Synthesis and biological effect of halogen substituted phenyl acetic acid derivatives of progesterone as potent progesterone receptor antagonists.

In this paper, we report the relative binding affinities to the progesterone receptor (PR) of several progesterone derivatives containing an acetoxyphenyl substituent at C-17 and their structure-bioactivity relationship. The inhibitory effect to ovulation as well as their function as interrupters of endometrial maturation is also described. The biological activity of the novel steroids was determined in vivo and in vitro experiments using female cycling mice, which were synchronized for estrus with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) and injected with the steroidal compounds. The cytosol used for the determination of the PR, was obtained from the uteri of adult estrogen-primed rabbits and the androgen (AR), mineralocorticoid (MR) and glucocorticoid (GR) receptors were determined in the cytosolic fractions from the prostate of castrated rats and from the kidneys and livers of adenalectomized male rats. We evaluated six related steroidal compounds 8a-8f differing in the nature of the 17alpha ester side chain for the inhibition of [3H] R5020 binding to the PR. The IC50 values for the displacement of [3H] R5020 binding to the PR and its relative binding affinities (RBAs) were determined. Progesterone and R5020 had similar IC(50) values; steroids 8a, 8f and 8c bind to the progesterone receptor with RBAs of 100%, whereas 8e, 8b and 8d have RBA values <100%. These data indicate that there is a relationship between the structure of these steroids and their binding activity to the progesterone receptors. Having demonstrated in this study that steroids 8a-8f bind to the PR, we also evaluated the receptor's selectivity, since some progesterone derivatives bind to AR, MR, GR receptors. We demonstrated that the tested steroids did not bind to the AR, MR, GR, since none of the steroids inhibited the labeled mibolerone, aldosterone or dexamethasone binding to the AR, MR or GR, respectively. These results show that the novel compounds have certain selectivity for the PR. After LHRH treatment, the mice of the control group showed the presence of ova in the oviduct, whereas the animals treated with steroids 8a, 8f, 8e and 8c with RBAs of 92-100%, did not exhibit any ovum in the oviducts. As a result of this study, it is evident that the novel steroids 8a, 8f, 8e and 8c inhibited the ovulation in these animals at dose of 0.22 mg/kg. After the treatment with LHRH, the uterus of the control group showed the typical progestational activity with an enlarged endometrial thickness with secretory activity. However, the endometrium of the mice treated with steroids 8a, 8f, 8e and 8c (with RBAs of 92-100%) neither did show any enlargement of the endometrium, nor a secretory activity could be detected. The diameter of the uterus was also significantly reduced compared to those of the control group, thus indicating that compounds 8a, 8f, 8e and 8c had antagonistic activity in this tissue. The overall data showed that steroids 8a, 8f, 8e and 8c have a high and selective binding activity to the PR. Furthermore there is a relationship between the structure of these steroids and their binding activity, since the presence of fluorine atom in meta position in the acetoxyphenyl substituent at C-17, improved the binding activity as compared to that for the ortho and para positions. These data also demonstrated that 8a-8f have an anti-progestational activity in vivo, and therefore they have better characteristics than the compounds previously reported.

Correction of insulin resistance in methimazole-treated patients with graves disease / Corrección de la resistencia a la insulina en pacientes con enfermedades de Graves tratados con metimazol

Durante muchos años el efecto del hipertiroidismo sobre la tolerancia a la glucosa, así como sobre la secreción de la insulina y su acción periférica han sido motivos de debate. El hipertiroidismo por enfermedad de Graves se ha relacionado con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. El objetivo del presente estudio fue determinar en pacientes con hipertiroidismo, el efecto del tratamiento con metimazol sobre la sensibilidad a la insulina, utilizando la técnica de la pinza hiperinsulinémica euglicémica. Después de cuatro meses de tratamiento, los pacientes se encontraban controlados en eutiroidismo y la sensibilidad a la insulina incrementó de 3.47 a 6.39 mg/kg/min (p<0.05); de lo anterior se concluye que la resistencia a la insulina mejora con el tratamiento exitoso del hipertiroidismo. El mecanismo preciso por lo el que un exceso de hormonas tiroideas deteriora la sensibilidad a la insulina aún no se encuentra completamente aclarado.

Acute effects of soft drink intake on calcium and phosphate metabolism in immature and adult rats

Objetivo. Probar los efectos de la ingestión aguda de un refresco de cola que contiene ácido fosfórico sobre el metabolismo ácido-base y de calcio y fosfatos. Material y métodos: Se estudiaron 14 ratas adultas de 90 días de edad de la cepa Sprague Dawley y 14 inmaduras de 30 días de edad. Aleatoriamente se asignaron siete animales de cada grupo para recibir sólo agua (grupos control) o Coca-Cola ad libitum durante siete días. Después los animales se colocaron individualmente en jaulas metabólicas para colectar orina de 24 hrs. Los animales se exsanguinaron por punción directa de la arteria aorta y se midió pH y calcio en sangre total. Se midieron niveles plasmáticos de PTH, 1Ó, 25 (OH)2 D3 y 25 OH d3 con estuches comerciales de IRMA y RIA y plasmáticos y urinarios de creatinina, fosfatos y calcio. Resultados. En ambos grupos, los animales que recibieron refresco desarrollaron hipercalciuria e hiperfosfaturia. En los animales inmaduros el pH disminuyó de 7.45 ñ 0.04 a 7.33 ñ 0.02 (p< 0.05) pero co cambió en los animales adultos. En los animales inmaduros el calcio ionizado disminuyó significativamente de 1.06 ñ 0.04 a 0.80 ñ 0.06 meq/l(p < 0.05), pero no en los adultos, Sólo los animales adultos desarrollaron hiperparatiroidismo significativo. Los animales inmaduros mostraron trastornos más graves del metabolismo del calcio y fosfato relacionados con la ingestion de refrescos de cola

