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Cancer Res ; 70(11): 4318-26, 2010 Jun 01.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-20460535

RESUMEN

Multiple pathways have been proposed to explain how proteasome inhibition induces cell death, but mechanisms remain unclear. To approach this issue, we performed a genome-wide siRNA screen to evaluate the genetic determinants that confer sensitivity to bortezomib (Velcade (R); PS-341). This screen identified 100 genes whose knockdown affected lethality to bortezomib and to a structurally diverse set of other proteasome inhibitors. A comparison of three cell lines revealed that 39 of 100 genes were commonly linked to cell death. We causally linked bortezomib-induced cell death to the accumulation of ASF1B, Myc, ODC1, Noxa, BNIP3, Gadd45alpha, p-SMC1A, SREBF1, and p53. Our results suggest that proteasome inhibition promotes cell death primarily by dysregulating Myc and polyamines, interfering with protein translation, and disrupting essential DNA damage repair pathways, leading to programmed cell death.


Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Ácidos Borónicos/farmacología , Muerte Celular/efectos de los fármacos , Inhibidores de Proteasas/farmacología , Inhibidores de Proteasoma , Pirazinas/farmacología , ARN Interferente Pequeño/genética , Bortezomib , Muerte Celular/genética , Neoplasias del Colon/tratamiento farmacológico , Neoplasias del Colon/genética , Neoplasias del Colon/metabolismo , Neoplasias del Colon/patología , Daño del ADN , Técnicas de Silenciamiento del Gen , Células HCT116 , Células HeLa , Humanos , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular/genética , Melanoma/tratamiento farmacológico , Melanoma/genética , Melanoma/metabolismo , Melanoma/patología , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/biosíntesis , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/genética , Proteínas Proto-Oncogénicas c-myc/biosíntesis , Proteínas Proto-Oncogénicas c-myc/genética , Ribosomas/efectos de los fármacos , Serina-Treonina Quinasas TOR , Transfección
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