Retinosquisis ligada al cromosoma X: presentación de un caso clínico y análisis del diagnóstico genético / X-linked Retinoschisis: a case report and genetic diagnosis analysis / Retinosquise ligada ao X: a presentação de um caso clínico e análise do diagnóstico genético

La Retinosquisis ligada al X, que se presenta fundamentalmente en varones, es una enfermedad genética caracterizada por agudeza visual reducida debido a degeneración macular. Su prevalencia es de 1/5000 varones en todo el mundo. Se manifiesta desde la primera década de la vida con pérdida de la visión que progresa hasta la adolescencia y se mantiene estable hasta la 4ta década de la vida, momento en que presenta un declive importante. El fondo de ojo suele mostrar esquisis. Las mujeres portadoras rara vez presentan síntomas. El gen involucrado es RS1, codifica para Retinosquina, proteína que participa en la integridad estructural y funcional de la retina. El mismo presenta diferentes mutaciones que generan pérdida de función de la proteína. La sospecha diagnóstica se basa en la clínica y los antecedentes familiares, y se apoya en la paraclínica confirmándose en la mayoría de los casos mediante secuenciación del gen. El tratamiento consiste en control periódico oftalmológico y cirugía de las complicaciones. Presentamos el caso de un niño de 2 años con episodios reiterados de desprendimiento de retina, con antecedentes familiares de Retinosquisis por línea materna en individuos de sexo masculino. Estos fueron estudiados demostrándose que son portadores de la variante probablemente patogénica c.466A>C (Arg156Gly) en el gen RS1 la cual había sido reportada previamente en una familia de origen chino. Se demostró que nuestro paciente presenta la mutación familiar en hemicigosis, por lo que esta es la segunda familia en que se confirma la segregación de esta variante con Retinosquisis.

X-linked Retinoschisis is a genetic disease characterized by reduced visual acuity mainly in men due to juvenile macular degeneration. Its prevalence is 1/5000 men worldwide. It manifests from the first decade of life with loss of vision that progresses to adolescence and then remains stable until the 4th decade of life, when it may present a significant decline. The fundus exam usually shows schism. Carrier women rarely have symptoms. The gene involved is RS1 (Xp22.13), which encodes for Retinoschisin, a protein that participates in the structural and functional integrity of the retina. In affected cases, mutations that generate loss of protein function were demonstrated. The diagnosis is based on the clinical and family history, and is supported by ophthalmology evaluation; in most cases it can be confirmed by sequencing of the gene. The treatment consists of periodic ophthalmological control and surgery of the complications. We describe the case of a 2 year old boy with repeated episodes of retinal detachment and who has a family history of Retinoschisis by maternal line in male individuals. These were studied, and it was shown that they are carriers of the probably pathogenic variant c.466A> C (Arg156Gly) in the RS1 gene, which had been reported previously in a family of Chinese origin. It was shown that our patient presents the family mutation in hemizygous state, so this is the second family in which the segregation of this variant with Retinoschisis is confirmed.

A retinosquise ligada ao X, que ocorre principalmente em homens, é uma doença genética caracterizada pela redução da acuidade visual devido à degeneração macular. Sua prevalência é de 1/5000 homens em todo o mundo. Manifesta-se desde a primeira década de vida com perda da visão que progride até a adolescência e permanece estável até a 4ª década de vida, época em que apresenta declínio significativo. O fundo geralmente mostra esquise. Portadoras do sexo feminino raramente apresentam sintomas. O gene envolvido é o RS1, que codifica a Retinosquina, proteína que participa da integridade estrutural e funcional da retina. Apresenta diferentes mutações que geram perda de função da proteína. A suspeita diagnóstica baseia-se na história clínica e familiar, e na paraclínica, sendo confirmada na maioria dos casos pelo sequenciamento gênico. O tratamento consiste em acompanhamento oftalmológico periódico e cirurgia para complicações. Apresentamos o caso de um menino de 2 anos com episódios repetidos de descolamento de retina, com história familiar de retinosquise materna no sexo masculino. Estes foram estudados mostrando que são portadores da variante provavelmente patogênica c.466A> C (Arg156Gly) no gene RS1, que havia sido relatado anteriormente em uma família de origem chinesa. Foi demonstrado que nosso paciente apresenta a mutação familiar em hemizigose, sendo esta a segunda família em que se confirma a segregação desta variante com Retinosquise.

Osteopetrosis infantil maligna / Malignant Infantile osteopetrosis

INTRODUCCIÓN: Osteopetrosis Infantil Maligna (OIM) es un grave e inusual desorden genético debi do a una actividad osteoclástica anormal. OBJETIVO: Reportar lactante en quien se documentó una Osteopetrosis Infantil Maligna, revisando aspectos diagnósticos y terapéuticos más relevantes. CASO CLÍNICO: Reportamos un lactante de 10 meses de sexo masculino en quien se confirmó OIM tras presentar plaquetopenia y visceromegalias. En su historial destacó ser primer hijo de padres no consanguíneos, y entre sus hallazgos presentó hepatoesplenomegalia, plaquetopenia y anemia graves, compromiso sensorial visual y auditivo e infecciones a repetición. El diagnóstico fue confirmado mediante estudio genético, el cual identificó 2 mutaciones heterocigotas en el gen TCIRG1. Se rea lizó trasplante de precursores hematopoyéticos, sin haber presentado recuperación hematológica, falleciendo por enfermedad veno oclusiva. DISCUSIÓN: La OIM es una enfermedad inusual, grave y de inicio temprano, siendo necesario un elevado índice de sospecha ante hepatoesplenomegalia y falla medular. El diagnóstico temprano y el trasplante de precursores hematopoyéticos son las únicas intervenciones potencialmente curativas de esta entidad letal.

