Sodium-glucose cotranspor ter 2 (SGLT2) inhibitors in nephrolithiasis: should we "gliflozin" patients with kidney stone disease? / Inibidores de cotransportadores sódio-glicose-2 (SGLT2) na nefrolitíase - devemos "gliflozinar" os litiásicos?

ABSTRACT The prevalence of nephrolithiasis is increasing worldwide. Despite advances in understanding the pathogenesis of lithiasis, few studies have demonstrated that specific clinical interventions reduce the recurrence of nephrolithiasis. The aim of this review is to analyze the current data and potential effects of iSGLT2 in lithogenesis and try to answer the question: Should we also "gliflozin" our patients with kidney stone disease?

RESUMO A prevalência da nefrolitíase está aumentando em todo o mundo. Apesar dos avanços na compreensão da patogênese da doença litiásica, poucos estudos demonstraram que intervenções clínicas específicas diminuem a recorrência da nefrolitíase. O objetivo desta revisão é analisar os dados atuais e efeitos potenciais dos iSGLT2 na doença litiásica e tentar responder à pergunta: devemos também "gliflozinar" os litiásicos?

Network meta-analysis of pembrolizumab as monotherapy and in combination with chemotherapy for first-line treatment of recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma / Metanálise em rede comparativa de pembrolizumabe como monoterapia e em combinação com quimioterapia para tratamento de primeira linha de carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço recorrente ou metastático

Pembrolizumab monotherapy or in combination with chemotherapy is approved as first-line treatment in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) based on improved overall survival (OS) versus EXTREME regimen in the KEYNOTE-048 trial. The clinical outcomes of pembrolizumab were compared with other recommended first-line treatments in R/M HNSCC in this study through a Bayesian network meta-analysis. A systematic literature review was conducted in July 2022, from which six trials that matched the KEYNOTE-048 patient eligibility criteria were included in the network. The OS and progression-free survival (PFS) outcomes were compared in the approved pembrolizumab indication (i.e., total population for pembrolizumab in combination with chemotherapy and combined positive score [CPS] ≥ 1 population for pembrolizumab monotherapy). A significant OS improvement was observed for pembrolizumab in combination with chemotherapy and pembrolizumab monotherapy versus EXTREME regimen (hazard ratio, 95% credible interval: 0.72, 0.60-0.86; 0.73, 0.60-0.88), platinum+5- FU (0.58, 0.43-0.76; 0.58, 0.44-0.78), and platinum+paclitaxel (0.53, 0.35-0.79; 0.53, 0.35-0.81), respectively. A non-significant numeric trend in OS improvement was observed versus the TPEx regimen. PFS was comparable with most first-line treatments and was improved versus platinum+5-FU (0.48, 0.36-0.64; 0.59, 0.45-0.79). Additional analyses in higher CPS subgroups also showed consistent results. Overall, our study results showed an improvement in OS outcomes versus alternative first-line treatments, consistent with the findings of the KEYNOTE-048 trial. These data support using pembrolizumab as a suitable firstline treatment option in R/M HNSCC.

Pembrolizumabe em monoterapia ou em combinação com quimioterapia é aprovado como tratamento de primeira linha em carcinoma de células escamosas recorrente/metastático de cabeça e pescoço (CECCP R/M) com base na melhora da sobrevida global (OS), em comparação com o esquema EXTREME no estudo KEYNOTE-048. Esse estudo comparou os resultados clínicos de pembrolizumabe com outros tratamentos recomendados de primeira linha em CECCP R/M por meio de uma metanálise de rede bayesiana. Uma revisão sistemática da literatura foi conduzida em julho de 2022, a partir da qual seis ensaios clínicos que atendiam aos critérios de elegibilidade de pacientes do KEYNOTE-048 foram incluídos na rede. Os desfechos de OS e sobrevida livre de progressão (PFS) foram comparados na indicação de pembrolizumabe (população total para pembrolizumabe em combinação com quimioterapia e população com escore positivo combinado [CPS] ≥ 1 em monoterapia com pembrolizumabe). Foi observada melhora significativa na OS para pembrolizumabe em combinação com quimioterapia e monoterapia com pembrolizumabe versus o esquema EXTREME (razão de risco, intervalo de confiança de 95%: 0,72, 0,60-0,86; 0,73, 0,60-0,88), platina+5-FU (0,58, 0,43-0,76; 0,58, 0,44-0,78) e platina+paclitaxel (0,53, 0,35-0,79; 0,53, 0,35-0,81), respectivamente. Uma tendência numérica não significativa de melhoria na OS foi observada em relação ao esquema TPEx. A PFS foi comparável com a maioria dos tratamentos de primeira linha e melhor em relação à platina+5-FU (0,48, 0,36-0,64; 0,59, 0,45-0,79). Análises adicionais em subgrupos com CPS mais elevado também mostraram resultados consistentes. No geral, os resultados de nosso estudo mostraram melhora nos desfechos de OS em comparação aos tratamentos de primeira linha alternativos, consistentes com os achados do estudo KEYNOTE-048. Esses dados apoiam o uso de pembrolizumabe como opção de tratamento em primeira linha em pacientes com CECCP R/M.

