Therapeutic potential of LINS01 histamine H3 receptor antagonists as antineoplastic agents for triple negative breast cancer.

The aims of this work were to evaluate the expression of histamine H3 receptor (H3R) in triple negative breast cancer (TNBC) samples and to investigate the antitumoral efficacy and safety of the LINS01 series of H3R antagonists, through in silico, in vitro, and in vivo approaches. Antitumor activity of LINS01009, LINS01010, LINS01022, LINS01023 was assayed in vitro in 4T1 and MDA-MB-231 TNBC cells (0.01-100 µM), and in vivo in 4T1 tumors orthotopically established in BALB/c mice (1 or 20 mg/kg). Additionally, H3R expression was assessed in 50 human TNBC samples. We have described a higher H3R mRNA expression in basal-like/TNBC tumors vs. matched normal tissue using TCGA Pan-Cancer Atlas data, and a higher H3R expression in human tumor samples vs. peritumoral tissue evidenced by immunohistochemistry associated with poorer survival. Furthermore, while all the essayed compounds showed antitumoral properties, LINS01022 and LINS01023 exhibited the most potent antiproliferative effects by: i) inducing cell apoptosis and suppressing cell migration in 4T1 and MDA-MB-231 TNBC cells, and ii) inhibiting cell growth in paclitaxel-resistant 4T1 cells (potentiating the paclitaxel antiproliferative effect). Moreover, 20 mg/kg LINS01022 reduced tumor size in 4T1 tumor-bearing mice, exhibiting a safe toxicological profile and potential for druggability estimated by ADME calculations. We conclude that the H3R is involved in the regulation of TNBC progression, offering promising therapeutic potential for the novel LINS01 series of H3R antagonists.

Histamine H4 Receptor Expression in Triple-negative Breast Cancer: An Exploratory Study.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive breast cancer subtype. There are neither universally accepted prognostic markers nor molecular targets related to TNBC. The histamine H4 receptor (H4R) has been characterized in TNBC experimental models, demonstrating its critical role in tumor development and progression. In this study, H4R expression was compared in breast cancer subtypes and correlated with clinical features using The Cancer Genome Atlas data (Pan-Cancer Atlas). The H4R status was further evaluated by immunohistochemistry in 30 TNBC human samples in relation to clinicopathological parameters. Results indicate that H4R was downregulated in basal-like/TNBC compared with luminal A and normal breast-like tumors. The higher expression of H4R was associated with improved progression-free and overall survival outcomes in basal-like/TNBC. H4R immunoreactivity was detected in about 70% of tumors, and its expression was positively correlated with the levels in the histologically normal peritumoral tissue. High H4R expression in peritumoral tissue correlated with reduced number of lymph node involvement and unifocal TNBC, while it was associated with increased patient survival. In conclusion, the H4R might represent a potential prognostic biomarker in TNBC. Further studies in large cohorts are needed to better understand the significance of H4R in breast cancer biology.

Patología mamaria benigna / Benignant pathology of the breast

The benignant pathology of the breast involves a group of several pathologies, from simple congenital malformations through complex disorders, development anomalies, injureis, both chronic and acute infections, non infectious inflammatory processes, benignant tumors and functional disorders such as mammary dysplasia. The authors of this report describe successivelvy the characteristics of mammary anomalies, inflammatory processes (mastitis) benignant tumors of the breast (fibroadenoma), tumor phyllodes, papillary tumors, mammary dysplasias. In every case the diagnosis, with radiologic imaging and nuclear imaging, with other diagnostic techniques, follow-up and surgical approach, are described and detailed.

Patología mamaria benigna / Benignant pathology of the breast

The benignant pathology of the breast involves a group of several pathologies, from simple congenital malformations through complex disorders, development anomalies, injureis, both chronic and acute infections, non infectious inflammatory processes, benignant tumors and functional disorders such as mammary dysplasia. The authors of this report describe successivelvy the characteristics of mammary anomalies, inflammatory processes (mastitis) benignant tumors of the breast (fibroadenoma), tumor phyllodes, papillary tumors, mammary dysplasias. In every case the diagnosis, with radiologic imaging and nuclear imaging, with other diagnostic techniques, follow-up and surgical approach, are described and detailed.(AU)

Biopsia del ganglio linfático centinela con colorantes vitales en pacientes con cáncer de mama: experiencia inicial del Hospital Británico de Buenos Aires / Implementation of the sentinel lymph node detection technique in patients with breast cancer

