Regulación internacional sobre la edad para el uso de la segunda dosis de refuerzo de la vacuna contra el SARS-CoV-2 / International regulation on the age for the use of the second booster dose of the SARS-CoV-2 vaccine

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa en atención a la solicitud de la Jefatura del INS. El objetivo del presente informe es describir las recomendaciones de los países de la región y de las agencias gubernamentales sobre edad para la segunda dosis de refuerzo de vacuna contra la COVID-19. ANALISIS: Formulación de la pregunta PICO: ¿Cuál es la edad para la aplicación de la segunda dosis de refuerzo de la vacuna contra el COVID-19, según las regulaciones internacionales? BÚSQUEDA Y SELECCIÓN DE LA LITERATURA CIENTÍFICA: Se efectuó una búsqueda electrónica en las páginas oficiales de las principales agencias gubernamentales de la región, sobre los lineamientos técnicos del proceso de vacunación con fecha límite 5 de mayo de 2022. La búsqueda fue limitada a documentos desarrollados en idioma español o inglés, sin restricción por fecha de publicación. La selección de las publicaciones se realizó a partir de la lectura de título y resumen, así como la selección a partir de la lectura de texto completo fue efectuada por un solo revisor. RESULTADOS: En cuanto a las recomendaciones de agencias gubernamentales sobre la edad de aplicación de la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19 en la población en general, encontramos lo siguiente: OMS: En la última actualización del 21 de enero de 2022, el SAGE de la OMS en las prioridades del uso de vacunas contra la COVID-19, en cuanto a las dosis de refuerzo, manifiesta que algunos países están aplicando una segunda dosis de refuerzo para sus poblaciones de mayor riesgo entre tres y cuatro meses después de la dosis de refuerzo inicial. Refiere que se necesitan más datos sobre la disminución de la inmunidad protectora y la eficacia de la vacuna contra la enfermedad grave y la hospitalización después de una dosis inicial de refuerzo antes de recomendar nuevas dosis de refuerzo (1). El 21 de octubre de 2021, el SAGE presentó un reporte sobre las recomendaciones acerca de las dosis adicionales (cuarta dosis) a la serie extendida (dos a tres dosis) de la vacunación contra la COVID-19 en pacientes inmunocomprometidos (2). En este reporte, el SAGE recomienda que la serie primaria de vacunación se acompañe con una dosis adicional en personas inmunosuprimidas; el tiempo de vacunación debe ser al menos un mes después de la serie primaria. No se especifica la edad de las personas. FDA: La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU con fecha 29 de marzo de 2022, autorizó una segunda dosis de refuerzo de las vacunas Pfizer-BioNTech o Moderna para personas mayores de 50 años (al menos 4 meses luego de la primera dosis de refuerzo) y ciertas personas inmunodeprimidas (receptores de trasplante de órgano sólido y otros) a partir de los 12 años (al menos 4 meses luego de la primera dosis de refuerzo). La evidencia emergente sugiere que una segunda dosis de refuerzo de una vacuna de ARNm contra el COVID-19 mejora la protección contra el COVID-19 grave y no está asociada con nuevos problemas de seguridad (3). CDC: El CDC actualizó el 28 de abril sus recomendaciones sobre las dosis de refuerzo de vacunas contra la COVID-19 (4). Indicó que las personas elegibles para el segundo refuerzo son las personas de 50 años a más; las personas mayores de 12 años que tienen inmunosupresión moderada a severa, y personas que tiene dos dosis (una primaria y un refuerzo) de la vacuna Janssen (Johnson & Johnson) (4). Adicionalmente, la CDC recomienda la segunda dosis de refuerzo en las siguientes personas (o sus acompañantes): a) personas con inmucompromiso moderado o severo; b) personas con alta probabilidad de enfermedad severa de COVID-19; c) personas con alta probabilidad de exponerse a COVID-19 por razones laborales u otros factores (viajes frecuentes, residencia en zonas de alta exposición, etc.); d) personas que residen en zonas con altos niveles comunitarios de COVID-19, y d) personas que no estén vacunados. CONCLUSIONES: El objetivo del informe fue revisar las recomendaciones vigentes sobre la edad de aplicación para la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19. De acuerdo con la OMS, hay algunos países que están aplicando una cuarta dosis (segunda dosis de refuerzo) para población de mayor riesgo e inmunocomprometidos, y se aplica entre tres y cuatro meses después de la dosis de refuerzo inicial. No se especifica edad de aplicación. El CDC y la FDA de Estados Unidos aprueban la aplicación de la segunda dosis de refuerzo en personas mayores de 50 años; asimismo, aprueban la aplicación de la segunda dosis de refuerzo en personas de 12 a años a más con inmunodepresión. También recomienda la cuarta dosis en acompañantes de personas en riesgo. Chile y Bahrein aprueban la aplicación de la cuarta dosis en personas mayores de 18 años. En el caso de Bahrein, esta dosis es opcional.

Dosis de refuerzo con la Vacuna mRNA-1273 / Booster dose with the vaccine mRNA-1273

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Pública. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de diferentes niveles de dosis de refuerzo con mRNA-1273. MÉTODOS: Formulación de las preguntas PICO: ¿Cuál es la eficacia y seguridad de diferentes niveles de dosis de refuerzo de la vacuna mRNA-1273 contra SARS-CoV-2? Criterios de elegibilidad: Los criterios de inclusión fueron los siguientes: Ensayos clínicos que comparen diferentes niveles de dosis de refuerzo para mRNA-1273 o, en su ausencia, reporten resultados para sólo un nivel de dosis. De no reportarse eficacia, se considerará resultados para inmunogenicidad. Estudios de cohorte que comparen diferentes niveles de dosis de refuerzo para mRNA-1273. De no reportarse efectividad, se considerará resultados para inmunogenicidad. Estudios publicados en idioma inglés y español. Criterios de exclusión: Revisiones sistemáticas, estudios transversales, series o reportes de casos. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Se efectuó una búsqueda en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos y en MEDLINE a través de Pubmed, con fecha 21 de abril de 2022 Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos se revisaron los estudios incluidos en la Revisión sistemática del Consorcio COVID-NMA(2) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 20 de abril de 2022. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Este informe constituye un reporte breve, la selección y extracción de los datos fue realizada de forma individual por todos los autores. RESULTADOS: Ensayos clínicos: No se identificaron ensayos clínicos que compararan diferentes niveles de dosis de refuerzo (50 ug vs 100 ug) para mRNA-1273. 4 ensayos clínicos reportaron resultados para desenlaces de inmunogenicidad y seguridad para una 3o dosis de mRNA-1273, dos de ellos emplearon dosis de 100ug. Uno de loes ensayos clínicos incluyó a pacientes inmunocomprometidos. Estudios observacionales: Se identificó un único estudio tipo cohorte prospectiva realizado en Tailandia, que evaluó la respuesta inmune humoral y celular así como la reactogenicidad en adultos que recibieron una dosis de refuerzo con mRNA-1273 a niveles de 50 µg (n=51) y 100 µg (n=58). No se reportaron resultados de efectividad comparando estas dosis. CONCLUSIONES: El objetivo de este informe fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de diferentes niveles de dosis de refuerzo con mRNA-1273. Se identificó un único estudio observacional realizado en población adulta de Tailandia, que compara 2 niveles de dosis para el refuerzo (3o dosis) con la vacuna de Moderna, administrada a los 6 meses luego de un esquema primario de 2 dosis con CoronaVac. No se identificaron diferencias estadísticamente significativas entre ambas dosis respecto a la actividad neutralizante frente a Omicron o los niveles de células T inducidos por el refuerzo, medido a los 28 días después. La dosis de refuerzo de 100 ug fue más reactogénica en comparación a 50 ug: diferencia del 19% y 32% respecto a la frecuencia de artralgias y escalofríos. Ninguna reacción adversa fue de intensidad severa. El seguimiento fue hasta de 7 días luego del refuerzo. Se identificaron 4 ensayos clínicos, 2 de ellos evaluaron la respuesta inmune y seguridad de la dosis de 50 ug y 2 para la dosis de 100 ug (uno de ellos en receptores de trasplantes de órganos sólidos). En los estudios donde se empleó la dosis de 50 ug, se reportó una frecuencia de reacciones adversas locales y sistémicas similar al esquema primario (2 dosis). En los estudios donde se empleó la dosis de 100 ug, la reactogeniciad fue mayor en comparación a otras vacunas o frente al placebo. Los ensayos clínicos no reportaron eventos adversos serios para la dosis de refuerzo durante el seguimiento.