Is there a relationship between the first-day results of anti-VEGF therapy for macular edema due to vascular diseases and longterm outcomes? / Há alguma relação entre os resultados do primeiro dia de terapia anti-VEGF para edema macular devido a doenças vasculares e o resultado a longo prazo?

ABSTRACT Purpose: To evaluate early changes after the first antivascular endothelial growth factor injection for macular edema secondary to diabetic retinopathy and retinal vein occlusion and the relationship between longterm outcomes. Methods: The study enrolled patients who received anti-vascular endothelial growth factor injections for treatment-naive macular edema due to retinal vein occlusion and diabetic retinopathy. The central macular thickness was measured at baseline, post-injection day 1, week 2, and month 1, and at the last visit using spectral-domain optical coherence tomography. A good response was defined as a central macular thickness reduction of ≥10% on post-injection day 1. Patients were reassessed at the last visit with regard to treatment response on post-injection day 1 based on the favorable anatomic outcome defined as a central macular thickness <350 µm. Results: In total, 26 (44.8%) patients had macular edema-retinal vein occlusion and 32 (55.2%) had macular edema-diabetic retinopathy. The mean follow-up time was 24.0 (SD 8.5) months. A statistically significant decrease in the central macular thickness was observed in both patients with macular edema-retinal vein occlusion and macular edema-diabetic retinopathy after antivascular endothelial growth factor injection therapy (p<0.001 for both). All patients with macular edema-retinal vein occlusion were good responders at post-injection day 1. All nongood responders at post-injection day 1 belong to the macular edema-diabetic retinopathy group (n=16.50%). The rate of hyperreflective spots was higher in nongood responders than in good responders of the macular edema-diabetic retinopathy group (p=0.03). Of 42 (2.4%) total good responders, one had a central macular thickness >350 µm, whereas 5 (31.2%) of 16 total nongood responders had a central macular thickness >350 µm at the last visit (p=0.003). Conclusion: The longterm anatomical outcomes of macular edema secondary to retinal vein occlusion and diabetic retinopathy may be predicted by treatment response 1 day after antivascular endothelial growth factor injection.

RESUMO Objetivo: Avaliar as alterações precoces após a primeira injeção de anticorpos antifator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) em casos de edema macular secundário à retinopatia diabética e oclusão da veia da retina e a relação entre essas alterações e o resultado a longo prazo. Métodos: Foram incluídos no estudo pacientes que receberam uma injeção de antifator de crescimento endotelial vascular para edema macular, virgem de tratamento e devido à oclusão da veia retiniana ou a retinopatia diabética. A espessura macular central foi medida no início do tratamento e no 1º dia, 2ª semana e 1º mês após a injeção, bem como na última visita, através de tomografia de coerência óptica de domínio espectral. Definiu-se uma "boa resposta" como uma redução ≥10% na espessura macular central no 1º dia após a injeção. Os pacientes foram reavaliados na última visita com relação à resposta ao tratamento no 1º dia após a injeção, com base em um resultado anatômico favorável, definido como uma espessura macular central <350 µm. Resultado: Foram registrados 26 (44,8%) pacientes com edema macular e oclusão da veia da retina e 32 (55,2%) com edema macular e retinopatia diabética. O tempo médio de acompanhamento foi de 24,0 meses (desvio-padrão de 8,5 meses). Foi observada uma diminuição estatisticamente significativa da espessura macular central após o tratamento antifator de crescimento endotelial vascular tanto em pacientes com edema macular e oclusão da veia retiniana quanto naqueles com edema macular e retinopatia diabética (p<0,001 para ambos). Todos os pacientes com edema macular e oclusão da veia retiniana responderam bem no 1º dia pós-injeção. Todos os que responderam mal no 1º dia pós-injeção pertenciam ao grupo com edema macular e retinopatia diabética (n=16,50%). A presença de manchas hiperrefletivas foi maior nos pacientes que responderam mal do que naqueles que tiveram boa resposta no grupo com edema macular e retinopatia diabética (p=0,03). Um dos 42 (2,4%) pacientes com boa resposta total teve espessura macular central >350 um, enquanto 5 (31,2%) do total de 16 pacientes com resposta ruim apresentaram espessura macular central >350 µm na última visita (p=0,003). Conclusão: O resultado anatômico de longo prazo do edema macular secundário à oclusão da veia retiniana e à retinopatia diabética pode ser previsto pela resposta ao tratamento no 1º dia após a injeção de antifator de crescimento endotelial vascular.