Objetivo: Implementación de la técnica de detección del ganglio linfático centinela en pacientes portadoras de cáncer de mama. Material y Métodos: Entre septiembre de 1999 y mayo de 2001 se realizaron 100 biopsias de ganglio centinela en un número igual de pacientes, mediante la inyección de azul patente al 1 por ciento peritumoral o en la periferia del área de resección previa. Luego de 5 minutos de masaje, se abordó quirúrgicamente la axila. El estudio histopatológico del ganglio centinela se realizó con E&H en todos los casos, y con inmunohistoquímica en aquellos negativos en E&H. Resultados: Se detectó el ganglio centinela en 72 casos (72 por ciento), con un promedio de 1,3 ganglios por verdaderos negativos. La sensibilidad del método fue de 92 por ciento, especificidad de 100 por ciento, tasa de falsos negativos del 8 por ciento y precisión diagnóstica del 97,2 por ciento. Comparando las distintas variables que podrían influir en los resultados, no se obtuvieron diferencias significativas en la localización del tumor, la palpabilidad de la lesión, el sitio de inyección y el intervalo entre la inyección y la cirugía. En las mayores de 70 años la identificación fue significativamente menor (50 por ciento). Si bien la identificación global fue del 72 por ciento, en los últimos 34 casos se obtuvo una identificación del 85,3 por ciento. Conclusión: La detección del ganglio linfático centinela axilar en pacientes portadoras de cáncer de mama puede ser realizada con la inyección de colorantes vitales, obteniendo índices de identificación, sensibilidad y tasa de falsos negativos aceptables. El no contar con sonda para detección intraoperatoria de radioisótopos no debería ser una limitante para que cada equipo quirúrgico involucrado en el manejo del cáncer de mama empiece su experiencia inicial y así superar la curva de aprendizaje

Biopsia del ganglio linfático centinela con colorantes vitales en pacientes con cáncer de mama: experiencia inicial del Hospital Británico de Buenos Aires / Implementation of the sentinel lymph node detection technique in patients with breast cancer

Objetivo: Implementación de la técnica de detección del ganglio linfático centinela en pacientes portadoras de cáncer de mama. Material y Métodos: Entre septiembre de 1999 y mayo de 2001 se realizaron 100 biopsias de ganglio centinela en un número igual de pacientes, mediante la inyección de azul patente al 1 por ciento peritumoral o en la periferia del área de resección previa. Luego de 5 minutos de masaje, se abordó quirúrgicamente la axila. El estudio histopatológico del ganglio centinela se realizó con E&H en todos los casos, y con inmunohistoquímica en aquellos negativos en E&H. Resultados: Se detectó el ganglio centinela en 72 casos (72 por ciento), con un promedio de 1,3 ganglios por verdaderos negativos. La sensibilidad del método fue de 92 por ciento, especificidad de 100 por ciento, tasa de falsos negativos del 8 por ciento y precisión diagnóstica del 97,2 por ciento. Comparando las distintas variables que podrían influir en los resultados, no se obtuvieron diferencias significativas en la localización del tumor, la palpabilidad de la lesión, el sitio de inyección y el intervalo entre la inyección y la cirugía. En las mayores de 70 años la identificación fue significativamente menor (50 por ciento). Si bien la identificación global fue del 72 por ciento, en los últimos 34 casos se obtuvo una identificación del 85,3 por ciento. Conclusión: La detección del ganglio linfático centinela axilar en pacientes portadoras de cáncer de mama puede ser realizada con la inyección de colorantes vitales, obteniendo índices de identificación, sensibilidad y tasa de falsos negativos aceptables. El no contar con sonda para detección intraoperatoria de radioisótopos no debería ser una limitante para que cada equipo quirúrgico involucrado en el manejo del cáncer de mama empiece su experiencia inicial y así superar la curva de aprendizaje (AU)

Vigencia de la mastectomía para el tratamiento primario del cáncer de mama / Mastectomy operation for primary breast cancer treatment

Introducción: Estudio de las pacientes portadoras de carcinoma de mama que aún son sometidas a mastectomías. Material y métodos: Se evalúan 3108 carcinomas de mama tratados entre abril de 1993 y diciembre de 1999, los que fueron agrupados según recibieron tratamientos radicales (1834) o tratamientos conservadores (1029). En los restantes 237 casos se realizaron otros procedimientos. La edad media fue de 55 años. El seguimiento medio fue de 42 meses (rango 1-365). Resultados: Con respecto al motivo de consulta, se observó un aumento de los carcinomas diagnosticados a raíz de un control habitual (p < 0,05), como así también un incremento significativo de los estadios 0 y I (p < 0,05). Estudiando la progresión en el tiempo de las distintas técnicas empleadas, se observó una paulatina disminución de las mastectomías y un incremento de las cirugías conservadoras. La mastectomía radical clásica de Halsted y la resección del músculo pectoral menor ya han caído en desuso. En los últimos 4 años, el 30 por ciento de pacientes requirieron una mastectomía debido fundamentalmente al tamaño tumoral, la multicentricidad, el componente intraductal extensivo y edad avanzada. De éste subgrupo de pacientes, en el 41 por ciento se realizó reconstrucción mamaria. Conclusiones: A pesar de los buenos resultados obtenidos con la cirugía conservadora, existe hoy en día un 30 por ciento de carcinomas mamarios que requieren una mastectomía para poder obtener un correcto control locorregional

