RESUMEN
The inflammasomes control the bioactivity of pro-inflammatory cytokines of the interleukin (IL)-1 family. The inflammasome assembled by NLRP3 has been predominantly studied in homogeneous cell populations in vitro, neglecting the influence of cellular interactions that occur in vivo. Here, we show that platelets boost the inflammasome capacity of human macrophages and neutrophils and are critical for IL-1 production by monocytes. Platelets license NLRP3 transcription, thereby enhancing ASC oligomerization, caspase-1 activity, and IL-1ß secretion. Platelets influence IL-1ß production in vivo, and blood platelet counts correlate with plasmatic IL-1ß levels in malaria. Furthermore, we reveal an enriched platelet gene signature among the highest-expressed transcripts in IL-1ß-driven autoinflammatory diseases. The platelet effect is independent of cell-to-cell contact, platelet-derived lipid mediators, purines, nucleic acids, and a host of platelet cytokines, and it involves the triggering of calcium-sensing receptors on macrophages. Hence, platelets provide an additional layer of regulation of inflammasomes and IL-1-driven inflammation.
Asunto(s)
Plaquetas/inmunología , Inmunidad Innata/inmunología , Inflamasomas/metabolismo , Interleucina-1beta/inmunología , Proteína con Dominio Pirina 3 de la Familia NLR/metabolismo , HumanosRESUMEN
Plasmodium vivax tem sido reconhecido por sua capacidade de causar malária grave, oque torna prioritário os estudos acerca dos mecanismos patogênicos associados a essa espécie.Dado o caráter inflamatório exibido pela malária vivax, faz-se relevante estudar os fatoresgenéticos do hospedeiro vertebrado que podem influenciar o curso da doença. Nesse sentido,o presente trabalho investigou a influência da variabilidade genética de componentesplaquetários e do inflamossoma sobre a morbidade na infecção por P. vivax. Maisespecificamente, a primeira hipótese avaliada foi a de que alterações clínicas e hematológicasna malária vivax estão envolvidas com polimorfismos em genes de receptores plaquetários,relacionados ao aumento da adesão e/ou agregação das plaquetas: integrina α2 (C807T),integrina β3 (T1565C) e glicoproteína GPIbα (T-5C). A partir do estudo de aproximadamente200 indivíduos sintomáticos infectados por P. vivax, foi possível confirmar que ospolimorfismos do receptor para colágeno (α2) e do receptor para fator de von Willebrand(GPIbα) estão associados a duas das complicações mais frequentes na malária:trombocitopenia grave e anemia. A segunda hipótese investigada foi a de que polimorfismosem genes de componentes do inflamossoma plataforma molecular capaz de desencadear aprodução de citocinas inflamatórias estão associados à morbidade em pacientes infectadospor P. vivax. Nossos achados confirmaram essa hipótese e sugeriram que polimorfismos nosgenes de NLRP1, NLRP3 e CARD8 podem contribuir para as alterações clínicas ehematológicas observadas nos indivíduos estudados. Em conjunto, os dados aqui apresentadosconstituem a primeira demonstração de que a variabilidade genética de receptoresplaquetários e componentes do inflamossoma pode influenciar na patogenia da maláriacausada por P. vivax. Estudos futuros visando esclarecer o papel da cascata de coagulação inflamaçãona morbidade dessa doença fazem-se necessários.
Asunto(s)
Masculino , Femenino , Humanos , Morbilidad , Malaria Vivax/genética , Plasmodium vivax/patogenicidadRESUMEN
Plasmodium vivax tem sido reconhecido por sua capacidade de causar malária grave, oque torna prioritário os estudos acerca dos mecanismos patogênicos associados a essa espécie.Dado o caráter inflamatório exibido pela malária vivax, faz-se relevante estudar os fatoresgenéticos do hospedeiro vertebrado que podem influenciar o curso da doença. Nesse sentido,o presente trabalho investigou a influência da variabilidade genética de componentesplaquetários e do inflamossoma sobre a morbidade na infecção por P. vivax. Maisespecificamente, a primeira hipótese avaliada foi a de que alterações clínicas e hematológicasna malária vivax estão envolvidas com polimorfismos em genes de receptores plaquetários,relacionados ao aumento da adesão e/ou agregação das plaquetas: integrina α2 (C807T),integrina β3 (T1565C) e glicoproteína GPIbα (T-5C). A partir do estudo de aproximadamente200 indivíduos sintomáticos infectados por P. vivax, foi possível confirmar que ospolimorfismos do receptor para colágeno (α2) e do receptor para fator de von Willebrand(GPIbα) estão associados a duas das complicações mais frequentes na malária:trombocitopenia grave e anemia. A segunda hipótese investigada foi a de que polimorfismosem genes de componentes do inflamossoma plataforma molecular capaz de desencadear aprodução de citocinas inflamatórias estão associados à morbidade em pacientes infectadospor P. vivax. Nossos achados confirmaram essa hipótese e sugeriram que polimorfismos nosgenes de NLRP1, NLRP3 e CARD8 podem contribuir para as alterações clínicas ehematológicas observadas nos indivíduos estudados. Em conjunto, os dados aqui apresentadosconstituem a primeira demonstração de que a variabilidade genética de receptoresplaquetários e componentes do inflamossoma pode influenciar na patogenia da maláriacausada por P. vivax. Estudos futuros visando esclarecer o papel da cascata de coagulação inflamaçãona morbidade dessa doença fazem-se necessários...