RESUMEN
Schistosomiasis affects approximately 240 million people in the world. Schistosoma mansoni eggs in the liver induce periportal fibrosis and hepatic failure driven by monocyte recruitment and macrophage activation, resulting in robust Th2 response. Here, we suggested a possible involvement of Galectin-3 (Gal-3), histone deacetylases (HDACs), and Hedgehog (Hh) signaling with macrophage activation during Th1/Th2 immune responses, fibrogranuloma reaction, and tissue repair during schistosomiasis. Gal-3 is highly expressed by liver macrophages (Kupffer cells) around Schistosoma eggs. HDACs and Hh regulate macrophage polarization and hepatic stellate cell activation during schistosomiasis-associated fibrogenesis. Previously, we demonstrated an abnormal extracellular matrix distribution in the liver that correlated with atypical monocyte-macrophage differentiation in S. mansoni-infected, Gal-3-deficient (Lgals3-/-) mice. New findings explored in this review focus on the chronic phase, when wild-type (Lgals3+/+) and Lgals3-/- mice were analyzed 90 days after cercariae infection. In Lgals3-/- infected mice, there was significant inflammatory infiltration with myeloid cells associated with egg destruction (hematoxylin and eosin staining), phagocytes (specifically Kupffer cells), numerically reduced and diffuse matrix extracellular deposition in fibrotic areas (Gomori trichrome staining), and severe disorganization of collagen fibers surrounding the S. mansoni eggs (reticulin staining). Granuloma-derived stromal cells (GR cells) of Lgals3-/- infected mice expressed lower levels of alpha smooth muscle actin (α-SMA) and eotaxin and higher levels of IL-4 than Lgals3+/+ mice (real-time PCR). The relevant participation of macrophages in these events led us to suggest distinct mechanisms of activation that culminate in defective fibrosis in the liver of Lgals3-/- infected mice. These aspects were discussed in this review, as well as the possible interference between Gal-3, HDACs, and Hh signaling during progressive liver fibrosis in S. mansoni-infected mice. Further studies focused on macrophage roles could elucidate these questions and clear the potential utility of these molecules as antifibrotic targets.
Asunto(s)
Galectina 3/metabolismo , Erizos/metabolismo , Histona Desacetilasas/metabolismo , Cirrosis Hepática/metabolismo , Esquistosomiasis/complicaciones , Animales , Galectina 3/genética , Erizos/genética , Histona Desacetilasas/genética , Humanos , Cirrosis Hepática/etiología , Cirrosis Hepática/genética , Esquistosomiasis/parasitología , Esquistosomiasis Japónica/parasitología , Transducción de SeñalRESUMEN
As células conjuntivas hepáticas possuem um papel importante na patogênese da infecção por S. mansoni, e dentre essas células destacam-se as células estreladas hepáticas.As células estreladas hepáticas derivadas do granuloma esquistossomóticos podemser cultivadas in vitro, sendo denominadas células GR. No estado fisiológico, essas células estão situadas no espaço de Disse de maneira quiescente, e representam as principais células armazenadoras de vitamina A do organismo. Quando ativadas, essas células perdem sua capacidade de armazenamento e passam a ter o fenótipo de miofibroblastos, contribuindo na resposta granulomatosa e no processo fibrótico durante a infecção por S. mansoni. No entanto, ainda não foi descrito o envolvimento dessas células na intensa eosinofilia tecidual que é característica da esquistossomose. A fim de melhor entender o envolvimento da GR na ativação de eosinófilos, o objetivo deste trabalho foi identificar a produção de mediadores eosinopoéticos, assim como a presença dos corpúsculos lipídicos nas células GR. Demonstramos que as células GR expressam RNAm para Interceucina-5 (IL-5) e eotaxina, e também para 5-Lipoxigenase (5-LO), FLAP e LTC4-sintase, enzimas necessárias para a síntesede leucotrienos. No entanto, só foi detectada a presença de cisteinil leucotrienos (cysLTs)no sobrenadante dessas células em cultura. Além disso, observamos que parte da 5-LO expressa pelas células GR é compartimentalizada nos corpúsculos lipídicos, que são estruturas citoplasmáticas ricas em lipídeos presentes em células inflamatórias. Dessa forma, concluímos que as células GR parecem contribuir na eosinofilia observada durante a esquistossomose mansônica, através da expressão de mediadores eosinofílicos.
