la FEAG los títulos de anticuerpos y FEAG concentración fue visto después de la vacunación. Pacientes vacunados alcanzado los tiempos medios de supervivencia de 8,23 meses desde la aleatorización. Los pacientes que recibieron la dosis doble de tratamiento mostraron una tendencia hacia un mayor la supervivencia en comparación con los pacientes que recibieron la dosis única. GAR y los pacientes en los cuales el suero FEAG disminuyó por debajo de los 168 pg / ml punto de corte tenía una significativa una mejor supervivencia en comparación con los pobres o los pacientes con respuesta en la que el FEAG niveles no se redujo considerablemente. Nuestros resultados confirman la inmunogenicidad de la vacuna contra el FEAG en el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado. Los títulos de anticuerpos en suero y FEAG niveles parecen correlacionarse con la supervivencia de los pacientes

A monoclonal antibody against NeuGc-containing gangliosides contains a regulatory idiotope involved in the interaction with B and T cells.

P3 (IgM-kappa) is a monoclonal antibody (mAb) reacting with N-glycolyl neuraminic acid (NeuGc)-containing gangliosides and sulfated glycolipids. To explore the nature of the idiotope defined by 1E10, we used a phage-displayed random peptide library. After three rounds of selection, seven different phagotopes were isolated. Noteworthy, all the sequences were found to bear the basic amino acid-rich motifs KPPR (3) or RRPR/K (4). This recursive selection of basic sequences by 1E10 mAb confirmed previous suggestions of the involvement of charged residues in the interaction between gamma-type Ab2 and P3 mAb. The binding of 1E10 to phage peptides representing each group was completely inhibited by P3 mAb. In addition, other Ab2 to P3 were able to recognize these peptides. Thus, phage peptides seem to be mimotopes of the idiotope recognized by anti-idiotypic antibodies in P3. Phage motifs were represented in the lineal sequence of P3's heavy chain H-CDR3 and a 14-mer peptide representing this region was able to specifically inhibit 1E10 binding to P3. Previous studies showed that P3's idiotype was autoimmunogenic and shared by antibodies with different specificities. Now, we demonstrated that P3 mAb is able to activate a network cascade involving autologous anti-idiotypic and anti-anti-idiotypic T cells. Thus, P3's idiotype fulfill the three criteria previously established to define a "regulatory idiotype". Particularly, data presented here revealed the immunodominance of the H-CDR3 of this mAb as a T cell epitope. Thus, H-CDR3 is simultaneously involved in the interaction of P3 mAb with anti-idiotypic B and T cells, behaving as a potential regulatory idiotope.

Estudios sobre el factor de crecimiento epidérmico (EGF) IV: efecto del EGF sobre la incorporación de timidina en células tumorales in vivo / Studies on EGF IV: effect of EGF on timidine incorporation in tumoral cells in vivo

La presencia de receptores para el EGF en los tumores humanos más indiferenciados y el hecho de que el EGF inhibe la proliferación de las células de carcinoma A431 in vitro, nos sugirió la posibilidad de evaluar los efectos del EGF in vivo, en animales portadores de tumores. El tumor ascítico de Ehrlich en ratones fue el modelo escogido. El EGF inyectado en región subcutánea tuvo una rápida distribución, alcanzando el peritoneo y reconociendo los receptores específicos en las células tumorales. Los valores pico se obtuvieron en una hora. La expresión de receptores para el EGF en las células disminuye, durante, al menos, cinco horas. La inyección de EGF inhibió la incorporación de timidina al material ácido-insoluble de las células tumorales. Este efecto fue dependiente de la dosis y se obtuvo tanto con EGF murino como EGF humano. Estos resultados plantean la posibilidad de extender el concepto de dependencia hormonal en los tumores al control de la proliferación por los factores de crecimiento

Estudios sobre el factor de crecimiento epidérmico (EGF) IV: efecto del EGF sobre la incorporación de timidina en células tumorales in vivo / Studies on EGF IV: effect of EGF on timidine incorporation in tumoral cells in vivo

La presencia de receptores para el EGF en los tumores humanos más indiferenciados y el hecho de que el EGF inhibe la proliferación de las células de carcinoma A431 in vitro, nos sugirió la posibilidad de evaluar los efectos del EGF in vivo, en animales portadores de tumores. El tumor ascítico de Ehrlich en ratones fue el modelo escogido. El EGF inyectado en región subcutánea tuvo una rápida distribución, alcanzando el peritoneo y reconociendo los receptores específicos en las células tumorales. Los valores pico se obtuvieron en una hora. La expresión de receptores para el EGF en las células disminuye, durante, al menos, cinco horas. La inyección de EGF inhibió la incorporación de timidina al material ácido-insoluble de las células tumorales. Este efecto fue dependiente de la dosis y se obtuvo tanto con EGF murino como EGF humano. Estos resultados plantean la posibilidad de extender el concepto de dependencia hormonal en los tumores al control de la proliferación por los factores de crecimiento

Estudio sobre el factor de crecimiento epidérmico:III obtención de moléculas EGF equivalentes, a partir del medio condicionado de células L929 / Studies on the epidermal growth factor (EGF):III obtention of EGF-like molecules from L-929 cell culture conditioned medio

El Factor de Crecimiento Epidérmico ha sido recientemente purificado a partir de glándulas submaxilares de ratón y a partir de orina humana. Sin embargo, existen evidencias que indican que los factores de crecimiento liberados por células transformadas en cultivo, aunque reconocen el receptor del factor de crecimiento epidérmico, son moléculas diferentes. Por su capacidad de crecimiento in vitro con poco suplemento de suero, las células L929 son especialmente adecuadas para cultivos en masa. En este trabajo presentamos evidencias de que las células L929, mantenidas en medio sin suero, libran al espacio extracelular moléculas que reconocen el receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico. Estas moléculas muestran un peso molecular aparente (en cromatografía de filtración en gel) cercano a 6 000; son estables en medio ácido a temperatura ambiente. Sin embargo, su comportamiento de adsorción en matrices de acrilamida es diferente al del EGF

