Interleukin-22 regulates neutrophil recruitment in ulcerative colitis and is associated with resistance to ustekinumab therapy.

The function of interleukin-22 (IL-22) in intestinal barrier homeostasis remains controversial. Here, we map the transcriptional landscape regulated by IL-22 in human colonic epithelial organoids and evaluate the biological, functional and clinical significance of the IL-22 mediated pathways in ulcerative colitis (UC). We show that IL-22 regulated pro-inflammatory pathways are involved in microbial recognition, cancer and immune cell chemotaxis; most prominently those involving CXCR2+ neutrophils. IL-22-mediated transcriptional regulation of CXC-family neutrophil-active chemokine expression is highly conserved across species, is dependent on STAT3 signaling, and is functionally and pathologically important in the recruitment of CXCR2+ neutrophils into colonic tissue. In UC patients, the magnitude of enrichment of the IL-22 regulated transcripts in colonic biopsies correlates with colonic neutrophil infiltration and is enriched in non-responders to ustekinumab therapy. Our data provide further insights into the biology of IL-22 in human disease and highlight its function in the regulation of pathogenic immune pathways, including neutrophil chemotaxis. The transcriptional networks regulated by IL-22 are functionally and clinically important in UC, impacting patient trajectories and responsiveness to biological intervention.

Prevalence and genomic characterization of G2P[4] group A rotavirus strains during monovalent vaccine introduction in Brazil.

This study aims to: estimate the prevalence of G2P[4] rotaviruses in Brazil between 2001-2011 from patients with acute gastroenteritis; perform phylogenetic analyses of G2P[4] Brazilian strains (from vaccinated and non-vaccinated children) based on VP7 and VP8(∗) encoding genes and analyze the antigenic regions of these proteins comparing with RV1; and assess the full genetic background of eleven selected Brazilian strains. The G2P[4] detection rate among RVA positive samples was 0/157 in 2001, 3/226 (1.3%) in 2002, 0/514 in 2003, 0/651 in 2004, 31/344 (9%)/2005, 112/227 (49%)/2006, 139/211 (66%)/2007, 240/284 (85%)/2008, 66/176 (37.5%)/2009, 367/422 (87%)/2010 and 75/149 (50%)/2011. For the VP7 and VP8(∗) encoding genes, 52 sequences were analyzed and shared up to 99% nucleotide identity with other contemporary G2P[4] strains detected worldwide, grouping into different clusters. Most differences inside antigenic epitopes of VP7 and VP8(∗) have been maintained in the G2P[4] Brazilian strains along the years, and all were present before RV1 introduction. Eleven G2P[4] strains (4-vaccinated/7-non-vaccinated) were completely characterized and possessed the typical DS-1-like genotype constellation (G2-P[4]-I2-R2-C2-M2-A2-N2-T2-E2-H2) sharing up to 99% of nucleotide identity with contemporary worldwide strains. Reassortments between Brazilian G2P[4] human strains were observed. In conclusion, the data obtained in the current study suggests that implementation of RV1 vaccination might not influence the genetic diversity observed in G2P[4] analyzed strains. Several factors might have contributed to the increased prevalence of this genotype in Brazil since 2005: the introduction of RV1 into the Brazilian National Immunization Program has resulted in a decrease in the relative prevalence of predominant Wa-like RVA strains facilitating the increase of the heterotypic (DS-1-like) RVA strain G2P[4] in the Brazilian population; the genetic diversity found in different geographical regions throughout the years before, and after the introduction of RV1; the long period of low or no circulation of this genotype in Brazil previous to RV1 introduction could have created favorable conditions for the accumulation of immunological susceptible individuals.

Detecção e caracterização genotípica de rotavírus da espécie A e norovírus em amostras fecais humanas de Fortaleza, Ceará / etection and genotypic characterization of rotavirus and norovirus the species in human faecal samples from Fortaleza, Ceará

A gastronterite aguda (GA) é uma causa importante de morbidade e mortalidade entre crianças com menos de cinco anos no mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a GA e as infecções respiratórias agudas são os mais importantes agravos à saúde das crianças (menor ou igual a) 5 anos, responsáveis por 17(por cento) das 10,4 milhões de mortes a cada ano. As GA causadas por rotavírus da espécie A (RVA) são responsáveis por aproximadamente 390.000 mortes ao ano, 80(por cento) dessas nos países em desenvolvimento, principalmente na Ásia e na África. Os rotavírus são classificados em cinco espécies (A-E), sendo os da espécie A os principais agentes etiológicos da diarreia aguda em crianças menores de 5 anos. Pertencem à família Reoviridae, gênero Rotavirus. Baseando-se nas proteínas de superfície, VP4 e VP7, os RVA são classificados em genótipos P e G, respectivamente. Estudos de epidemiologia molecular demonstraram que, mundialmente, cinco genótipos G são prevalentes: G1-4 e 9; em associação com os genótipos P[8], P[4] ou P[6]. Os norovírus (NoV), gênero Norovirus da família Caliciviridae, são amplamente reconhecidos como os principais agentes causadores de surtos de GA não bacteriana e como o segundo vírus mais prevalente em infecções esporádicas. Neste estudo, foi analisada a presença de RVA e NoV em 200 espécimes clínicos coletados de maio de 2008 a abril de 2009, em Fortaleza, Ceará. Os resultados revelaram 12(por cento) e 17(por cento) de prevalência para RVA e NoV, respectivamente. Todas as amostras positivas para RVA pertencem ao genótipo G2P[4], sugerindo a predominância deste genótipo. Diferentes estudos realizados em vários Estados brasileiros revelaram que o genótipo G2P[4] é o mais prevalente desde 2005. Entretanto, foi demonstrado que existem flutuações, tanto temporais quanto geográficas, das combinações G-P de RVA circulantes. As análises filogenéticas permitiram identificar 3 variantes do gene que codifica para a proteína VP7, 2 variantes do gene que codifica a proteína VP4, 3 variantes do gene que codifica para a proteína NSP4, demonstrando a segregação independente dos genes de RV-A analisados. Em 2009, uma nova variante foi identificada. Dos mecanismos de geração de diversidade em RVA, foi possível evidenciar a ocorrência de: i) mutações pontuais; ii) reassortment entre amostras humanas; iii) reassortment entre amostras humanas e amostras bovinas para o gene que codifica para a proteína NSP4. Dentre os NoV, foram detectados os seguintes genótipos GII.4 (59(por cento)), GII.12 (17(por cento)), GII.6 (9(por cento)), GII.3 (6(por cento)) e GII.? (9(por cento)). O genótipo GII.4 foi predominante, seguido de GII.12, corroborando o fenômeno de emergência deste, descrito mundialmente a partir de 2008. Os resultados aqui apresentados mostram que os RVA e os NoV são importantes causas de GA no Estado do Ceará e o acompanhamento contínuo da epidemiologia destes vírus, em diferentes regiões do Brasil, será essencial para determinar o impacto real destas infecções no país.