Prevalencia, manifestaciones clínicas y factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración / Prevalence, clinical manifestations and factors associated with the development of long-term COVID-19

INTRODUCCIÓN: Según la OMS, la pandemia por COVID-19 ha causado más de 494 587 638 casos confirmados de COVID-19, más de 6 170 283 de defunciones a nivel global y 151 489 694 de casos confirmados en la región de las Américas hasta el día 11 de abril de 2022 (1). Después de sufrir la infección aguda por el SARS-CoV-2, la mayoría de los pacientes de COVID-19 regresan a su estado de salud inicial, pero una proporción de ellos subsisten los problemas de salud. En septiembre de 2020, la unidad de Clasificación y Terminología de la OMS creó los códigos CEI-10 y CEI-11 para las "afecciones post-COVID-19", con la necesidad de eliminar la ambigüedad entre enfermedad aguda, efectos tardíos o curso prolongado llevó a la ormulación neutral "post-covid". La enfermedad del COVID-19 causa distintas manifestaciones clínicas; sin embargo, no todos los pacientes se recuperan tras una fase aguda y se recuperan por completo, algunos siguen manifestando efectos a largo plazo en diversos sistemas orgánicos, incluidos los sistemas pulmonar, cardiovascular y nervioso, así como efectos psicológicos. Aún no se sabe cuántas personas están afectadas por secuelas a largo plazo después de sufrir la infección aguda por el SARS-CoV-2, pero los informes publicados indican que aproximadamente entre el 10% y el 20% de los pacientes de COVID-19 experimentan síntomas persistentes durante semanas o meses posteriores a padecer la enfermedad. El 6 de octubre de 2021, el grupo de trabajo de la OMS a través de la metodología Delphi se realizó una definición de caso clínico de afección pos-COVID-19, estás definiciones varían y se han propuesto distintas terminologías incluidas como COVID prolongada, COVID de larga duración o afección pos-COVID-19 está ultima recomendada por la OMS. La afección pos-COVID-19 afecta a personas con un historial de infección presunta o confirmada por el SARS-CoV-2, generalmente tres meses después de contraer la COVID-19, con síntomas que duran al menos dos meses y que no pueden explicarse por un diagnóstico alternativo. Los síntomas más comunes incluyen fatiga, dificultad respiratoria y disfunción cognitiva, pero también otros que generalmente afectan el funcionamiento en la vida cotidiana. OBJETIVO: Sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la prevalencia, manifestaciones clínicas y factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración. MÉTODOS: Formulación de las preguntas PICO: En pacientes adultos con antecedente de infección por SARS-CoV-2, ¿cuál es la prevalencia de COVID-19 de larga duración, y cuáles son sus síntomas? En pacientes adultos con antecedente de infección por SARS-CoV-2, cuáles son los factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración? Criterios de elegibilidad: Los criterios de inclusión fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS) o revisiones rápidas (RR) de estudios de cohorte o estudios transversales, que reporten resultados para los desenlaces previstos. Estudios publicados en idioma inglés y español. Criterios de exclusión: Revisiones sistemáticas que no hayan efectuado una evaluación del riesgo de sesgo o calidad metodológica de los estudios incluidos. Revisiones sistemáticas focalizadas en sólo un grupo de síntomas. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas (RS) se efectuó una búsqueda en MEDLINE a través de Pubmed el 7 de abril de 2022, empleando términos MESH y términos libres para "COVID-19 de larga duración". Este informe constituye un reporte breve, la selección y extracción de los datos fue realizada de forma individual por todos los autores. Se efectuó una evaluación pareada e independiente de la calidad metodológica de las revisiones identificadas, mediante la herramienta AMSTAR 2 (4). Aquellas RS con mejor puntaje fueron incluidas. Para la síntesis de los datos, evaluación de riesgo de sesgo, se consideró la información proporcionada por la RS con mejor puntaje de AMSTAR 2. RESULTADOS: Se identificaron 37 citaciones a través de la búsqueda sistemática. El tamizaje por título y resumen seleccionó a 22 artículos y, de éstos, 8 fueron identificados mediante la lectura de texto completo. Luego de verificar los criterios de elegibilidad y aplicar la herramienta AMSTAR 2, se seleccionaron 3 revisiones sistemáticas que son la fuente para este informe(5­7). En el Anexo 2 se reporta el resultado de la evaluación según AMSTAR 2. CONCLUSIONES: El objetivo de este informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la prevalencia, manifestaciones clínicas y factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración. La afección post COVID-19 o COVID-19 de larga duración o Long COVID-19, se define como la enfermedad que contraen personas con antecedentes de infección probable o confirmada por el SARS-CoV-2; normalmente en los tres meses siguientes al inicio de la COVID-19, con síntomas y efectos que duran al menos dos meses. La prevalencia reportada de COVID-19 de larga duración es del 43% (IC95%: 35% ­ 51%). Las manifestaciones clínicas más comunes incluyen debilidad (41% [IC95%: 25 ­ 59]), malestar general (33% [IC95%: 15 ­ 57]), fatiga (31% [IC95%: 24­ 39]), alteración en la concentración (26% [IC95%: 21 ­ 32]) y sensación de falta de aire (25% [IC95%: 18 ­ 34]). Los síntomas más comunes pueden ser de nueva aparición, tras un periodo de recuperación inicial de un episodio agudo de COVID-19, o persistir desde la enfermedad inicial. Los síntomas como fatiga, sensación de falta de aire, pérdida de peso y alteración en la olfacción son más frecuentes en pacientes hospitalizados que en no hospitalizados. Las pruebas de diagnóstico por imágenes y las pruebas funcionales muestran que hay alteraciones como consolidación pulmonar, patrón reticulado, imágenes residuales en vidrio esmerilado. Estas alteraciones fueron mejorando en los seguimientos a los pacientes. La existencia de factores asociados a la persistencia de síntomas de COVID-19 de larga duración fueron evaluados en personas con antecedente de hospitalización durante el cuadro agudo, con un seguimiento de al menos 12 semanas. Los estudios fueron muy heterogéneos respecto a definiciones de los factores y los desenlaces, duración y método para el seguimiento y limitaciones metodológicas. En conjunto, se reportó asociación entre: Sexo femenino y cualquier síntoma de COVID-19 de larga duración, síntomas de salud mental y fatiga. La severidad del cuadro inicial estuvo asociada con un mayor riesgo de síntomas respiratorios. A mayor edad se observó un aumento en el deterioro del estado funcional medido con una escala de estado funcional post-COVID-19. Mientras que la edad mayor de 56 o 60 años, se asoció a puntajes bajos de calidad de vida y persistencia de síntomas a los 3 meses de seguimiento. Tener 2 o más comorbilidades fueron factores de riesgo para la persistencia de síntomas y la presencia de anormalidades espirométricas a los 3 meses del alta hospitalaria fue más frecuente con antecedentes de enfermedad cardiovascular y diabetes.

Eficacia y seguridad de la vacuna QazCovid (QazVac) contra el COVID-19 / Efficacy and safety of the QazCovid vaccine (QazVac) against COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud del Viceministerio de Salud Pública. El país de Kazajstán elaboró una vacuna hecha con coronavirus inactivado en el verano del 2020. La fase 1 de la vacuna se registró en agosto del 2020 y en diciembre se completó la fase 2; la vacuna comenzó a administrarse en Kazajstán en abril 2021 y luego en Kirguistán (1). El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de 2 dosis de 5 µg vía intramuscular de la vacuna QazVac (IPPSB) contra el COVID-19 en adultos. MÉTODOS: ¿En población mayor de 18 años, cuál es la eficacia y seguridad de la vacuna QazVac, desarrollada por el IPPSB, contra el COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados desde las siguientes fuentes (búsqueda realizada en 19 de abril de 2022): Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Para identificar los estudios que reportan efectividad, se consideró la revisión sistemática de estudios de efectividad de vacunas contra la COVID-19 preparada por International Vaccine Access Center, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health y la OMS, disponible en VIEW-hub (https://view- hub.org/covid-19/). Este informe constituye un reporte breve, la selección y extracción de los datos fue realizada por un solo revisor y no se efectuó una evaluación de riesgo de sesgo de los estudios identificados. RESULTADOS: En la búsqueda bibliográfica se identificaron 3 estudios que evaluaron los desenlaces propuestos. Se encontró 1 estudio de efectividad (2), 1 estudio de seguridad y eficacia (3), y 1 estudio de seguridad e inmunogenicidad (4). La vacuna QazVac se aplicó en 2 dosis de 5 µg vía intramuscular en un intervalo de 21 días. CONCLUSIONES: El objetivo de la nota técnica fue sintetizar la evidencia disponible sobre eficacia, efectividad y seguridad de la vacuna QazCovid (QazVac) (2 dosis de 5 µg vía intramuscular en un intervalo de 21 días), desarrollada por Instituto de Investigación sobre Problemas de Seguridad Biológica del Ministerio de Educación y Ciencia de la República de Kazajstán (IPPSB). En un estudio de cohortes retrospectivo realizado en la población de Kazajstán, la efectividad de QazVac en la prevención de la infección por SARS-CoV-2 fue 78.6% (IC95%: 75.3 ­ 81.4%). En un ECA fase 3, multicéntrico, simple ciego, controlado por placebo, la eficacia de la vacuna QazCovid-in fue 87.5% (IC95%: 86.4% - 88.5%) en el día 90 y 82% (IC95%: 81.0% ­ 82.9%) en el día 180. Se reportaron niveles de seroconversión superiores al 99% luego de 2 dosis de QazCovid-in al día 42 post-vacunación. Los niveles de títulos de anticuerpos alcanzaron medias geométricas superiores a 100 al día 42 post-vacunación, pero decayeron al día 180. Asimismo, hubo incrementos en la respuesta inmunitaria celular con incremento de los niveles de IFN-α, IFN-γ, IL-6, IL-4 y TNF-α. Respecto de la seguridad, las reacciones locales más frecuentes luego de la 1o dosis fueron dolor (19.37%) e hiperemia (5.04%), las reacciones fueron menos frecuentes luego de la 2o dosis. La reacción adversa sistémica más frecuente fue el dolor de cabeza (1.83%) luego de la 1o dosis. Las reacciones adversas fueron más frecuentes luego de la 2o dosis, pero con frecuencias menores de 5%.

