RESUMEN
Interferon-stimulated gene 15 (ISG15) was the first ubiquitin-like modifier protein identified that acts by protein conjugation (ISGylation) and is thought to modulate IFN-induced inflammation. Here, we report a new patient from a non-consanguineous Argentinian family, who was followed for recurrent ulcerative skin lesions, cerebral calcifications and lung disease. Whole Exome Sequencing (WES) revealed two novel compound heterozygous variants (c.285del and c.299_312del, NM_005101.4 GRCh37(hg19), both classified as pathogenic according to ACMG criteria) in the ISG15 gene, resulting in a complete deficiency due to disruption of the second ubiquitin domain of the corresponding protein. The clinical phenotype of this patient is unique given the presence of recurrent pulmonary manifestations and the absence of mycobacterial infections, thus resulting in a phenotype distinct from that previously described in patients with biallelic loss-of-function (LOF) ISG15 variants. This case highlights the role of ISG15 as an immunomodulating factor whose LOF variants result in heterogeneous clinical presentations.
RESUMEN
Malan syndrome is an overgrowth disorder described in a limited number of individuals. We aim to delineate the entity by studying a large group of affected individuals. We gathered data on 45 affected individuals with a molecularly confirmed diagnosis through an international collaboration and compared data to the 35 previously reported individuals. Results indicate that height is > 2 SDS in infancy and childhood but in only half of affected adults. Cardinal facial characteristics include long, triangular face, macrocephaly, prominent forehead, everted lower lip, and prominent chin. Intellectual disability is universally present, behaviorally anxiety is characteristic. Malan syndrome is caused by deletions or point mutations of NFIX clustered mostly in exon 2. There is no genotype-phenotype correlation except for an increased risk for epilepsy with 19p13.2 microdeletions. Variants arose de novo, except in one family in which mother was mosaic. Variants causing Malan and Marshall-Smith syndrome can be discerned by differences in the site of stop codon formation. We conclude that Malan syndrome has a well recognizable phenotype that usually can be discerned easily from Marshall-Smith syndrome but rarely there is some overlap. Differentiation from Sotos and Weaver syndrome can be made by clinical evaluation only.
Asunto(s)
Anomalías Múltiples/genética , Hipotiroidismo Congénito/genética , Anomalías Craneofaciales/genética , Deformidades Congénitas de la Mano/genética , Discapacidad Intelectual/genética , Factores de Transcripción NFI/genética , Síndrome de Sotos/genética , Anomalías Múltiples/fisiopatología , Adolescente , Adulto , Enfermedades del Desarrollo Óseo/genética , Enfermedades del Desarrollo Óseo/fisiopatología , Niño , Preescolar , Deleción Cromosómica , Hipotiroidismo Congénito/fisiopatología , Anomalías Craneofaciales/fisiopatología , Discapacidades del Desarrollo/genética , Discapacidades del Desarrollo/fisiopatología , Exones/genética , Femenino , Deformidades Congénitas de la Mano/fisiopatología , Humanos , Discapacidad Intelectual/fisiopatología , Masculino , Megalencefalia/genética , Megalencefalia/fisiopatología , Mutación Missense/genética , Fenotipo , Displasia Septo-Óptica/genética , Displasia Septo-Óptica/fisiopatología , Síndrome de Sotos/fisiopatología , Adulto JovenRESUMEN
El hipertiroidismo afecta a 2 de cada 1.000 embarazadas. Su tratamiento durante el embarazo debe realizarse con las drogas antitiroideas Metimazol (MMI) o Propiltiouracilo (PTU). Algunos trabajos han relacionado el uso de MMI durante la gestación con defectos congénitos, aunque los estudios epidemiológicos son limitados y sus resultados no han mostrado un riesgo teratogénico aumentado. Objetivo: Comparar la frecuencia de hipertiroidismo materno tratado con MMI durante el embarazo en pacientes con atresia de coanas y controles. Métodos: Estudio observacional con diseño caso-control. Casos: pacientes con atresia de coanas uni o bilateral no sindrómica, intervenidos quirúrgicamente en los servicios de endoscopía u otorrinolaringología de tres hospitales de la ciudad de Buenos Aires, Argentina. Controles: pacientes sin atresia de coanas tratados en los mismos servicios hospitalarios por otras patologías. Las madres de los casos y los controles fueron interrogadas sobre el antecedente de hipertiroidismo y su tratamiento con MMI durante el embarazo Resultados: Un total de 61 casos y 855 controles fueron reclutados. La exposición prenatal al hipertiroidismo y su tratamiento con MMI fue identificada en 10 casos (16.4 por ciento) y sólo en 2 controles (0.2 por ciento) (OR=83,63; CI95 por ciento= 16,58 - 568,63). En 9/10 casos expuestos el tratamiento con MMI se había iniciado antes del embarazo; en el caso restante el hipertiroidismo materno fue detectado y tratado con MMI durante el 3er. trimestre de gestación. Conclusión: Se sugiere que la exposición al hipertiroidismo materno tratado con MMI está asociada con la ocurrencia de atresia de coanas en la descendencia. De confirmarse esta asociación podrían implementarse futuras acciones de salud pública a fin de prevenir este defecto congénito.