Higher prevalence of diabetes in hypertensive subjects with upper body fat distribution

Objetivo. Evaluar la asociación entre la hipertensión y la distribución superior de la grasa corporal con la ocurrencia de la diabetes mellitus no dependiente de insulina en población mexicana. Material y métodos. Fue un estudio transversal en la delegación de Cuajimalpa de la ciudad de México. Se estudiaron 1066 sujetos a quienes se les realizó una entrevista domiciliaria y quienes acudieron a un hospital para realizarles medición de glucosa capilar en el ayuno, toma de tensión arterial y medidas antropométricas. Se definió deiabetes mellitus de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud e hipertensión cuando los valores de tensión arterial eran iguales o mayores a 140/90. Se utilizó la razón de pliegues subcutáneos superiores entre inferiores, para evaluar la distribución de la grasa corporal. Resultados. La prevalencia de diabetes fue de 12 por ciento. La prevalencia de diabetes ajustada por edad y sexo mostró una tendencia positiva significativa con la hipertensión (p=0.0006) y con la distribución superior de la grasa corporal (p=0.007). La prevalencia de diabetes ajustada por edad y sexo en los sujetos normotensos con una distribución baja de la grasa corporal fue del 7.1 por ciento (intervalos de confianza al 95 por ciento: 5.9 - 8.2), mientras que fue del 19.9 por ciento (17.0 - 22.8) en los hipertensos con distribución superior de la grasa corporal. La prevalencia de diabetes mellitus en población mexicana fue alta y podría estar relacionada a una mayor susceptibilidad genética para el síndrome de resistencia a la insulina. Conclusiones. Los resultados de este estudio muestran que en la población mexicana hay una relación dosis-respuesta de la diabetes con la hipertensión arterial y la distribución superior de la grasa corporal, y además, que pudiera haber una interacción en los efectos de la hipertensión y la distribución superior de la grasa corporal en este problema de salud

Nephropathy in low income diabetics: the Mexico City diabetes study

Among the most serious complications associated with diabetes mellitus (DM) is nephropathy (DN). In Mexico, there is little information on the frequency and clinical characteristics of DN in the Mexican population. We present results of a population-based survey designed to estimate the prevalence of DN. The low income population consisted of 15,532 inhabitants. All 35- to 64-year-old males and non-pregnant women residing in the survey area were identified as eligible for the study (3505; 22.6 percent). A home interview was obtained in 2810 (80.2 percent). A physical exam with oral glucose tolerance test wasobtained in 2282 (81.2 percent of those interviewed). DM was diagnosed in 304 (crude rate 13.3 percent). Mean age for men and women with DM was 51.6 ñ 8.4 and 52.2 ñ 7.5, respectively. Duration of DM in men was 9.2 ñ 8.1 and in women, 7.3 ñ 6.7 years. Hypertension was diagnosed in 19.8 percent of men and 18.1 percent of women. Diabetic retinopathy of any level was found in 55.4 percent of men and 45.7 percent of women. Mean glycohemoglobin in men was 9.6 ñ 2.1 and in women 9.5 ñ 2.2 percent (normal 4 - 8 percent). At baseline, proteinuria (1+ or more, by dipstick) was found in 24.7 percent of men and 9.6 percent of women, microalbuminuria (MA) in 84.4 percent of men and 63.8 percent of women. Quantitative albuminuria was abnormally high in 54.7 percent of men and 40.3 percent or women. In the 203 diabetic studied with 24 h urine collection from creatinine clearance, normal renal function was found in 69.1 percent of men and 47.5 percent of women, reduced renal function was found in 26 percent of men and 50 percent of women, ranl insufficiency was diagnosed in 4.9 percent of men and 1.6 percent of women. One patient was on dialysis and in a subsequent follow up, we found that 2.3 percent of the patients had died of renal failure, six men (46 -63 years) and a woman of 62 years. We concluded that DN is a very serious threat to this population. The high case fatality rate associatd with this condition maintains a low prevalence. It is important to develop a program to diminish the frequency of this condition

Aspectos psicosociales de la diabetes mellitus / Psychosocial aspects of diabetes mellitus

Los factores psicosociales en la diabetes mellitus se han identificado como posiblemente implicados en el orgien de la enfermedad y en el curso de la misma, como influencias relevantes a través de respuestas psicobiológicas de estrés, o bien, modificando las conductas del paciente frente a su padecimiento. El manejo integral del paciente diabético requiere tomar en cuenta el contexto familiar en que se desenvuelve, ya que se ha encontrado relación entre disfunción familiar y control glucémico. Es necesario favorecer la aceptación del padecimiento e identificar la patología psiquiátrica como los trastornos afectivos y de ansiedad, cuyo manejo se asocia a la mejoría de la calidad de vida y a la adherencia del paciente al tratamiento

Glicosilación de hemoglobinas / Glycosylated hemoglobin

En el organismo existe una gran variedad de proteínas cuyas funciones biológicas son muy diversas. Estas funciones dependen en gran parte del tipo de aminoácidos que las constituyen. Normalmente las proteínas se modifican después de su síntesis. Entre esas modificaciones está la que resulta de la unión de diversos carbohidratos con ciertos aminoácidos a través de reacciones enzimáticas y no enzimáticas. La unión de los carbohidratos a las proteínas se conoce como glicosilación y depende de la concentración de aquellos. Una proteína típica que sufre este fenómeno es la hemoglobina, que se emplea como parámetro para evaluar a largo plazo (cuatro a ocho semanas), el control metabólico de los pacientes con diabetes mellitus y se conoce como hemoglobina glicosilada