Vigencia de la mastectomía para el tratamiento primario del cáncer de mama / Mastectomy operation for primary breast cancer treatment

Introducción: Estudio de las pacientes portadoras de carcinoma de mama que aún son sometidas a mastectomías. Material y métodos: Se evalúan 3108 carcinomas de mama tratados entre abril de 1993 y diciembre de 1999, los que fueron agrupados según recibieron tratamientos radicales (1834) o tratamientos conservadores (1029). En los restantes 237 casos se realizaron otros procedimientos. La edad media fue de 55 años. El seguimiento medio fue de 42 meses (rango 1-365). Resultados: Con respecto al motivo de consulta, se observó un aumento de los carcinomas diagnosticados a raíz de un control habitual (p < 0,05), como así también un incremento significativo de los estadios 0 y I (p < 0,05). Estudiando la progresión en el tiempo de las distintas técnicas empleadas, se observó una paulatina disminución de las mastectomías y un incremento de las cirugías conservadoras. La mastectomía radical clásica de Halsted y la resección del músculo pectoral menor ya han caído en desuso. En los últimos 4 años, el 30 por ciento de pacientes requirieron una mastectomía debido fundamentalmente al tamaño tumoral, la multicentricidad, el componente intraductal extensivo y edad avanzada. De éste subgrupo de pacientes, en el 41 por ciento se realizó reconstrucción mamaria. Conclusiones: A pesar de los buenos resultados obtenidos con la cirugía conservadora, existe hoy en día un 30 por ciento de carcinomas mamarios que requieren una mastectomía para poder obtener un correcto control locorregional (AU)

Reconstrucción mamaria post-mastectomía: diferentes alternativas / Immediate breast reconstruction: different alternatives

Material y métodos: Se presentan 313 mujeres a quienes se les realizó reconstrucción mamaria entre enero de 1981 y diciembre de 1998. En 263 pacientes se realizó colgajo miocutáneo de dorsal ancho, en 42 colgajo miocutáneo de recto anterior del abdomen y en 32 expansor tisular. De éstas, 85 por ciento se realizaron en forma simultánea a la mastectomía y 15 por ciento diferida. Resultados: El 25 por ciento de los expansores colocados debieron ser retirados por complicaciones. Conclusiones: La edad de la enferma no contraindica la reconstrucción. No existe un método mejor que otro, sino que según las distintas circunstancias, cada técnica tiene sus indicaciones. Si no existen contraindicaciones precisas, la reconstrucción inmediata presenta excelentes resultados estéticos, sin comprometer la evolución oncológica y colocando a la mujer en una mejor posición psicológica para enfrentar su enfermedad (AU)

Reconstrucción mamaria post-mastectomía: diferentes alternativas / Immediate breast reconstruction: different alternatives

Material y métodos: Se presentan 313 mujeres a quienes se les realizó reconstrucción mamaria entre enero de 1981 y diciembre de 1998. En 263 pacientes se realizó colgajo miocutáneo de dorsal ancho, en 42 colgajo miocutáneo de recto anterior del abdomen y en 32 expansor tisular. De éstas, 85 por ciento se realizaron en forma simultánea a la mastectomía y 15 por ciento diferida. Resultados: El 25 por ciento de los expansores colocados debieron ser retirados por complicaciones. Conclusiones: La edad de la enferma no contraindica la reconstrucción. No existe un método mejor que otro, sino que según las distintas circunstancias, cada técnica tiene sus indicaciones. Si no existen contraindicaciones precisas, la reconstrucción inmediata presenta excelentes resultados estéticos, sin comprometer la evolución oncológica y colocando a la mujer en una mejor posición psicológica para enfrentar su enfermedad

Linfadenectomía axilar en cáncer de mama: técnica y resultados / Axillary lymph node dissection for breast cancer: surgical technique and results

