RESUMEN
The discovery, synthesis, and characterization of 9H-carbazole-1-carboxamides as potent and selective ATP-competitive inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) are discussed. Optimization for JAK family selectivity led to compounds 14 and 21, with greater than 45-fold selectivity for JAK2 over all other members of the JAK kinase family.
Asunto(s)
Amidas/química , Janus Quinasa 2/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Amidas/metabolismo , Amidas/farmacología , Sitios de Unión , Carbazoles/química , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Cristalografía por Rayos X , Humanos , Janus Quinasa 1/antagonistas & inhibidores , Janus Quinasa 1/metabolismo , Janus Quinasa 2/metabolismo , Janus Quinasa 3/antagonistas & inhibidores , Janus Quinasa 3/metabolismo , Simulación de Dinámica Molecular , Unión Proteica , Inhibidores de Proteínas Quinasas/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Estructura Terciaria de Proteína , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
SAR studies of pyrrolo[1,2-f]triazines as JAK2 inhibitors is presented. Achieving JAK2 inhibition selectively over JAK3 is discussed.
Asunto(s)
Activación Enzimática/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Janus Quinasa 2/metabolismo , Janus Quinasa 3/metabolismo , Pirrolidinas/síntesis química , Triazinas/síntesis química , Triazinas/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/química , Janus Quinasa 2/antagonistas & inhibidores , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Unión Proteica , Pirroles/síntesis química , Pirroles/química , Pirroles/farmacología , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Triazinas/químicaRESUMEN
The SAR of PXR transactivation by 3-(benzimidazol-2-yl)-pyridine-2-one based ATP competitive inhibitors of Insulin-like Growth Factor 1 Receptor kinase (IGF-1R) is discussed. Compounds without PXR transactivation, with in vivo antitumor activity, reduced protein binding and improved oral exposure are presented.
Asunto(s)
Antineoplásicos/química , Bencimidazoles/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inhibidores , Receptores de Esteroides/genética , Activación Transcripcional , Administración Oral , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/farmacocinética , Bencimidazoles/síntesis química , Bencimidazoles/farmacocinética , Línea Celular Tumoral , Citocromo P-450 CYP3A/genética , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Humanos , Ratones , Ratones Desnudos , Receptor X de Pregnano , Unión Proteica , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Receptor IGF Tipo 1/metabolismo , Receptores de Esteroides/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
This report describes the biological activity, characterization, and SAR leading to 9d (BMS-754807) a small molecule IGF-1R kinase inhibitor in clinical development.
Asunto(s)
Investigación Biomédica , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Pirazoles/farmacología , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inhibidores , Triazinas/farmacología , Animales , Perros , Descubrimiento de Drogas , Humanos , Ratones , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Pirazoles/química , Pirazoles/farmacocinética , Pirazoles/uso terapéutico , Ratas , Receptor IGF Tipo 1/química , Relación Estructura-Actividad , Triazinas/química , Triazinas/farmacocinética , Triazinas/uso terapéuticoRESUMEN
3-(Benzimidazol-2-yl)-pyridine-2-one-based ATP competitive inhibitors of Insulin-like Growth Factor 1 Kinase (IGF-IR) were optimized for reduced Cyp3A4 inhibition and improved oral exposure. The use of malonate as methyl anion synthon via S(N)Ar reaction and double decarboxylation under mild conditions is demonstrated.
Asunto(s)
Bencimidazoles/farmacología , Inhibidores del Citocromo P-450 CYP3A , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inhibidores , Adenosina Trifosfato/química , Administración Oral , Área Bajo la Curva , Química Farmacéutica/métodos , Citocromo P-450 CYP3A/química , Diseño de Fármacos , Flúor/química , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Modelos Químicos , Nitrógeno/química , Receptor IGF Tipo 1/química , Somatomedinas/química , Timidina/químicaRESUMEN
A series of IGF-1R inhibitors is disclosed, wherein the (m-chlorophenyl)ethanol side chain of BMS-536924 (1) is replaced with a series of 2-(1H-imidazol-4-yl)ethanamine and 2-(1H-pyrazol-1-yl)ethanamine side chains. Some analogs show improved IGF-1R potency and oral exposure. Analogs from both series, 16a and 17f, show in vivo activity comparable to 1 in our constitutively activated IGF-1R Sal tumor model. This may be the due to the improved protein binding in human and mouse serum for imidazole 16a and the excellent oral exposure of pyrazole 17f.
Asunto(s)
Bencimidazoles/química , Bencimidazoles/farmacología , Piridonas/química , Piridonas/farmacología , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inhibidores , Animales , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacología , Humanos , Ratones , Estructura Molecular , Neoplasias Experimentales/tratamiento farmacológico , Unión Proteica , Suero , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The discovery and synthesis of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one inhibitors of insulin-like growth factor 1-receptor (IGF-1R) are presented. Installing amine containing side chains at the 4-position of pyridone ring significantly improved the enzyme potency. SAR and biological activity of these compounds is presented.
Asunto(s)
Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inhibidores , Bencimidazoles , Línea Celular , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Piridonas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Compound 3 (BMS-536924), a novel small-molecule inhibitor of the insulin-like growth factor receptor kinase with equal potency against the insulin receptor is described. The in vitro and in vivo biological activity of this interesting compound is also reported.