Asunto(s)
Estimulantes del Apetito/química , Peso Corporal/efectos de los fármacos , Ingestión de Alimentos/efectos de los fármacos , Ghrelina/antagonistas & inhibidores , Hidrazinas/química , Hidrazinas/farmacología , Receptores de Ghrelina , Animales , Estimulantes del Apetito/farmacocinética , Estimulantes del Apetito/farmacología , Dicroismo Circular , Femenino , Ghrelina/metabolismo , Hidrazinas/farmacocinética , Ligandos , Estructura Molecular , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Receptores de Ghrelina/antagonistas & inhibidores , Relación Estructura-ActividadAsunto(s)
Hidrazinas/química , Receptores de Ghrelina/antagonistas & inhibidores , Línea Celular , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Trastornos de Alimentación y de la Ingestión de Alimentos/tratamiento farmacológico , Humanos , Hidrazinas/síntesis química , Hidrazinas/uso terapéutico , Receptores de Ghrelina/metabolismo , Relación Estructura-ActividadAsunto(s)
Ansiedad/tratamiento farmacológico , Depresión/tratamiento farmacológico , Diseño de Fármacos , Pirazoles/uso terapéutico , Pirimidinas/uso terapéutico , Receptores de Hormona Liberadora de Corticotropina/antagonistas & inhibidores , Animales , Ansiedad/patología , Hormona Liberadora de Corticotropina/metabolismo , Depresión/patología , Modelos Químicos , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/farmacocinética , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/farmacocinética , Ratas , Ratas Wistar , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Two new classes of potent and selective CRF(1) receptor antagonists are presented. Exploration of general templates 3 and 4 through modifications of the top amine and bottom phenyl substituents led to optimization of the in vitro affinity and pharmacokinetic profiles. The typical alkyl chains present in the top region of CRF(1) antagonists were replaced by substituted heteroaryl moieties, leading to a dramatic improvement of the metabolic stability. This improvement was apparent when the compounds were dosed in vivo: several compounds exhibited low plasma clearance, good oral bioavailability, and high brain penetration. As a consequence of their outstanding pharmacokinetic profiles, these CRF(1) antagonists, as exemplified by compound 4 fi (4-(4-bromo-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-7-(2,4-dichlorophenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine), produced a dose-dependent "anxiolytic-like" effect when administered orally, decreasing the vocalization of rat pups.
Asunto(s)
Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacología , Receptores de Hormona Liberadora de Corticotropina/antagonistas & inhibidores , Animales , Ansiolíticos/química , Ansiolíticos/farmacología , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Unión Proteica , Pirimidinas/metabolismo , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-Actividad , Vocalización Animal/efectos de los fármacosRESUMEN
Within the continuous quest for the discovery of novel compounds able to treat anxiety and depression, the generation of a pharmacophore model for 5-HT2C receptor antagonists and the discovery of a new class of potent and selective 5-HT2C molecules are reported.