Hiperinsulinimso neonatal por nueva mutación del gen ABBCC8 con evolución hacia diabetes hipoinsulínica / Neonatal hyperinsulinism due to new mutation of ABCCS gene with evolution towards hypoinsulinemic diabetes

Recientemente se han descrito mutaciones activadoras de los genes ABCC8 y KCNJ11 causantes de hiperinsulinismo hipoglucémico seguido del desarrollo de una diabetes hipoinsulínica posterior. Se presenta un caso de hiperinsulinismo congénito neonatal por nueva mutación el gen ABCC8 con evolución hacia una diabetes hipoinsulínica al cabo de cuatro caos de evolución. Se trata de una recién nacida macrosómica afecta de hiperinsulinismo con una expresión clínica importante ya que inicialmente presentaba hipoglucemias e hiperinsulinemias severas con buena respuesta al diazóxido. Posteriormente fue estabilizándose la situación metabólica, llegando a retirarse la medicación sin apenas recaídas importantes. A continuación y coincidiendo con procesos infecciosos intercurrentes, se apreciaba tendencia a descender las glucemias sin llegar a presentar hipoglucemias e hiperinsulinemias francas y sin cetosis, que no respondieron a la medicación. Finalmente, a los cinco años de edad aparece una intolerancia a la glucosa con hiperglucemias postprandiales y una sobrecarga oral de glucosa patológica indicativa de una evolución a diabetes mellitus hipoinsulínica. Se detectó la mutación Thr1515Ala en heterocigosis en el exón 37 del gen ABCC8 responsable de la codificación de la proteína SUR1 que no hemos encontrado descrita en la literatura revisada. Se discute el posible mecanismo por la cual se pasa de un estado de hiperinsulinismo hipoglucémico a hipoinsulinismo o diabetes hipoinsulínica (AU)

The have been described recently activating mutations in ABCC8 and KCNJ11 genes that are related wyth hypoglycemic hyperinsulinism that subsequently change to hypoinsulinemic diabetes. We present a case of congenital neonatal hyperinsulinism caused by a new mutation in ABCC8 gene that changed to a hypoinsulinemic diabetes after 4 years of evolution. A macrosomic female newborn with severe hypoglycaemia and hyperinsulinemia with good response to diazoxide was followed in our Unit. Subsequently the patient remains compensated and the medication could be discontinued without symptoms of relapses of hypoglycaemia. Along the period of evolution and when the patient suffered intercurrent infectious episodes she showed tendency to present with low glycemia but without of documented hypoglycaemia, hyperinsulinemia or ketosis that did not respond to medication. When she was 5 years old the patient developed glucose intolerance with postprandial hyperglycaemia nad with an oral glucose tolerance curve compatible with hypoinsulinemic diabetes mellitus. Genetic analysis showed Thr1515Ala mutation in heterozygosis in exon 37 of the ABCC8 gene responsible of coding SUR1 protein that has not been previously described. The possible mechanisms involved in the modification of the clinical phenotype from an state of hyperinsulinemic hypoglicaemia to a state of hypoinsulinemia and diabetes are discussed (AU)

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: a propósito de una nueva mutación / Familial hypocalciuric hypercalcemia: a new mutation

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es una de las causas de hipercalcemia; se hereda de forma autosómica dominante, y posee alta penetrancia. Es el resultado de una mutación inactivante en el gen del receptor sensible al calcio (CaSR). Los casos heterocigotos no suelen presentar síntomas y se diagnostican de forma incidental. Presentamos los casos de tres niñas afectas de una mutación inactivante en heterocigosis, p.Phe789 del, en el exón 7 del gen del receptor sensible al calcio (gen CASR) localizado en el cromosoma 3q21 (Ensembl ENSG00000036828). En las muestras sanguíneas se constató hipercalcemia con calcio iónico elevado, hormona paratiroidea normal o elevada, y la calciuria disminuida. Es importante establecer el diagnostico-diferencial con el hiperparatiroidismo primario. Por lo tanto, en presencia de una hipercalcemia con hormona paratiroidea elevada o normal, se debe realizar el estudio familiar y determinar la calciuria. La aparición de algún miembro afecto en la familia o la aparición de hipocalciuria es suficiente para sospechar esta entidad e indicar el análisis mutacional, para establecer el diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo primario y evitar tratamientos innecesarios (AU)

Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) is a cause of hypercalcemia with autosomal dominant pattern of inheritance and high penetrance. In most of the cases it can be shown to be due to an inactivating mutation on the gene coding for the calcium-sensing receptor (CaSR). Heterozygous cases usually do not present symptoms and they are diagnosed as an incidental finding. We report three affected children with an inactivating heterozygous mutation, p.Phe789del, in exon 7 of the calcium-sensing receptor gene (CASR gene), situated in chromosome 3q21 (Ensembl ENSG00000036828), which results in elevated serum calcium, normal o high level of parathyroid hormone (PTH) and reduced urinary excretion with hypocalciuria. It is very important to determine the difference between FHH and primary hyperparathyroidism. Therefore, in a mild to moderate PTH-dependent hypercalcemia we must perform a family study and determine the urinary excretion of calcium. The presence of any other affected family member or reduced urinary calcium excretion is enough to suspect FHH, and this should be confirmed by the mutational analysis of the CASR gene, in order to establish the correct diagnosis, differentiated from primary hyperparathyroidism, to avoid unnecessary investigations or operations (AU)

Hiploglucemia por hiperinsulinismo neonatal / Neonatal hypoglycemia due to hyperinsulinism

El hiperinsulismo congénico (HIC) es la causa más frecuente de hipoglucemia persistente en la infancia. Desde un punto de vista etiológico se debe a alteraciones monogénicas que se asocian con mutaciones en diferentes genes que regulan el metabolismo hidrocarbonado y la secreción de insulina. De entre ellas, la causa más frecuente son las alteraciones, de carácter recesivo o dominante, de los genes ABCC8 y KCNJ11 que codifican para las subunidades Kir6.2 y SUR1 de los canales KATP. Otras causas incluyen alteraciones en la enzima Glutamamia, las alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos por mutaciones en el gen que codifica para la cadena corta de la L-hidroxiacil CoA deshidrogenasa (gen HADH o SCHAD) y menos frecuentemente los defectos congénitos de la glicosilación de los propios canales KATP , o las mutaciones en el gen SLC16A1, asociado a la hipoglucemia inducida por el ejercicio; en el gen HNF4A, que se encuentra en familias con antecedentes de diabetes MODY; o en los genes UCP2 y GCK, etc. En función del trastorno genético variará la severidad de la hipoglucemia clínica y la actividad terapéutica. Así, existen formas de hipoglucemias graves, que presentan un patrón histológico difuso y que requieren pancreatectomía casi completa para su curación; estas formas se asocian a menudo a mutaciones en los dos alelos de los canales KATP., en línea germinal y de carácter recesivo. Otras formas también graves tiene un patrón focal que se puede detectar por medio de tomografía de emisión de positrones 18F-L-Dopa PET y que se asocian con mutación también en los canales KATP, pero en uno de los alelos en línea germinal y el otro alelo en la zona focal. Por último, mutaciones dominantes de los propios canales KATP. O mutaciones en otros genes dan formas difusas, a menudo más leves y que ceden con tratamiento farmacológico (diazóxido) (AU)

Congenital hyperinsulinism (CHI) is the most frequent cause of persistent hypoglycemia in infancy. Its is characterized by profound hypoglycaemia related to inappropriate insulin secretion, may be associated histologically with either diffuse insulin hypersecretion or focal adenomatous hyperplasia, which share a similar clinical presentation, but result from different molecular mechanisms. Whereas diffuse CHI is of autosomal recessive, or less frequently of autosomal dominant, inheritance, focal CHI is sporadic. The most common mechanism underlying CHI is dysfunction of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel (KATP ). The two subunits of the KATP channel are encoded by the sulfonylurea receptor gene (SUR1 or ABCC8) and the inward-rectifying potassium channel gene (KIR6.2 or KCNJ11), both located in the 11p15.1 region. Germ-line, paternally inherited, mutations of the SIR! Or KIR 6.2 genes, together with somatic maternal haploinsufficiency for 11p15.5, were shown to result in focal CHI. Diffuse CHI results from germ-line mutations in the SUR1 or KIR 6.2 genes, but also form mutations in several other genes, namely glutamate dehydrogenase (with associated hyperammonaemia), glucokinase, short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, and insulin receptor gene. The histological differentiation of focal and diffuse congenital hyperinsulinism has radically changed the surgical approach to this disease.