Objetivo: Se presenta la experiencia con la técnica de la linfadenectomía axilar para el tratamiento del cáncer de mama. Lugar de aplicación: Servicio de Patología Mamaria del Hospital Británico de Buenos Aires. Población: Se seleccionaron las historias clínicas de 1086 pacientes tratadas en forma consecutiva por céncer de mama en estadios operables, durante los últimos diez años. Métodos: Se describe la técnica quirúrgica empleada para la linfadenectomía axilar completa. Resultados: El promedio de ganglios extirpados fue de 17,7 y no hubo diferencias estadísticamente significativas en la cantidad de ganglios obtenidos según las diferentes operaciones efectuadas (mastectomías radicales, radicales modificadas o cirugía conservadora). Las complicaciones observadas fueron: Linfocele axilar; 52 por ciento; linfedema braquial leve ; 6,3 por ciento; flebitis cordonal del miembro superior; 4 por ciento; escápula alada; 0,6 por ciento. No se observaron recidivas axilares. Conclusiones: Preconizamos la linfadenectomía de los 3 niveles de axila en las pacientes con carcinomas invasores de mama, dado que esto permite una correcta estadificación, no requiere irradiación posterior de la axila, disminuyendo el edema braquial, evita la recidiva axilar y, no aumenta el tiempo ni la morbilidad operatoria

Linfadenectomía axilar en cáncer de mama: técnica y resultados / Axillary lymph node dissection for breast cancer: surgical technique and results

Objetivo: Se presenta la experiencia con la técnica de la linfadenectomía axilar para el tratamiento del cáncer de mama. Lugar de aplicación: Servicio de Patología Mamaria del Hospital Británico de Buenos Aires. Población: Se seleccionaron las historias clínicas de 1086 pacientes tratadas en forma consecutiva por céncer de mama en estadios operables, durante los últimos diez años. Métodos: Se describe la técnica quirúrgica empleada para la linfadenectomía axilar completa. Resultados: El promedio de ganglios extirpados fue de 17,7 y no hubo diferencias estadísticamente significativas en la cantidad de ganglios obtenidos según las diferentes operaciones efectuadas (mastectomías radicales, radicales modificadas o cirugía conservadora). Las complicaciones observadas fueron: Linfocele axilar; 52 por ciento; linfedema braquial leve ; 6,3 por ciento; flebitis cordonal del miembro superior; 4 por ciento; escápula alada; 0,6 por ciento. No se observaron recidivas axilares. Conclusiones: Preconizamos la linfadenectomía de los 3 niveles de axila en las pacientes con carcinomas invasores de mama, dado que esto permite una correcta estadificación, no requiere irradiación posterior de la axila, disminuyendo el edema braquial, evita la recidiva axilar y, no aumenta el tiempo ni la morbilidad operatoria (AU)

Traumatismos de la mama / Breast trauma

Se presentaron 45 casos de traumatismos de mama, observados en la práctica hospitalaria y privada, clasificados de la siguiente manera: 1) Contusiones y heridas leves y moderadas: 11 casos; 2) Contusiones y heridas graves 24 casos y 3) Cuerpos extraños 10 casos. Las contusiones y heridas graves estuvieron integradas, a vez, por: a) contusiones graves (7 casos); b) heridas contusas graves (2 casos); c) heridas punzantes y/o cortantes (8 casos) y d) heridas por arma de fuego (7 casos). Se destaca la posibilidad de que, en heridas penetrantes, la lesión mamaria sea la puerta de entrada al tórax. En este caso las características del compromiso intratorácico marcarán la táctica terapéutica. La lesión mamaria en sí se tratará médicamente o con sutura, según las características y profundidad, tratando de prevenir la complicación infecciosa. Los cuerpos extraños metálicos son raros y se preconiza su extracción. De los no metálicos, los más importantes y frecuentes son los implantes de material protésico con fines estéticos, que producen una situación traumática cuando no son tolerados (por material inadecuado, mala técnica o rotura de prótesis). En estos casos deben extraerse. Se originan a veces, secundariamente, colagenopatías autoinmunes que no curan con la extracción del cuerpo extraño

Traumatismos de la mama / Breast trauma

Se presentaron 45 casos de traumatismos de mama, observados en la práctica hospitalaria y privada, clasificados de la siguiente manera: 1) Contusiones y heridas leves y moderadas: 11 casos; 2) Contusiones y heridas graves 24 casos y 3) Cuerpos extraños 10 casos. Las contusiones y heridas graves estuvieron integradas, a vez, por: a) contusiones graves (7 casos); b) heridas contusas graves (2 casos); c) heridas punzantes y/o cortantes (8 casos) y d) heridas por arma de fuego (7 casos). Se destaca la posibilidad de que, en heridas penetrantes, la lesión mamaria sea la puerta de entrada al tórax. En este caso las características del compromiso intratorácico marcarán la táctica terapéutica. La lesión mamaria en sí se tratará médicamente o con sutura, según las características y profundidad, tratando de prevenir la complicación infecciosa. Los cuerpos extraños metálicos son raros y se preconiza su extracción. De los no metálicos, los más importantes y frecuentes son los implantes de material protésico con fines estéticos, que producen una situación traumática cuando no son tolerados (por material inadecuado, mala técnica o rotura de prótesis). En estos casos deben extraerse. Se originan a veces, secundariamente, colagenopatías autoinmunes que no curan con la extracción del cuerpo extraño (AU)