Eficacia y seguridad del Baricitinib en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19: actualización 06 abril 2022 / Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adult patients with COVID-19: update 06 April 2022

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. MÉTODOS: Formulación de pregunta PICO: ¿En pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, la administración de Baricitinib es efectiva y segura en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS), revisiones rápidas (RR), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END disponible en https://www.mcmasterforum.org/networks/covid-end, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática de COVID-NMA Consortium(1) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 01 de abril 2022. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), versión del 15 de marzo de 2022(2), disponible en https://covid-nma.com/living_data/index.php?treatment1=Baricitinib&submit=Validate#comparisons_div Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos en las revisiones antes señaladas, se efectuó una búsqueda manual en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú. RESULTADOS: Información disponible en las páginas web de las agencias reguladoras de Medicamentos: El baricitinib es un inmunosupresor (un medicamento que reduce la actividad del sistema inmunitario). Actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas «cinasas Janus¼. Estas enzimas desempeñan un papel importante en los procesos de inflamación y deterioro que se produce en la artritis reumatoide y en la dermatitis atópica. Al bloquear las enzimas, el baricitinib reduce la inflamación en las articulaciones y la piel y otros síntomas de estas enfermedades. Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el 19 de noviembre de 2020 emitió la primera Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para permitir el uso de baricitinib para el tratamiento del COVID-19. Actualmente está autorizado para adultos y pacientes pediátricos hospitalizados de 2 años de edad o mayores que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva o ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En el país, el uso de Baricitinib (Olumiant 2mg y 4mg) está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a severa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato. Estudios identificados: Las dos revisiones identificadas incluyeron a 4 ensayos clínicos aleatorizados. La RS viva efectuada por COVID-NMA(1) fue seleccionada, ya que obtuvo una mejor puntuación con la herramienta AMSTAR (10/11) en comparación a la RR de OPS (7/11), según la evaluación de COVID-END. Se identificaron 4 artículos, tres de ellos publicados y uno disponible como pre-print (manuscrito sin revisión por pares). Los resultados de un ensayo clínico fueron reportados en 2 publicaciones respecto a la eficacia y seguridad de la administración del Baricitinib en adición al tratamiento estándar versus placebo más tratamiento estándar. Por otro lado, un ensayo clínico adicional reportó resultados para la evaluación del tratamiento combinado del Baricitinib y el antiviral remdesivir versus placebo más remdesivir(9), además de que ambos brazos recibieron el tratamiento estándar disponible. CONCLUSIONES: Baricitinib es un fármaco inmunosupresor que actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas "cinasas Janus". Tiene autorización de uso de emergencia por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento del COVID-19 en pacientes hospitalizados, adultos y pediátricos (≥ 2 años) que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. El objetivo de este informe fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 en comparación a no administrarlo (tratamiento estándar / placebo). La evidencia en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 severo a crítico, tiempo de enfermedad ≥ 7 días, con soporte respiratorio (oxigenoterapia convencional: 63 a 68%) y recibiendo corticoides al ingreso del estudio, mostró lo siguiente: Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente disminuye la mortalidad a los 28 y 60 días, en comparación a tratamiento estándar únicamente. Baricitinib en adición al tratamiento estándar reduce la necesidad de ventilación mecánica invasiva o la muerte en comparación al tratamiento estándar solo: 22 personas menos por cada 1000 tratados progresaron a ventilación mecánica invasiva o la muerte (2.2% menos), IC 95%: 38 menos a 5 menos (o 3.8% menos a 0.5% menos); RR: 0.87%, IC95%: 0.78 a 0.97%; 3 ECA, 9782 participantes; evidencia de certeza alta. Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente no incrementa la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios en comparación a sólo tratamiento estándar: 48 personas menos por cada 1000 participantes tratados con baricitinib experimentaron al menos 1 evento adverso serio; RR 0.77; IC 95%: 0.64 a 0.94; 2 ECA, 1626 participantes; evidencia de certeza moderada. Un estudio de los 3 identificados, enroló a personas que habían recibido al menos 1 dosis de una vacuna contra SARS-CoV-2 (42% del total de participantes del estudio).

Eficacia y seguridad de Sotrovimab en pacientes con COVID-19: actualización 06 abril 2022 / Efficacy and safety of sotrovimab in patients with COVID-19: update 06 April 2022

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Sotrovimab en el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Pregunta PICO abordada: En pacientes adultos con COVID-19 ¿la administración de Sotrovimab es eficaz y seguro en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados: Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Ensayos clínicos que hayan evaluado Sotrovimab en combinación con otros anticuerpos monoclonales. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END disponible en https://www.mcmasterforum.org/networks/covid-end, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática del Consorcio COVID-NMA(1) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 16 de marzo de 2022, disponible en https://covid- nma.com/living_data/index.php?treatment1=Sotrovimab&submit=Validate#comparisons_div Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) (2), versión del 15 de marzo de 2022, disponible en https://iris.paho.org/handle/10665.2/52719 Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos en las revisiones antes señaladas, se efectuó una búsqueda manual en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú. RESULTADOS: Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido mediante tecnología de ADN recombinante. Se une a un epítopo altamente conservado en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S o espiga del SARS-CoV-2 y con ello evita la unión del SARS-CoV-2 mediada por esta proteína y la entrada en las células humanas. CONCLUSIONES: Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que une a un epítopo altamente conservado en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S del SARS-CoV-2 y con ello evita la unión del virus mediada por esta proteína y la entrada a las células humanas. Ha sido autorizado por la FDA de Estados Unidos y la EMA para el tratamiento de COVID-19 en personas ≥ 12 años, con COVID-19 leve a moderado no hospitalizados, que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a COVID-19 severo. El objetivo del informe fue sintetizar la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad de Sotrovimab en el tratamiento de pacientes con COVID-19. Se identificaron 2 ensayos clínicos aleatorizados realizados previo a la aparición de variantes del SARS-CoV-2 como la delta y ómicron. La evidencia proporcionada por estos corresponde a población no vacunada. Evidencia de 1 ensayo clínico (pre-print) en pacientes no hospitalizados, con COVID-19 leve a moderado, tiempo de enfermedad ≤ 5 días y con factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Evidencia de 1 ensayo clínico en pacientes con COVID-19 moderado a severo, hospitalizados, sin oxígeno o con oxigenoterapia convencional, y con tiempo de enfermedad ≤ 12 días. Estudios in vitro mostraron que la capacidad de neutralización de Sotrovimab se mantuvo frente a la variante Ómicron (B.1.1.529 y BA.1), a excepción del sublinaje BA.2, donde su capacidad se vio seriamente afectada (4 estudios). Sin embargo, no es posible predecir la eficacia clínica a partir de estos datos.

