RESUMEN
Fully synthetic glycan-based vaccines hold great potential as preventive and therapeutic vaccines against infectious diseases as well as cancer. Here, we present a two-component platform based on the facile conjugation of carbohydrate antigens to α-galactosylceramide (α-GalCer) to yield fully synthetic vaccine candidates. Formulation of the cancer-associated Tn antigen glycolipid model vaccine candidate into liposomes of different sizes and subsequent immunization of mice generated specific, high-affinity antibodies against the carbohydrate antigen with characteristics of T cell-dependent immunity. Liposome formulation elicited more reproducible glycan immunity than a conventional glycoconjugate vaccine bearing the same glycan antigen did. Further evaluation of the immune response revealed that the size of the liposomes influenced the glycan antibody responses toward either a cellular (Th1) or a humoral (Th2) immune phenotype. The glycolipid vaccine platform affords strong and robust antiglycan antibody responses in vivo without the need for an external adjuvant.
Asunto(s)
Galactosilceramidas/química , Galactosilceramidas/inmunología , Liposomas/química , Animales , Antígenos de Carbohidratos Asociados a Tumores/inmunología , Técnicas de Química Sintética , Composición de Medicamentos , Femenino , Galactosilceramidas/síntesis química , Inmunidad Celular/inmunología , Inmunidad Humoral/inmunología , Inmunización , Ratones Endogámicos C57BL , FenotipoRESUMEN
Severe forms of pneumococcal meningitis, bacteraemia and pneumonia result in more than 1 million deaths each year despite the widespread introduction of carbohydrate-protein conjugate vaccines against Streptococcus pneumoniae. Here we describe a new and highly efficient antipneumococcal vaccine design based on synthetic conjugation of S. pneumoniae capsule polysaccharides to the potent lipid antigen α-galactosylceramide, which stimulates invariant natural killer T (iNKT) cells when presented by the nonpolymorphic antigen-presenting molecule CD1d. Mice injected with the new lipid-carbohydrate conjugate vaccine produced high-affinity IgG antibodies specific for pneumococcal polysaccharides. Vaccination stimulated germinal center formation; accumulation of iNKT cells with a T follicular helper cell phenotype; and increased frequency of carbohydrate-specific, long-lived memory B cells and plasmablasts. This new lipid-carbohydrate vaccination strategy induced potent antipolysaccharide immunity that protected against pneumococcal disease in mice and may also prove effective for the design of carbohydrate-based vaccines against other major bacterial pathogens.
Asunto(s)
Carbohidratos/química , Lípidos/química , Vacunas Neumococicas/síntesis química , Vacunas Neumococicas/inmunología , Streptococcus pneumoniae/inmunología , Vacunas Sintéticas/química , Vacunas Sintéticas/inmunología , Animales , Anticuerpos Monoclonales/inmunología , Células Presentadoras de Antígenos/inmunología , Células Presentadoras de Antígenos/metabolismo , Antígenos CD1d/inmunología , Antígenos CD1d/metabolismo , Linfocitos B/citología , Linfocitos B/inmunología , Carbohidratos/administración & dosificación , Línea Celular , Centro Germinal/citología , Centro Germinal/inmunología , Células HL-60 , Humanos , Inmunización Pasiva , Memoria Inmunológica/inmunología , Cinética , Lípidos/administración & dosificación , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Ratones Endogámicos C57BL , Ratones Noqueados , Células T Asesinas Naturales/inmunología , Vacunas Neumococicas/administración & dosificación , Vacunas Neumococicas/química , Factores de Tiempo , Vacunas Sintéticas/administración & dosificaciónAsunto(s)
Derivados del Benceno , Productos Biológicos , Furanos , Compuestos de Espiro , Derivados del Benceno/síntesis química , Derivados del Benceno/química , Derivados del Benceno/aislamiento & purificación , Derivados del Benceno/farmacología , Productos Biológicos/síntesis química , Productos Biológicos/química , Productos Biológicos/aislamiento & purificación , Productos Biológicos/farmacología , Furanos/síntesis química , Furanos/química , Furanos/aislamiento & purificación , Furanos/farmacología , Estructura Molecular , Compuestos de Espiro/síntesis química , Compuestos de Espiro/química , Compuestos de Espiro/aislamiento & purificación , Compuestos de Espiro/farmacologíaAsunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Quinonas/síntesis química , Telomerasa/antagonistas & inhibidores , Antibacterianos/síntesis química , Antibacterianos/química , Derivados del Benceno/química , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Isocumarinas/química , Conformación Molecular , Naftoquinonas/química , Quinonas/química , Telomerasa/metabolismoRESUMEN
In the crystal structure of the title compound, C(16)H(16)O(6), a pair of naphthoquinone rings are linked via O-Hâ¯O-C hydrogen bonds in a nearly orthogonal arrangement. This dimeric unit is linked to a neighbouring dimer by π-π stacking inter-actions between the naphthoquinone rings, where the distance between the mean plane of the naphtoquinone backbones is 3.468â Å, and O-Hâ¯O-C hydrogen bonds.