Reconstrucción mamaria inmediata postmastectomía con colgajo miocútaneo de dorsal ancho doce años de experiencia / Inmediate mammary reconstruction postmastectomy with latissimus dorsi myocutaneous flap 12 year experience

Se presenta la experiencia de más de 12 años en la reconstrucción mamaria postmastectomía con la técnica del colgajo miocutáneo del dorsal ancho, efectuada en 170 casos en forma consecutiva. Se señala la importancia de la reconstrucción y la preferencia de los autores por realizarla en forma inmediata a la mastectomía (78 por ciento). En el 65,6 por ciento de las pacientes se completó la reconstrucción con implante protésico en un segundo tiempo operatorio, y fue necesario corregir la mama contralateral en el 78,2 por ciento de ellas. Se mencionan las indicaciones y las complicaciones. Se consideran ideales para ser sometidas a reconstrucción las pacientes en el estadio 0, I, II, que requieren la amastectomía como indicación terapéutica. Se señala que el procedimiento descripto no aumenta la incsidencia ni obstaculiza el diagnóstico de recidivas locales

Reconstrucción mamaria inmediata postmastectomía con colgajo miocútaneo de dorsal ancho doce años de experiencia / Inmediate mammary reconstruction postmastectomy with latissimus dorsi myocutaneous flap 12 year experience

Se presenta la experiencia de más de 12 años en la reconstrucción mamaria postmastectomía con la técnica del colgajo miocutáneo del dorsal ancho, efectuada en 170 casos en forma consecutiva. Se señala la importancia de la reconstrucción y la preferencia de los autores por realizarla en forma inmediata a la mastectomía (78 por ciento). En el 65,6 por ciento de las pacientes se completó la reconstrucción con implante protésico en un segundo tiempo operatorio, y fue necesario corregir la mama contralateral en el 78,2 por ciento de ellas. Se mencionan las indicaciones y las complicaciones. Se consideran ideales para ser sometidas a reconstrucción las pacientes en el estadio 0, I, II, que requieren la amastectomía como indicación terapéutica. Se señala que el procedimiento descripto no aumenta la incsidencia ni obstaculiza el diagnóstico de recidivas locales

Reconstrucción mamaria inmediata a la mastectomia: experiencia de diez años / Inmediate breast reconstruction following mastectomy: ten years experience

Se presenta la experiencia de 10 años en la reconstrucción mamaria post-mastectomía con la técnica del colgajo mio-cutáneo del dorsal ancho, efectuada en 107 pacientes. Se señala la importancia de la reconstrucción y la preferencia de los autores por realizarla en forma inmediata a la mastectomía (66,4%). En el 60,7%de las pacientes se completó la reconstrucción con implante protésico en un segundo tiempo operatorio, y fue necesario corregir la mama contralateral en el 75%de ellas. Se mencionan las indicaciones y las complicaciones. Se consideran ideales para ser sometidas a reconstrucción las pacientes en estadios 0, I y II que requieran la mastectomía como indicación terapéutica. Se señala que el procedimiento descripto no aumenta la incidencia ni obstaculiza el diagnóstico de recidivas locales

Reconstrucción mamaria inmediata a la mastectomia: experiencia de diez años / Inmediate breast reconstruction following mastectomy: ten years experience

Se presenta la experiencia de 10 años en la reconstrucción mamaria post-mastectomía con la técnica del colgajo mio-cutáneo del dorsal ancho, efectuada en 107 pacientes. Se señala la importancia de la reconstrucción y la preferencia de los autores por realizarla en forma inmediata a la mastectomía (66,4%). En el 60,7%de las pacientes se completó la reconstrucción con implante protésico en un segundo tiempo operatorio, y fue necesario corregir la mama contralateral en el 75%de ellas. Se mencionan las indicaciones y las complicaciones. Se consideran ideales para ser sometidas a reconstrucción las pacientes en estadios 0, I y II que requieran la mastectomía como indicación terapéutica. Se señala que el procedimiento descripto no aumenta la incidencia ni obstaculiza el diagnóstico de recidivas locales