Eficacia y seguridad de la tercera dosis (esquema homólogo o heterólogo) de la vacuna AZD1222 o ChAdOx1 nCoV19 (AstraZeneca) contra la infección por SARS-CoV-2nn: actualización marzo 2022 / Efficacy and safety of the third dose (homologous or heterologous schedule) of the AZD1222 vaccine or ChAdOx1 nCoV19 (AstraZeneca) against SARS-CoV-2nn infection: update March 2022

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud la Jefatura del INS. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la tercera dosis (esquema homólogo o heterólogo) de la vacuna ChAdOx1 o AZD1222, desarrollada por Oxford/AstraZeneca, contra la infección por SARS-CoV-2. MÉTODOS: Pregunta PICO: ¿En población general, cuál es la eficacia o efectividad y seguridad de la tercera dosis (esquema homólogo o heterólogo) de la vacuna AZD1222 o ChAdOx1, desarrollada por Oxford/AstraZeneca, contra la infección por SARS-CoV-2? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados desde las siguientes fuentes (búsqueda realizada en 22 de marzo de 2022): Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Para identificar los estudios que reportan efectividad, se consideró la revisión sistemática de estudios de efectividad de vacunas contra la COVID-19 preparada por International Vaccine Access Center, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health y la OMS, disponible en VIEW-hub (https://view-hub.org/covid-19/). Este informe constituye un reporte breve, la selección y extracción de los datos fue realizada por un solo revisor y no se efectuó una evaluación de riesgo de sesgo de los estudios identificados. RESULTADOS: Se encontró 1 estudio de cohortes prospectivos que evaluó la efectividad de la tercera dosis con la vacuna AZD1222 en personas previamente inmunizadas con 2 dosis de la vacuna CoronaVac (Sinovac) en Chile (1) y un estudio sobre efectividad de la 3° dosis de vacunas AZD1222, BNT162b2 y mRNA-1273 contra la infección, hospitalización y muerte por SARS-CoV-2 en residentes de residencias de cuidados prolongados en Inglaterra (2). Asimismo, se identificaron 5 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron inmunogenicidad y reactogenicidad de la 3o dosis de AZD1222 (3­6); 2 estudios de cohortes prospectivos que evaluaron respuesta inmune luego de la aplicación de la 3o dosis (7,8), 1 estudio de casos y controles test negativo (9) y 1 estudio sin diseño identificado (10). CONCLUSIONES: La nota técnica tuvo como objetivo sintetizar la información disponible sobre la eficacia y seguridad de la de la tercera dosis de la vacuna AZD1222 (ChAdOx1) en esquemas homólogos o heterólogos contra la infección por SARS-CoV-2. Se identificó 1 estudio de efectividad (cohortes prospectivos) y 6 estudios que evaluaron inmunogenicidad y reactogenicidad (4 ECA y 2 estudios de cohortes prospectivos). La efectividad de la 3o dosis de la vacuna AZD1222 en personas previamente inmunizadas con 2 dosis de la vacuna CoronaVac fue de 98.1% en evitar las muertes relacionadas con COVID-19, en comparación con los no vacunados. La efectividad fue superior al 90% en la prevención de COVID-19 sintomático, hospitalización por COVID-19 e ingreso a UCI por COVID-1, en un entorno de circulación de la variante delta. Los estudios de inmunogenicidad mostraron incremento de las concentraciones de anticuerpos IgG anti-RBD, IgG anti-N, IgG anti-S, así como incremento de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 (tipo salvaje) y sus variantes (alfa, beta, delta y omicron) luego de la administración de una dosis de refuerzo de la vacuna AZD1222 (3o dosis). Los perfiles de seguridad y reactogenicidad mostraron que los eventos adversos más frecuentes son el dolor en el lugar de la inyección, las cefaleas, las mialgias y la fatiga. Se identificó un evento adverso serio no relacionado con la vacuna AZD1222: 1 caso de erisipela bullosa. La OMS, a través del SAGE, sugiere una dosis adicional de vacuna a las personas con inmunodeficiencia grave o moderada, porque estas personas tienen menos probabilidad de responder adecuadamente a la vacunación tras recibir la pauta primaria ordinaria y están más expuestas a sufrir una forma más grave de COVID-19. El CDC y la FDA, entre otras instituciones regulatorias, no han actualizado a la fecha información sobre la dosis de refuerzo de la vacuna AZD1222.

Periodo para la aplicación de la segunda dosis de refuerzo de la vacunación contra el COVID-19 en personas inmunosuprimidas / Period for the application of the second booster dose of vaccination against COVID-19 in immunosuppressed people

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones estratégicas en Salud Púbica del Ministerio de Salud. El objetivo del presente informe es describir las recomendaciones de los países de la región y de las agencias gubernamentales sobre el tiempo para la aplicación de la segunda dosis de refuerzo de vacuna contra la COVID-19 en personas inmunosuprimidas. ANALISIS: Formulación de la pregunta PICO: En personas inmunosuprimidas, cuál es el tiempo que debe transcurrir para la aplicación de la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? BÚSQUEDA Y SELECCIÓN DE LA LITERATURA CIENTÍFICA: Se efectuó una búsqueda electrónica en las páginas oficiales de las principales agencias gubernamentales de la región, sobre los lineamientos técnicos del proceso de vacunación con fecha límite 29 de marzo de 2022. La búsqueda fue limitada a documentos desarrollados en idioma español o inglés, sin restricción por fecha de publicación. La selección de las publicaciones se realizó a partir de la lectura de título y resumen, así como la selección a partir de la lectura de texto completo fue efectuada por un solo revisor. RESULTADOS: En cuanto a las recomendaciones de agencias gubernamentales sobre el tiempo de aplicación de la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19 en la población en general, encontramos lo siguiente: OMS: En la última actualización del 21 de enero de 2022, el SAGE de la OMS en las prioridades del uso de vacunas contra la COVID-19, en cuanto a las dosis de refuerzo, manifiesta que algunos países están aplicando una segunda dosis de refuerzo para sus poblaciones de mayor riesgo entre tres y cuatro meses después de la dosis de refuerzo inicial. Refiere que se necesitan más datos sobre la disminución de la inmunidad protectora y la eficacia de la vacuna contra la enfermedad grave y la hospitalización después de una dosis inicial de refuerzo antes de recomendar nuevas dosis de refuerzo. FDA: La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU con fecha 29 de marzo de 2022, autorizó una segunda dosis de refuerzo de las vacunas Pfizer-BioNTech o Moderna COVID-19 para personas mayores y ciertas personas inmunodeprimidas. La evidencia emergente sugiere que una segunda dosis de refuerzo de una vacuna de ARNm contra el COVID-19 mejora la protección contra el COVID-19 grave y no está asociada con nuevos problemas de seguridad. Se aplica solo a las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna COVID-19 y la autorización de una sola dosis de refuerzo para otros grupos de edad con estas vacunas permanece sin cambios. La FDA continuará evaluando los datos y la información a medida que estén disponibles al considerar el uso potencial de una segunda dosis de refuerzo en otros grupos de edad. El CDC ha actualizado el día 24 de marzo de 2022 sus recomendaciones para aplicar la dosis de refuerzo para mayores de 12 años que están inmunocomprometidas en nivel moderado o severo. CONCLUSIONES: El objetivo del informe fue revisar las recomendaciones vigentes sobre el tiempo de aplicación para la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19 en personas inmunosuprimidas. De acuerdo con la OMS, hay algunos países que están aplicando una cuarta dosis (segunda dosis de refuerzo) para población de mayor riesgo e inmunocomprometidos, y se aplica entre tres y cuatro meses después de la dosis de refuerzo inicial. Con fecha 29 de marzo del presente, la FDA de EE.UU autorizó una segunda dosis de refuerzo de las vacunas Pfizer-BioNTech o Moderna COVID-19 para personas mayores de 50 años y ciertas personas inmunodeprimidas y con un tiempo de aplicación de 4 meses desde la aplicación de la tercera dosis. De acuerdo con lo expuesto, la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) para personas inmunosuprimidas, el tiempo de aplicación de la misma después de recibir la primera dosis de refuerzo varía en los países donde han sido autorizados y se encuentra entre 3 a 6 meses, a excepción del país de Colombia que el tiempo es de 30 días.

