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Structure of the Human Cholesterol Transporter ABCG1.

Skarda, Liga; Kowal, Julia; Locher, Kaspar P.

J Mol Biol ; 433(21): 167218, 2021 10 15.

Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-34461069

RESUMEN

ABCG1 is an ATP binding cassette (ABC) transporter that removes excess cholesterol from peripheral tissues. Despite its role in preventing lipid accumulation and the development of cardiovascular and metabolic disease, the mechanism underpinning ABCG1-mediated cholesterol transport is unknown. Here we report a cryo-EM structure of human ABCG1 at 4 Å resolution in an inward-open state, featuring sterol-like density in the binding cavity. Structural comparison with the multidrug transporter ABCG2 and the sterol transporter ABCG5/G8 reveals the basis of mechanistic differences and distinct substrate specificity. Benzamil and taurocholate inhibited the ATPase activity of liposome-reconstituted ABCG1, whereas the ABCG2 inhibitor Ko143 did not. Based on the structural insights into ABCG1, we propose a mechanism for ABCG1-mediated cholesterol transport.

Asunto(s)

Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 1/química , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 2/química , Adenosina Trifosfato/química , Amilorida/análogos & derivados , Colesterol/química , Proteínas de Neoplasias/química , Ácido Taurocólico/farmacología , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 1/antagonistas & inhibidores , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 1/genética , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 1/metabolismo , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 2/antagonistas & inhibidores , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 2/genética , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 2/metabolismo , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 5/antagonistas & inhibidores , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 5/química , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 5/genética , Transportador de Casetes de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 5/metabolismo , Transportador de Casete de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 8/antagonistas & inhibidores , Transportador de Casete de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 8/química , Transportador de Casete de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 8/genética , Transportador de Casete de Unión a ATP, Subfamilia G, Miembro 8/metabolismo , Adenosina Trifosfato/metabolismo , Amilorida/química , Amilorida/farmacología , Secuencia de Aminoácidos , Sitios de Unión , Transporte Biológico/efectos de los fármacos , Colesterol/metabolismo , Microscopía por Crioelectrón , Dicetopiperazinas/química , Dicetopiperazinas/farmacología , Expresión Génica , Células HEK293 , Compuestos Heterocíclicos de 4 o más Anillos/química , Compuestos Heterocíclicos de 4 o más Anillos/farmacología , Humanos , Cinética , Lipoproteínas/antagonistas & inhibidores , Lipoproteínas/química , Lipoproteínas/genética , Lipoproteínas/metabolismo , Modelos Moleculares , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inhibidores , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Neoplasias/metabolismo , Unión Proteica , Conformación Proteica en Hélice alfa , Conformación Proteica en Lámina beta , Dominios y Motivos de Interacción de Proteínas , Proteínas Recombinantes/química , Proteínas Recombinantes/genética , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Alineación de Secuencia , Homología de Secuencia de Aminoácido , Especificidad por Sustrato , Ácido Taurocólico/química

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