Asunto(s)
Efectos Tardíos de la Exposición Prenatal , Hipertiroidismo , Metimazol , BecasRESUMEN
El hipertiroidismo afecta a 2 de cada 1.000 embarazadas. Su tratamiento durante el embarazo debe realizarse con las drogas antitiroideas Metimazol (MMI) o Propiltiouracilo (PTU). Algunos trabajos han relacionado el uso de MMI durante la gestación con defectos congénitos, aunque los estudios epidemiológicos son limitados y sus resultados no han mostrado un riesgo teratogénico aumentado. Objetivo: Comparar la frecuencia de hipertiroidismo materno tratado con MMI durante el embarazo en pacientes con atresia de coanas y controles. Métodos: Estudio observacional con diseño caso-control. Casos: pacientes con atresia de coanas uni o bilateral no sindrómica, intervenidos quirúrgicamente en los servicios de endoscopía u otorrinolaringología de tres hospitales de la ciudad de Buenos Aires, Argentina. Controles: pacientes sin atresia de coanas tratados en los mismos servicios hospitalarios por otras patologías. Las madres de los casos y los controles fueron interrogadas sobre el antecedente de hipertiroidismo y su tratamiento con MMI durante el embarazo Resultados: Un total de 61 casos y 855 controles fueron reclutados. La exposición prenatal al hipertiroidismo y su tratamiento con MMI fue identificada en 10 casos (16.4 por ciento) y sólo en 2 controles (0.2 por ciento) (OR=83,63; CI95 por ciento= 16,58 - 568,63). En 9/10 casos expuestos el tratamiento con MMI se había iniciado antes del embarazo; en el caso restante el hipertiroidismo materno fue detectado y tratado con MMI durante el 3er. trimestre de gestación. Conclusión: Se sugiere que la exposición al hipertiroidismo materno tratado con MMI está asociada con la ocurrencia de atresia de coanas en la descendencia. De confirmarse esta asociación podrían implementarse futuras acciones de salud pública a fin de prevenir este defecto congénito.
Asunto(s)
Efectos Tardíos de la Exposición Prenatal , Hipertiroidismo , Metimazol , BecasRESUMEN
El hipertiroidismo afecta a 2 de cada 1.000 embarazadas. Su tratamiento durante el embarazo debe realizarse con las drogas antitiroideas Metimazol (MMI) o Propiltiouracilo (PTU). Algunos trabajos han relacionado el uso de MMI durante la gestación con defectos congénitos, aunque los estudios epidemiológicos son limitados y sus resultados no han mostrado un riesgo teratogénico aumentado. Objetivo: Comparar la frecuencia de hipertiroidismo materno tratado con MMI durante el embarazo en pacientes con atresia de coanas y controles. Métodos: Estudio observacional con diseño caso-control. Casos: pacientes con atresia de coanas uni o bilateral no sindrómica, intervenidos quirúrgicamente en los servicios de endoscopía u otorrinolaringología de tres hospitales de la ciudad de Buenos Aires, Argentina. Controles: pacientes sin atresia de coanas tratados en los mismos servicios hospitalarios por otras patologías. Las madres de los casos y los controles fueron interrogadas sobre el antecedente de hipertiroidismo y su tratamiento con MMI durante el embarazo Resultados: Un total de 61 casos y 855 controles fueron reclutados. La exposición prenatal al hipertiroidismo y su tratamiento con MMI fue identificada en 10 casos (16.4 por ciento) y sólo en 2 controles (0.2 por ciento) (OR=83,63; CI95 por ciento= 16,58 - 568,63). En 9/10 casos expuestos el tratamiento con MMI se había iniciado antes del embarazo; en el caso restante el hipertiroidismo materno fue detectado y tratado con MMI durante el 3er. trimestre de gestación. Conclusión: Se sugiere que la exposición al hipertiroidismo materno tratado con MMI está asociada con la ocurrencia de atresia de coanas en la descendencia. De confirmarse esta asociación podrían implementarse futuras acciones de salud pública a fin de prevenir este defecto congénito.