Eficacia/efectividad y seguridad de dosis de refuerzo (cuarta dosis) de vacunas contra COVID-19: actualización al 29 de marzo del 2022 / Efficacy/effectiveness and safety of doses of booster (fourth dose) of vaccines against COVID-19: update to March 29, 2022

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud del Viceministerio de Salud Pública. En un principio los estudios orientaban a la aplicación de una cuarta dosis en pacientes inmunocomprometidos, sin embargo, la evidencia científica actual orienta a muchos países del mundo a ampliar la aplicando una segunda dosis de refuerzo o cuarta dosis, a población general mayor de 60 años. En Israel, la cuarta dosis de la vacuna contra COVID-19 (BNT162b2) fue autorizada desde el 2 de enero de 2022 para población mayor de 60 años y población en riesgo que ha recibido la tercera dosis con una anterioridad de al menos 3 meses. El objetivo del presente informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto de la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. Esta es una actualización de la Nota Técnica No16- 2022-UNAGESP (elaborado el 9 de marzo de 2022). ANÁLISIS: Pregunta PICO: ¿En población general, cuál es la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados a partir de las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 29 de marzo de 2022): - Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Plataformas digitales de publicaciones científicas preliminares (sin garantía de revisión de pares): medRxiv (https://www.medrxiv.org/). RESULTADOS: En la búsqueda electrónica no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evaluaran la eficacia y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En cambio, se encontraron 1 estudio tipo casos y controles test-negativo, 1 estudio de cohortes retrospectivos (6), 1 estudio de intervención no aleatorizado, 3 estudios observacionales (preprint no revisado por pares) y de series de casos. CONCLUSIONES: La efectividad de la segunda dosis de refuerzo (4o dosis) de la vacuna BNT162b2 en personas mayores de 60 años ha mostrado ser superior al 78% en la prevención de la mortalidad por COVID-19 (variante Omicron), en comparación con la 3o dosis. La efectividad de la 4o dosis de vacuna BNT162b2 en personas mayores de 60 años, en comparación con las que recibieron solamente la 3o dosis fue superior al 86% para la prevención de enfermedad severa por COVID-19 (variante Omicron). No se encontraron eventos adversos serios y los eventos adversos sistémicos más frecuentes fueron: fatiga, mialgias y cefalea. La FDA aprobó el 29 de marzo del 2022 una segunda dosis de refuerzo (4o dosis) en personas mayores de 50 años e inmunodeprimidos.

Eficacia/efectividad y seguridad de dosis de refuerzo (cuarta dosis) de vacunas contra COVID-19 / Efficacy/effectiveness and safety of doses of booster (fourth dose) of vaccines against COVID-19

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud del Viceministerio de Salud Pública. Se ha identificado que incluso tres dosis de vacunación no podrían permitir una respuesta inmune suficiente en personas inmunocomprometidas, como los pacientes con trasplante de riñón. En consecuencia, las autoridades sanitarias de Francia recomendaron en junio de 2021 la aplicación de una cuarta dosis para los receptores de órganos sólidos que se encuentren inmunodeprimidos. En Israel, la cuarta dosis de la vacuna contra COVID-19 (BNT162b2) fue autorizada desde el 2 de enero de 2022 para población mayor de 60 años y población en riesgo que ha recibido la tercera dosis con una anterioridad de al menos 3 meses. El objetivo del presente informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto de la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. Esta es una actualización de la Nota Técnica No12-2022-UNAGESP (elaborado el 15 de febrero de 2022). ANÁLISIS: Pregunta PICO: ¿En población general, cuál es la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados a partir de las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 9 de marzo de 2022): Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/) . Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Plataformas digitales de publicaciones científicas preliminares (sin garantía de revisión de pares): medRxiv (https://www.medrxiv.org/). RESULTADOS: En la búsqueda electrónica no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evaluaran la eficacia y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En cambio, se encontraron resultados de un estudio de intervención no aleatorizado, de 2 estudios observacionales (preprint no revisado por pares) y de series de casos. CONCLUSIONES: El objetivo del informe fue evaluar la eficacia/efectividad y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención del SARS-CoV-2. Los resultados del estudio de intervención muestran que la eficacia de la cuarta dosis contra la infección por SARS-CoV-2 de la vacuna BNT162b2 fue 30% (IC95%: -9% a 55%) y de la vacuna mRNA-1273 fue 11% (IC95%: -43% a 44%); mientras que para infección sintomática, la eficacia de la vacuna BNT162b2 fue 43% (IC95%: 7% a 65%) y de la vacuna mRNA-127 fue 31% (IC95%: -18% a 60%). La población fue una cohorte de trabajadores de salud, durante el periodo de circulación de la variante Ómicron en Israel. El periodo de seguimiento fue de 8 días. En el caso de la vacuna BBIBP-CorV (Sinopharm), un estudio observacional mostró que hay incremento de respuesta inmune contra el virus tipo salvaje en 19 veces, pero en la variante Omicron incrementó en 2.9 veces. Se ha encontrado una supresión de la inducción de anticuerpos neutralizantes anti-RBD en participantes con respuestas inmunes fuertes luego de la 3o dosis. Las series de casos identificados (4 en total) mostraron incremento en las concentraciones de anticuerpos anti-proteína spike del SARS-CoV-2 en un periodo que varía según los diseños de investigación (2 a 6 semanas). El rango del tamaño muestral de los estudios fue de 18 a 92 participantes. En todas las series de casos los participantes fueron receptores de trasplante de órganos. Los reportes de seguridad muestran que no hubo eventos adversos serios en los participantes que recibieron vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 dentro del estudio de intervención. Los eventos adversos locales se presentaron en 121 (78.6%) y 99 (82.5%) participantes que recibieron las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273, respectivamente. Los eventos sistémicos más frecuentes fueron fatiga, mialgias y cefalea. De acuerdo con la OMS, hay algunos países que están aplicando una segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) para población de mayor riesgo; sin embargo, refiere que se necesita más datos antes de recomendar la nueva dosis de refuerzo. Hasta la fecha de la elaboración del informe, la cuarta dosis ha sido autorizada en los siguientes países: Estados Unidos, Bahréin, Israel, España, Reino Unido, Bélgica, Canadá y Chile. Los países de Estados Unidos, España, Bélgica y Canadá autorizaron la dosis de refuerzo para personas inmunocomprometidas. Israel autorizó la dosis de refuerzo para mayores de 60 años, personas inmunodeprimidas y personal de salud. Y Chile y Bahréin autorizaron la dosis de refuerzo para la población general. De acuerdo con lo expuesto, la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) ha sido autorizada en países de Asia, Europa y América. Sin embargo, la evidencia disponible indica que la eficacia de las vacunas de ARN mensajero es baja para la prevención de la infección por SARS-CoV-2.

Eficacia/efectividad y seguridad de dosis de refuerzo (tercera o cuarta dosis) de vacunas contra COVID-19 en pacientes inmunosuprimidos / Efficacy/effectiveness and safety of doses of booster (third or fourth dose) of vaccines against COVID-19 in immunosuppressed patients

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud de la Dirección General de Investigaciones Estratégicas en Salud Pública (DGIESP). Se ha identificado que la respuesta inmune decae en pacientes inmunosuprimidos luego de la segunda dosis y que incluso tres dosis de vacunación podrían no ser suficientes. En consecuencia, se consideró la aplicación de una tercera dosis para personas inmunosuprimidas; posteriormente se recomendó una cuarta dosis. Anteriormente se elaboró una Nota Técnica sobre la eficacia/efectividad y seguridad de la cuarta dosis en población general (Nota Técnica No12-2022-UNAGESP, elaborado el 15 de febrero de 2022, actualizado el 9 de marzo de 2022). El objetivo del presente informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto de la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (tercera y cuarta dosis) en personas inmunosuprimidas. Pregunta PICO: ¿En pacientes inmunosuprimidos, cuál es la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (tercera y cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. - Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados a partir de las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 11 de marzo de 2022): Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Plataformas digitales de publicaciones científicas preliminares (sin garantía de revisión de pares): medRxiv (https://www.medrxiv.org/). RESULTADOS: En la búsqueda electrónica no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evaluaran la eficacia y seguridad de la tercera dosis de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En cambio, se encontraron resultados de 7 investigaciones (5 estudios observacionales, 1 estudio transversal y 1 estudio de casos y controles retrospectivos). CONCLUSIONES: El objetivo del informe fue evaluar la eficacia/efectividad y seguridad de la tercera o cuarta dosis de las vacunas contra el COVID-19 en población inmunosuprimida (pacientes con cáncer en tratamiento, receptores de trasplante de órgano sólido, etc.). En la búsqueda de información, no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evalúen la efectividad y seguridad de la aplicación de la tercera o cuarta dosis en pacientes inmunosuprimidos. En cambio, se encontró que la evidencia disponible sobre la tercera dosis parte de estudios de tipo cohortes prospectivos (n = 1), transversales (n = 1) y estudios observacionales (n = 5); mientras que la evidencia de cuarta dosis proviene de estudios de series de casos (n = 4). La evidencia disponible indica que la efectividad de la 3o dosis de la vacuna BNT162b2 contra la infección por SARS-CoV-2 en inmunosuprimidos fue de 84% (IC95%: 75% ­ 90%), en comparación con los no vacunados; mientras que la efectividad fue 68% (IC95%: 49% ­ 80%) cuando se compara con las personas que recibieron 2 dosis. Por otro lado, la efectividad de la vacuna contra la hospitalización por COVID-19 luego de la 3o dosis fue de 87% (IC95%: 70% - 95%), respecto de los no vacunados. Sin embargo, la efectividad respecto de las personas que recibieron 2 dosis fue de 55% (IC95%: -11% ­ 82%). Además, en un estudio transversal, la eficacia de la dosis de refuerzo fue de 0.02 (98%) en la prevención de muertes por COVID-19, en comparación de los no vacunados. La eficacia fue de 0.19 (81%) en la prevención de la muerte por COVID-19 en comparación de las personas que tienen 2 dosis con más de 5 meses de aplicadas. Asimismo, luego de la aplicación de la 3o o 4o dosis hay un incremento de la concentración de anticuerpos IgG contra los componentes del SARS-CoV-2 (proteína spike, proteína S, etc.). Las series de casos identificados (4 en total) mostraron incremento en las concentraciones de anticuerpos anti-proteína spike del SARS-CoV-2 en un periodo que varía según los diseños de investigación (2 a 6 semanas). El rango del tamaño muestral de los estudios fue de 18 a 92 participantes. En todas las series de casos los participantes fueron receptores de trasplante de órganos. Respecto de la 3o dosis, dos estudios observacionales reportaron que no se registraron eventos adversos serios y los eventos adversos más frecuentes fueron dolor en el lugar de inyección. Respecto de la dosis de refuerzo (4o dosis), los reportes de seguridad muestran que no hubo eventos adversos serios en los participantes que recibieron vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 dentro del estudio de intervención. Los eventos adversos locales se presentaron en 121 (78.6%) y 99 (82.5%) participantes que recibieron las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273, respectivamente. Los eventos sistémicos más frecuentes fueron fatiga, mialgias y cefalea. De acuerdo con la OMS, hay algunos países que están aplicando una segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) para población de mayor riesgo; sin embargo, refiere que se necesita más datos antes de recomendar la nueva dosis de refuerzo. Hasta el 9 de marzo, la cuarta dosis ha sido autorizada en los siguientes países: Estados Unidos, Bahréin, Israel, España, Reino Unido, Bélgica, Canadá y Chile. Los países de Estados Unidos, España, Bélgica y Canadá autorizaron la dosis de refuerzo para personas inmunocomprometidas. Israel autorizó la dosis de refuerzo para mayores de 60 años, personas inmunodeprimidas y personal de salud. Y Chile y Bahréin autorizaron la dosis de refuerzo para la población general.

Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 / Efficacy and Safety of Molnupiravir for the treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Molnupiravir en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La UNAGESP elaboró 2 notas técnicas previas, vinculadas a esta solicitud - SNT N° 08-2021: Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 de fecha 6 de setiembre de 2021 - SNT N° 002-2022: Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19, actualización al 29 de diciembre de 2021, de fecha enero de 2022. El presente informe actualiza la información previamente señalada. MÉTODOS: Pregunta PICO abordada en este informe: En pacientes adultos con COVID-19 ¿la administración de Molnupiravir es eficaz y seguro en comparación a no administrarlo para el tratamiento de COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas de Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o ECA que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces de interés. Idioma: inglés o español. Se excluyeron estudios preclínicos, series de casos, reportes de casos, reportes breves y cartas al editor. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: a. Revisión sistemática del Consorcio COVID-NMA disponible en https://covidnma.com/living_data/index.php?treatment1=Molnupiravir&submit=Validate#comparisons_div actualizada al 25 de febrero de 2022(2). b. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS)(3), versión del 22 de febrero de 2022(4), disponible en https://iris.paho.org/handle/10665.2/52719 RESULTADOS: El Molnupiravir es un profármaco con actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 cuyo mecanismo de acción es conocido como catástrofe de error viral o mutagénesis letal, ya que produce una acumulación de errores en el genoma viral que conduce a la inhibición de la replicación. Molnupiravir se metaboliza al análogo de nucleósido de la citidina, NHC, que se distribuye en las células donde el NHC se fosforila para formar el ribonucleósido trifosfato farmacológicamente activo (NHC-TP) el cual se incorpora en el ARN del SARS-CoV-2 mediante la ARN polimerasa viral para ejercer el mecanismo de acción. El 23 de diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), emitió la autorización de uso de emergencia del Molnupiravir para el tratamiento de la enfermedad por COVID-19 de leve a moderada en adultos con resultados positivos en las pruebas virales directas del SARS-CoV-2 y que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y para quienes las opciones alternativas de tratamiento para la COVID-19 aprobadas o autorizadas por la FDA no son accesibles o clínicamente adecuadas. La dosis autorizada es de 800 mg por vía oral cada 12 horas durante 5 días, que debe iniciarse tan pronto como sea posible luego del diagnóstico y dentro de los 5 días de la aparición de los síntomas. No está autorizado para su uso en pacientes menores de 18 años, para el inicio del tratamiento en pacientes que requieren hospitalización debido a la COVID-19, para usar durante más de 5 días consecutivos y para profilaxis previa o posterior a la exposición para la prevención de COVID-19. En el país, el uso del Molnupiravir cuenta con registro sanitario condicional. CONCLUSIONES: Molnupiravir es un profármaco con actividad antiviral contra el SARS-CoV-2. Ha sido autorizado por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos con enfermedad de reciente comienzo, quienes tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y para quienes las opciones alternativas de tratamiento aprobadas o autorizadas por la FDA no son accesibles o clínicamente adecuadas. En el país, el uso del Molnupiravir cuenta con registro sanitario condicional. El objetivo del informe fue sintetizar la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad del molnupiravir en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La evidencia en pacientes adultos no hospitalizados, no vacunados, con COVID-19 leve a moderado, tiempo de enfermedad ≤ 5 días y con factores de riesgo para progresión a enfermedad severa mostró lo siguiente: - Molnupiravir en comparación a no administrarlo probablemente tiene un efecto pequeño sobre la mortalidad por cualquier causa a los 28 días: 11 muertes menos por cada 1000 pacientes tratados, IC 95%: 13 menos a 6 menos; 3 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), 1937 participantes; certeza moderada. - Molnupiravir probablemente reduce las hospitalizaciones o la muerte por cualquier causa a los 28 días en comparación a no administrarlo, aunque el tamaño del efecto podría ser importante o pequeño: 28 pacientes menos por cada 1000 tratados se hospitalizaron o murieron, IC 95%: 46 menos a 2 menos; 2 ECA, 1735 participantes, certeza moderada. - Molnupiravir podría no incrementar la incidencia de eventos adversos serios en comparación con No administrarlo: 23 pacientes menos por cada 1000 tratados, IC 95%: 39 menos a 3 más; 4 ECA, 1955 participantes; certeza baja. En pacientes hospitalizados, con COVID-19 moderado o severo, no vacunados y más de 5 días desde el inicio de síntomas, la administración de Molnupiravir podría incrementar la mortalidad por cualquier causa a los 28 días (certeza baja), no incrementaría la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios (certeza baja) y es incierto si tendría algún impacto en la progresión a ventilación mecánica (certeza muy baja). Hasta la fecha del informe no se identificaron resultados publicados sobre la eficacia o efectividad de Molnupiravir en pacientes con antecedente de vacunación contra COVID-19 o en un contexto de circulación de la variante omicrón. Estudios in vitro mostraron que la actividad antiviral de Molnupiravir se mantuvo frente a la variante Ómicron. En estudios in vivo, redujo la replicación viral en vías respiratorias superiores y en tejido pulmonar en modelos animales que simulaban una infección viral leve o con afectación pulmonar no severa respectivamente.