INTRODUCCIÓN: Malignant Infantile Osteopetrosis (MIOP) is a rare and severe genetic disorder due to abnormal osteoclast activity. OBJECTIVE: To report an infant who presented Malignant Infantile Osteopetrosis, reviewing the most relevant diagnostic and therapeutic aspects. CLINICAL CASE: A ten- month-old male infant with diagnosis of MIOP confirmed after presenting thrombocytopenia and visceromegaly. He was the first child of non-consanguineous parents, and among the findings, he presented severe hepatosplenomegaly, thrombocytopenia, and anemia; visual and hearing impairment, and repeated infections. The diagnosis was confirmed by genetic study, which identified two heterozygous mutations in the TCIRG1 gene. Hematopoietic stem cells were transplanted without hematological recovery. The patient died due to occlusive venous disease. DISCUSSION: MIOP is a rare, severe, and early-onset disease, with a high rate of suspicion necessary in the presence of hepatosplenomegaly and bone marrow failure. Early diagnosis and hematopoietic stem cells transplanta tion are the only potentially therapeutic interventions of this lethal entity.

Avances en la identificación etiológica del retraso mental / Advances in the identification of the aetiology of mental retardation

A pesar de los avances en el campo de la genética, la neuroimagen y las enfermedades metabólicas, la mitad de los niños con retraso mental permanecen sin diagnóstico etiológico. Se estima una base genética en un 40% de los casos, teratógenos ambientales y prematuridad en un 20%, enfermedades metabólicas en un 1-5% y causas multifactoriales en un 3-12%. Los antecedentes familiares, la historia clínica detallada que precisa la dismorfología y el examen neurológico permitirán establecer o sospechar un diagnóstico en dos tercios de los casos y, en los restantes, las pruebas de barrido podrán confirmar una etiología. El orden de los estudios guiará la clínica: cariotipo si se sospecha de cromosomopatía, neuroimagen si existe una alteración del examen neurológico y estudios genéticos específicos o neurometabólicos para confirmar la presunción clínica. El rendimiento diagnóstico estimado de las diferentes técnicas es: cariotipo, 9%; X frágil, 5%; anomalías subteloméricas, 4%; enfermedades neurometabólicas, 1%, y nuevas técnicas de microarrays, 19%. Debido al mayor rendimiento y coste-beneficio, actualmente se recomienda, como primera línea para los retrasos mentales inexplicables, los estudios de microarrays. Si bien los resultados de estas pruebas son complejos y requieren confirmación e interpretación cuidadosa de un especialista en genética médica, los avances en su desarrollo tecnológico, resolución y disminución de los costes determinan que se transforme en una herramienta fundamental en la identificación etiológica de estos niños (AU)

Despite the advances made in the field of genetics, neuroimaging and metabolic diseases, half the children with mental retardation remain without an aetiological diagnosis. A genetic base is estimated to be present in 40% of cases, environmental teratogens and prematurity in 20%, metabolic diseases in 1-5% and multifactor causes in 3-12%. The family history, the detailed medical records required by dysmorphology and the neurological examination will make it possible to establish or suspect a diagnosis in two thirds of the cases and, in the others, scanning tests will be able to confirm an aetiology. The order of the studies will be guided by the clinical picture: karyotype if a chromosome pathology is suspected, neuroimaging if there is some abnormality in the neurological examination and specific genetic or neurometabolic studies to confirm the clinical presumption. The estimated diagnostic performance of the different techniques is: karyotype, 9%; fragile X, 5%; subtelomeric abnormalities, 4%; neurometabolic diseases, 1%, and new microarray techniques, 19%. As a result of the higher performance and cost-benefit ratio, today the recommended procedure, as the first line of treatment for unexplainable cases of mental retardation, is the study of microarrays. Although the outcomes of these tests are complex and require confirmation and careful interpretation by a specialist in medical genetics, the advances in their technological development and resolution, together with lower costs make this technique a fundamental tool in the identification of the aetiology in these children (AU)

Mutación en el gen de apolipoproteína B responsable de hipercolesterolemia familiar: primeros dos casos clínicos reportados en Uruguay / Mutation in apolipoprotein B gene responsible for familial hypercholesterolemia: first two cases reported in Uruguay

Introducción: la apolipoproteína B 100 defectuosa familiar, debida a la mutación R3500Q en el gen de la apolipoproteína B es una causa conocida de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Su frecuencia varía entre 1:500 y 1:700 en distintas poblaciones europeas. Se dispone de escasa información referente a su frecuencia en Uruguay y América Latina. Casos clínicos: en este trabajo se describe el hallazgo, realizado por vez primera en Uruguay, de dos pacientes con hipercolesterolemia familiar dominante con la presencia de la mutación R3500Q de la proteína ApoB. Para su hallazgo, se analizó un grupo de pacientes (n=96) de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV), con criterios clínicosy bioquímicos de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Se realizó estudio molecular para la mutación R3500Q mediante la reacción en cadena de la polimerasa y posterior digestión con enzimas de restricción. Conclusiones: hemos encontrado dos primeros casos de HFh con una genética que explica su fenotipo debido a la mutación R3500Q en el gen ApoB. Por medio de esta estrategia, mostramos que el análisis genético ayuda a la estratificación de pacientes en riesgo, permite el diagnóstico familiar y constituiría el primer paso en el algoritmo diagnóstico etiológico de las hipercolesterolemias dominantes.