Estudio sobre el factor de crecimiento epidérmico:III obtención de moléculas EGF equivalentes, a partir del medio condicionado de células L929 / Studies on the epidermal growth factor (EGF):III obtention of EGF-like molecules from L-929 cell culture conditioned medio

El Factor de Crecimiento Epidérmico ha sido recientemente purificado a partir de glándulas submaxilares de ratón y a partir de orina humana. Sin embargo, existen evidencias que indican que los factores de crecimiento liberados por células transformadas en cultivo, aunque reconocen el receptor del factor de crecimiento epidérmico, son moléculas diferentes. Por su capacidad de crecimiento in vitro con poco suplemento de suero, las células L929 son especialmente adecuadas para cultivos en masa. En este trabajo presentamos evidencias de que las células L929, mantenidas en medio sin suero, libran al espacio extracelular moléculas que reconocen el receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico. Estas moléculas muestran un peso molecular aparente (en cromatografía de filtración en gel) cercano a 6 000; son estables en medio ácido a temperatura ambiente. Sin embargo, su comportamiento de adsorción en matrices de acrilamida es diferente al del EGF

Estudios sobre el factor de crecimiento epidérmico: II, desarrollo de un radiorreceptor análisis para la determinación de cantidades psicomolares / Studies on the epidermial growth factor: II, development of an analysis radioreceptor for determining psicomole quantities

El desarrollo de la tecnología de producción de Factor de Crecimiento Epidérmico, murino y humano, y la profundización de los estudios sobre el papel fisiológico de esta molécula, requieren métodos precisos de determinación a las concentraciones en que estos factores son activos (aproximadamente 10 a la menos 10 M). Nosotros encontramos que las células del tumor ascítico de Ehrlich, a pesar de su notable indiferenciación, expresan una gran cantidad de receptores específicos de membrana para el Factor de Crecimiento Epidérmico. Además, la afinidad aparente de la interacción ligando-receptor en células enteras es un orden de magnitud superior a la que se obtiene en fracciones de membrana, y con células enteras, la unión inespecífica es mínima. La coincidencia de estas circunstancias permitió desarrollar un método de radiorreceptor análisis sensible hasta concentraciones psicomolares, que presenta ventajas sobre el radioinmunoanálisis y permite abordar el estudio de la liberación de péptidos análogos a este factor en neoplasias humanas

Estudios sobre el factor de crecimiento epidérmico: II, desarrollo de un radiorreceptor análisis para la determinación de cantidades psicomolares / Studies on the epidermial growth factor: II, development of an analysis radioreceptor for determining psicomole quantities

El desarrollo de la tecnología de producción de Factor de Crecimiento Epidérmico, murino y humano, y la profundización de los estudios sobre el papel fisiológico de esta molécula, requieren métodos precisos de determinación a las concentraciones en que estos factores son activos (aproximadamente 10 a la menos 10 M). Nosotros encontramos que las células del tumor ascítico de Ehrlich, a pesar de su notable indiferenciación, expresan una gran cantidad de receptores específicos de membrana para el Factor de Crecimiento Epidérmico. Además, la afinidad aparente de la interacción ligando-receptor en células enteras es un orden de magnitud superior a la que se obtiene en fracciones de membrana, y con células enteras, la unión inespecífica es mínima. La coincidencia de estas circunstancias permitió desarrollar un método de radiorreceptor análisis sensible hasta concentraciones psicomolares, que presenta ventajas sobre el radioinmunoanálisis y permite abordar el estudio de la liberación de péptidos análogos a este factor en neoplasias humanas

Evidencias de progresión neoplásica en células de cultivo L929 / Evidences of neoplastic progression L929 culture cells

A través de pases alternos in vivo-in vitro y el trasplante continuado in vivo, hemos desarrollado un sistema de líneas celulares de cultivo de origen L929 con diferentes comportamientos biológicos, como modelo experimental para el estudio de la progresión neoplásica. En este sistema la tumorigenicidad puede incrementarse sin la aparición simúltanea de capacidad metastatizante. La selección de variantes más trasplantables y metastatizantes no se asoció con cambios importantes en la fibronectina de superficie celular y el transplante de deoxyglucosa a través de la membrana (AU)

Requerimientos de factores de crecimiento de fibroblastos de pulmón de Hamster: su relación con la transformación maligna / Growth factor factor requirements of hamster lung fibroblasts: its association with malignant transformation

Se define un medio químico para crecer los fibroblastos de pulmón de hamster chino de la línea celular CC 139. Este medio libre de suero contiene transferina (5 *g/ml), insulina (10 *g/ml), factor de crecimiento epidérmico (10 ng/ml) y trombina (0.05 u/ml). La trombina presenta una alta actividad metogénica en este sistema celular, este medio quimicamente definido denominado DM4, permitió el crecimiento exponencial e incluso clonal de estas células de hamster. La línea celular CC 139 es tumorigénica en ratones genéticamente atímicos, los tumores emergen luego de 4 a 8 semanas posteriores a la inoculación de más de 500 000 células. Se brinda una base experimental a la concepción de la progresión tumoral en etapas como proceso de selección clonal, dado por las restricciones al crecimiento que impone el organismo, así como identifica en los fenómenos de interacción hospedero tumor una restricción al crecimiento que viene dado por los niveles hormonales de factores de crecimiento. Esto pudiera revolucionar la concepción actual de la hormodependencia de los tumores humanos, así como de la hemoterapia en el control de las neoplasias malignas