Tratamiento con EXO-CD24 para COVID-19 moderado/severo / EXO-CD24 treatment for moderate/severe COVID-19

ANTECEDENTES: Existe información periodística respecto a un nuevo tratamiento contra COVID-19 denominado EXO-CD24, que habría sido administrado en Israel a 30 participantes con COVID-19 moderado o severo, con una recuperación de 29 de ellos(1). El presente informe se realiza a solicitud de la Jefatura del INS, a fin de identificar si existen publicaciones científicas referentes a EXO-CD24. RESULTADOS: Los exosomas constituyen un tipo de vesícula extracelular que se origina a partir del sistema endosomal y tiene una estructura de membrana de bicapa lipídica. Su tamaño varía entre 30 y 150 nm de diámetro. Se le reconoce como un mecanismo de comunicación intercelular, transportando moléculas bioactivas como proteínas, lípidos, ARN, e incluso fragmentos de ADN entre células. Según sus diferentes orígenes celulares, los exosomas desempeñan funciones distintas en los procesos fisiológicos normales, como la respuesta inmune, la proliferación celular, la inflamación, el metabolismo y la función neuronal y en diferentes etapas de las enfermedades, incluido el cáncer. Se está investigando su potencial uso diagnóstico (biomarcadores) y como un sistema de administración terapéutica dadas las siguientes ventajas: 1) se consideran más seguros que la terapia celular porque son biocompatibles, no inmunogénicos y carecen del potencial de formación de tumores endógenos y émbolos. 2) Son fisiológicamente más estables que las células, porque sus proteínas de adhesión a múltiples membranas permiten una unión eficiente en los tejidos diana. 3) Gracias a su membrana resistente, los exosomas mantienen su integridad durante los procedimientos de congelación y descongelación, haciendo posible el almacenamiento a largo plazo sin degradación biológica. 4) Podrían modificarse potencialmente con varios tipos de cargas, incluido mRNA, microRNA y proteínas, adaptados al proceso de la enfermedad de interés(2,3). El EXO-CD24 es un producto de investigación biológico basado en exosomas portadores de CD24 que se está investigando como tratamiento de COVID-19. El fundamento de este tratamiento es que los exosomas que sobre expresan CD24, aislados y purificados a partir de células T-REx-293 diseñadas para expresar CD24 en niveles altos, pueden suprimir la tormenta de citocinas, ya que el CD24 ejerce control negativo de la proliferación homeostática de las células T. Este producto es desarrollado por Tel-Aviv Sourasky Medical Center(4). Estudios publicados: No se identificó ningún estudio publicado concerniente a EXO-CD24, al efectuar la búsqueda a través de la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE)1 de la Fundación Epistemonikos, con fecha 22 de febrero de 2021. CONCLUSIONES: EXO-CD24 es un producto de investigación biológico, basado en exosomas portadores de CD24, que se está investigando como tratamiento para COVID-19 moderado/severo en un ensayo clínico fase 1 en Israel, cuyo objetivo principal es evaluar su seguridad. No se identificó ninguna publicación científica respecto EXO-CD24. Por consiguiente, los resultados del referido ensayo clínico de fase 1 aún no han sido publicados ni registrados en ClinicalTrials.gov hasta la fecha.

Eficacia/efectividad y seguridad de dosis de refuerzo (cuarta dosis) de vacunas contra COVID-19 / Efficacy/effectiveness and safety of doses of booster (fourth dose) of vaccines against COVID-19

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud del Viceministerio de Salud Pública. Se ha identificado que incluso tres dosis de vacunación no podrían permitir una respuesta inmune suficiente en personas inmunocomprometidas, como los pacientes con trasplante de riñón. En consecuencia, las autoridades sanitarias de Francia recomendaron en junio de 2021 la aplicación de una cuarta dosis para los receptores de órganos sólidos que se encuentren inmunodeprimidos. En Israel, la cuarta dosis de la vacuna contra COVID-19 (BNT162b2) fue autorizada desde el 2 de enero de 2022 para población mayor de 60 años y población en riesgo que ha recibido la tercera dosis con una anterioridad de al menos 3 meses. El objetivo del presente informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto de la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. ANÁLISIS: Pregunta PICO: ¿En población general, cuál es la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados a partir de las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 15 de febrero de 2022): Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Plataformas digitales de publicaciones científicas preliminares (sin garantía de revisión de pares): medRxiv (https://www.medrxiv.org/). RESULTADOS: En la búsqueda electrónica no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evaluaran la eficacia y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En cambio, se encontraron resultados de un estudio de intervención no aleatorizado (5), de un estudio observacional (preprint no revisado por pares) (6) y de series de casos. CONCLUSIONES: El objetivo del informe fue evaluar la eficacia/efectividad y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención del SARS-CoV-2. Los resultados del estudio de intervención muestran que la eficacia de la cuarta dosis contra la infección por SARS-CoV-2 de la vacuna BNT162b2 fue 30% (IC95%: -9% a 55%) y de la vacuna mRNA-1273 fue 11% (IC95%: -43% a 44%); mientras que para infección sintomática, la eficacia de la vacuna BNT162b2 fue 43% (IC95%: 7% a 65%) y de la vacuna mRNA-127 fue 31% (IC95%: -18% a 60%). La población fue una cohorte de trabajadores de salud, durante el periodo de circulación de la variante Ómicron en Israel. El periodo de seguimiento fue de 8 días. Las series de casos identificados (4 en total) mostraron incremento en las concentraciones de anticuerpos anti-proteína spike del SARS-CoV-2 en un periodo que varía según los diseños de investigación (2 a 6 semanas). El rango del tamaño muestral de los estudios fue de 18 a 92 participantes. En todas las series de casos los participantes fueron receptores de trasplante de órganos. Los reportes de seguridad muestran que no hubo eventos adversos serios en los participantes que recibieron vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 dentro del estudio de intervención. Los eventos adversos locales se presentaron en 121 (78.6%) y 99 (82.5%) participantes que recibieron las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273, respectivamente. Los eventos sistémicos más frecuentes fueron fatiga, mialgias y cefalea. De acuerdo con la OMS, hay algunos países que están aplicando una segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) para población de mayor riesgo; sin embargo, refiere que se necesita más datos antes de recomendar la nueva dosis de refuerzo. Hasta la fecha de la elaboración del informe, la cuarta dosis ha sido autorizada en los siguientes países: Estados Unidos, Bahréin, Israel, España, Reino Unido, Bélgica, Canadá y Chile. Los países de Estados Unidos, España, Bélgica y Canadá autorizaron la dosis de refuerzo para personas inmunocomprometidas. Israel autorizó la dosis de refuerzo para mayores de 60 años, personas inmunodeprimidas y personal de salud. Y Chile y Bahréin autorizaron la dosis de refuerzo para la población general. De acuerdo con lo expuesto, la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) ha sido autorizada en países de Asia, Europa y América. Sin embargo, la evidencia disponible indica que la eficacia de las vacunas de ARN mensajero es baja para la prevención de la infección por SARS-CoV-2.

Eficacia y seguridad del Baricitinib en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 / Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adult patients with COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. MÉTODOS: Formulación de pregunta PICO: ¿En pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, la administración de Baricitinib es efectiva y segura en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS), revisiones rápidas (RR), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda

Eficacia y seguridad de Sotrovimab en pacientes con COVID-19 / Efficacy and safety of Sotrovimab in patients with COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Sotrovimab en el tratamiento de pacientes con COVID-19. ANÁLISIS: MÉTODOS: Pregunta PICO abordada: En pacientes adultos con COVID-19 ¿la administración de Sotrovimab es eficaz y seguro en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados. Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Ensayos clínicos que hayan evaluado Sotrovimab en combinación con otros anticuerpos monoclonales. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END(1), recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática del Consorcio COVID-NMA(2) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 04 de febrero de 2022. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS)(3), versión del 26 de enero de 2022, disponible en https://iris.paho.org/handle/10665.2/52719 RESULTADOS: Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido mediante tecnología de ADN recombinante. Se une a un epítopo altamente conservado en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S o espiga del SARS-CoV-2 y con ello evita la unión del SARS-CoV-2 mediada por esta proteína y la entrada en las células humanas. CONCLUSIONES: Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que une a un epítopo altamente conservado en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S del SARS-CoV-2 y con ello evita la unión del virus mediada por esta proteína y la entrada a las células humanas. Ha sido autorizado por la FDA de Estados Unidos y la EMA para el tratamiento de COVID-19 en personas ≥ 12 años, con COVID-19 leve a moderado no hospitalizados, que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a COVID-19 severo. El objetivo del informe fue sintetizar la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad de Sotrovimab en el tratamiento de pacientes con COVID-19. Se identificaron 2 ensayos clínicos aleatorizados realizados previo a la aparición de variantes del SARS-CoV-2 como la delta y ómicron. La evidencia proporcionada por estos corresponde a población no vacunada. Evidencia de 1 ensayo clínico (pre-print) en pacientes no hospitalizados, con COVID-19 leve a moderado, tiempo de enfermedad ≤ 5 días y con factores de riesgo para progresión a enfermedad severa mostró lo siguiente: Sotrovimab en comparación a no administrarlo podría tener poco o ningún impacto sobre la mortalidad a los 28 días: 1 de cada 1000 participantes tratados con Sotrovimab murieron en comparación con 4 de cada 1000 personas que recibieron placebo; RR 0.20; IC 95%: 0.01 a 4.16; 1 ECA, 1057 participantes; certeza baja. La evaluación a los 60 días mostró un resultado similar. Sotrovimab podría tener poco o ningún impacto sobre la necesidad de ventilación mecánica invasiva (VMI) los 28 días: 1 de cada 1000 participantes tratados con Sotrovimab requirieron VMI en comparación con 8 de cada 1000 personas que recibieron placebo; RR 0.11; IC 95%: 0.01 a 2.06; 1 ECA, 1057 participantes; certeza baja. Sotrovimab probablemente reduce la necesidad de hospitalización o la muerte por cualquier causa: 11 de cada 1000 participantes tratados con Sotrovimab fueron hospitalizados o murieron en comparación con 57 de cada 1000 personas que recibieron placebo; RR 0.20; IC 95%: 0.08 a 0.48; 1 ECA, 1057 participantes, certeza moderada. Sotrovimab probablemente reduce la incidencia de eventos adversos serios en comparación con No administrarlo: 21 de cada 1000 participantes reportaron algún evento adverso serio en comparación a 60 de cada 1000; RR 0.34; IC 95%: 0.18 a 0.68; 1 ECA, 1057 participantes; certeza moderada. Evidencia de 1 ensayo clínico en pacientes con COVID-19 moderado a severo, hospitalizados, sin oxígeno o con oxigenoterapia convencional, y con tiempo de enfermedad ≤ 12 días señaló que: Sotrovimab en comparación a no administrarlo probablemente no tiene ningún impacto sobre la mortalidad evaluada a los 28 días y a los 90 días. 1 ECA, 367 participantes; certeza moderada. Sotrovimab en comparación a no administrarlo podría tener poco o ningún impacto sobre la progresión a ventilación mecánica invasiva o la muerte a los 28 días. 1 ECA, 367 participantes; certeza baja. Sotrovimab en comparación a no administrarlo, probablemente no origina un incremento de la incidencia de eventos adversos serios; 1 ECA, 367 participantes; evidencia de certeza moderada. Estudios in vitro mostraron que la capacidad de neutralización de Sotrovimab se mantuvo frente a la variante Ómicron, a excepción del sublinaje BA.2, donde su capacidad se vio seriamente afectada. Sin embargo, no es posible predecir la eficacia clínica a partir de estos datos.

Eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) contra la COVID-19 / Efficacy and safety of the combination of tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) against COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud la jefatura del Instituto Nacional de Salud (INS). El 8 de diciembre de 2021, la FDA emitió la autorización de uso de emergencia de la combinación de anticuerpos monoclonales tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) como profilaxis pre exposición (prevención) en cierta población de adultos y niños (personas inmunocomprometidas y antecedentes de reacciones adversas severas a las vacunas contra COVID-19) (1). La EMA continua con el proceso de revisión de la eficacia y seguridad (2). El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (EvusheldTM) contra la COVID-19. MÉTODOS: Pregunta PICO: ¿En población con COVID-19, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación de de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld)? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados desde las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 3 de febrero de 2022): Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Registro de Ensayos Clínicos de Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/ct2/home) y la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS (https://trialsearch.who.int/). Páginas institucionales de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (https://www.fda.gov/) y la European Medicines Agency (EMA) (https://www.ema.europa.eu/en). RESULTADOS: No se encontraron ECA o RS en las bases de datos seleccionadas que muestren resultados de eficacia o seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). En cambio, se encontraron 8 protocolos de ECA que están en progreso. CONCLUSIONES: La presente nota técnica tiene como objetivo sintetizar la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En la búsqueda de información, no se encontraron ECA o RS publicados en revistas científicas que mostraran información sobre la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). En cambio, se encontró una revisión de la FDA de la ECA PROVENT que evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). La combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) fue evaluada en población que fue candidata a inmunización pasiva con anticuerpos, en este grupo se incluyeron las personas que tuvieron una respuesta deficiente a vacunas o personas con riesgo incrementado a infección por SARS-CoV-2. Según el informe, combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) mostró una reducción del riesgo relativo en la infección sintomática por SARS-CoV-2 (confirmado por RT-PCR) de 76.7%. La combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) mostró una reducción del riesgo relativo de muerte por cualquier causa de 68.8%. Se ha reportado eventos adversos asociados a tratamiento en el grupo intervención (8%) y en el grupo placebo (7%). Se ha reportado eventos adversos con desenlace de muerte en el grupo AZD7442 (0.12%) y placebo (0.23%), los detalles de estos desenlaces no están disponibles en el reporte. Los eventos adversos de especial interés fueron reportados en el grupo AZD7442 (3%) y en el grupo placebo (2%).

Eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (PaxlovidTM) contra la COVID-19 / Efficacy and safety of the combination of nirmatrelvir and ritonavir (PaxlovidTM) against COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud la jefatura del Instituto Nacional de Salud (INS). En un comunicado de prensa (publicado el 5 de noviembre de 2021), Pfizer indicó que, a través de un análisis provisional de su ECA fase 2/3, su nuevo antiviral candidato a tratamiento contra la COVID-19 (Paxlovid™) reduce el riesgo de hospitalización o muerte en un 89%, en comparación de las personas que recibieron placebo, en adultos no hospitalizados con COVID-19 (1). El comunicado menciona también que Pfizer planea enviar los datos a la FDA para su uso de emergencia, tan pronto como sea posible. El 16 de diciembre de 2021, la EMA emite recomendaciones sobre el uso de Paxlovid™ para el tratamiento de la COVID-19 (2) y el 19 de noviembre la EMA solicitó una opinión científica sobre los datos preclínicos, clínicos y de calidad disponibles sobre el potencial uso de Paxlovid™ para el manejo de pacientes con COVID-19 (el reporte se publicó el 10 de enero) (3). El 22 de diciembre de 2021, la FDA comunicó que autorizó el uso de emergencia de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra los casos leves y moderados de COVID-19 en adultos y población pediátrica de 12 a más años (que pesen de 40 Kg a más) (4). El 28 de enero del 2022, la EMA otorgó autorización comercial condicional a Paxlovid™ (5). El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. MÉTODOS: Pregunta PICO: ¿En población con COVID-19, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™)? Criterios de elegibilidade: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados desde las siguientes fuentes (búsqueda realizada en 26 de enero de 2022): Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Registro de Ensayos Clínicos de Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/ct2/home) y la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS (https://trialsearch.who.int/). Páginas institucionales de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (https://www.fda.gov/) y la European Medicines Agency (EMA) (https://www.ema.europa.eu/en). RESULTADOS: En la búsqueda bibliográfica no se encontraron ECA o estudios observacionales publicados o en proceso de publicación (in press) o sin revisión por partes (preprint) que hayan evaluado la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. En cambio, se encontraron 3 ECA en proceso, sin resultados preliminares publicados en Clinical Trials (Tabla 1). Se encontró 1 evaluación realizada por la EMA de los datos del ECA de Paxlovid™ (NCT04960202) (3). El ensayo clínico es de tipo aleatorizado, en fase 2/3, doble ciego, controlado con placebo en adultos con COVID-19 sintomáticos y no hospitalizados que se encuentran en riesgo incrementado de progresar a enfermedad severa. El objetivo del ECA fue determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la combinación de nirmatrelvir (PF-07321332) y ritonavir (Paxlovid™) comparado con placebo en pareamiento 1:1. Las características del ECA se resumen en la Tabla 2. Con un análisis provisional de datos, con 45% de los participantes que completaron el seguimiento al día 28, se reportó una reducción absoluta del 6.317% (CI95%: -9.041%, -3.593%; p<0.0001). La EMA mencionó que no está completamente claro en qué medida los subgrupos de pacientes con COVID-19 leve y moderado están representados y adecuadamente balanceados en ambos grupos. Asimismo, hay una pobre representación de los pacientes con factores de riesgo (enfermedad pulmonar crónica, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inmunosupresivas, etc.). Además, la EMA indicó que la falta de información de la actividad de nirmatrelvir (FP-07321332) contra la variante Omicron in vitro puede ser una advertencia crítica. CONCLUSIONES: El objetivo de la nota técnica fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. No se encontraron ECA o estudios observacionales publicados o en proceso de publicación (in press) o sin revisión por partes (preprint) que hayan evaluado la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. Se encontraron 3 ECA en proceso, sin resultados preliminares publicados en Clinical Trials. Se encontró una evaluación de la EMA a un ECA de Pfizer (NCT04960202) que tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. Con un análisis provisional de datos, con 45% de los participantes que completaron el seguimiento al día 28, se reportó una reducción absoluta de la proporción de hospitalizaciones relacionadas a COVID-19 o muertes por cualquier causa en 6.317% (CI95%: -9.041%, -3.593%; p<0.0001) respecto de placebo. Según la ficha técnica de la FDA de Paxlovid™ y la información de la EMA, las reacciones adversas más frecuentes son disgeusia, diarrea, hipertensión y mialgias. No se reportaron muertes en el grupo Paxlovid™. Los datos sobre la eficacia de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) deben tomarse con precaución. La EMA señaló que no está completamente claro la representatividad de los grupos según grado de severidad y presencia de factores de riesgo. Además, existe falta de información sobre la actividad del Paxlovid contra la variante Omicron in vitro.