Vitreous metastasis from cutaneous melanoma: diagnosis and management / Metástase vítrea de melanoma cutâneo: diagnóstico e tratamento

ABSTRACT Purpose: To report the clinical findings, treatments, and outcomes in a series of patients with vitreous metastasis from cutaneous melanoma. Methods: This single-center, retrospective, interventional case series included patients with biopsy-confirmed vitreous metastasis from cutaneous melanoma diagnosed between 1997 and 2020. Standard 23- or 25-gauge pars plana vitrectomy was performed for diagnostic sampling. Sclerotomies were treated with double or triple freeze-thaw cryotherapy. Perioperative intravitreal injections of melphalan (32 µg/0.075 mL) were administered, when indicated. Visual acuity, intraocular pressure, and systemic and ocular treatment responses were reported. Results: Five eyes of five patients with unilateral vitreous metastasis from cutaneous melanoma were identified. The median age at diagnosis was 84 (range, 37-88) years. The median follow-up after ophthalmic diagnosis was 28 (8.5-36) months; one patient did not have a follow-up. The initial visual acuity ranged from 20/30 to hand motions. Baseline clinical findings included pigmented or non-pigmented cellular infiltration of the vitreous (5/5), anterior segment (4/5), and retina (3/5). Four patients had secondary glaucoma. Systemic therapy included checkpoint inhibitor immunotherapy (n=3, all with partial/complete response), systemic chemotherapy (n=2), surgical resection (n=3), and radiation (n=2). The median time from primary diagnosis to vitreous metastasis was 2 (2-15) years. One patient had an active systemic disease at the time of vitreous metastasis. The final visual acuity ranged from 20/40 to no light perception. Ophthalmic treatment included vitrectomy in all five patients, intravitreal administration of melphalan in three, and intravitreal administration of methotrexate in one. One patient required enucleation, and histopathology revealed extensive invasion by melanoma cells. Conclusions: Vitreous metastasis from cutaneous melanoma can present as a diffuse infiltration of pigmented or non-pigmented cells into the vitreous and may be misdiagnosed as uveitis. Diagnostic pars plana vitrectomy and periodic intravitreal chemotherapy may be indicated.

RESUMO Objetivo: Descrever os achados clínicos, tratamentos, e desfechos em uma série de pacientes com me tástases vítreas de melanoma cutâneo. Métodos: Série retrospectiva de casos de único centro com intervenção. Pacientes incluídos tiveram seu diagnóstico de MVMC confirmado por biópsia entre 1997 e 2020. Vitrectomia via pars plana com 23 ou 25 gauge foram realizadas para obter espécimens. Esclerotomias foram tratadas com crioterapia em duplo ou triplo congelamento. Injeção intravítrea perioperatória de melfalano (32 ug/0,075 mL) foi administrada quando necessário. Foram relatados acuidade visual, pressão intraocular, resposta terapêutica sistêmica e ocular. Resultados: Cinco olhos de 5 pacientes com metástases vítreas de melanoma cutâneo unilateral foram identificados. Idade média de diagnóstico foi 84 anos (variando de 37-88). Seguimento médio após diagnóstico oftalmológico foi 28 (8,5-36) meses; 1 paciente não teve acompanhamento. Acuidade visual inicial variou de 20/30 a movimentos de mão. Achados clínicos iniciais incluíram infiltração de células pigmentadas e não-pigmentadas no vítreo (5/5), segmento anterior (4/5), e retina (3/5). Quatro pacientes tiveram glaucoma secundário. Tratamento sistêmico incluiu imunoterapia com inibidores da via de sinalização (3 - todos com resposta parcial/completa), quimioterapia sistêmica (2), ressecção cirúrgica (3), e irradiação (2). Intervalo médio entre diagnóstico primário e metástases vítreas foi 2 (2-15) anos. Um paciente teve doença sistêmica ativa simultânea as metástases vítreas. Acuidade visual final variou entre 20/40 e SPL. Tratamento oftalmológico incluiu vitrectomia nos 5 pacientes, melfalano intravítreo em 3 e metotrexato intravítreo em 1. Um paciente precisou de enucleação. A histopatologia revelou invasão celular extensa de melanoma. Conclusões: Metástases vítreas de melanoma cutâneo pode se manifestar como uma infiltração difusa de células pigmentadas e não-pigmentadas no vítreo e erroneamente diagnosticada como uveites. Vitrectomia diagnóstica e quimioterapia intravítrea periódica podem estar indicadas.

Profile of patients treated with intravitreal antiangiogenics in a Brazilian public service with high level of complexity / Perfil de pacientes tratados com antiangiogênicos intravítreo em serviço público brasileiro de alto nível de complexidade

ABSTRACT Purpose: Intravitreal antiangiogenic therapy is currently the most invasive ophthalmic procedure performed worldwide. This study aimed to describe the clinical and epidemiological profile of patients undergoing intravitreal antiangiogenic therapy in a tertiary referral hospital in Brazil. Methods: This cross-sectional, retrospective, and observational study analyzed medical records of patients who received intravitreal injections of antiangiogenic agents for the treatment of retinal diseases at the ophthalmology outpatient clinic in the Hospital das Clínicas at Unicamp between January and December 2020. Results: The study included 429 patients and 514 eyes. The study population was predominantly male (51.28%), white (80.89%), between 50 and 80 years old (mean age, 60.92 years), had complete or incomplete first-grade education (56.88%), and did not belong to the Regional Health Department of which Campinas is a part (78.55%). Bevacizumab was the most commonly used intravitreal injectable medicine (79.38%), pro re nata was the most commonly used treatment regimen (90.27%), and macular edema was the most prevalent pathology indicative of treatment (60.12%), with diabetes etiology accounting for 48.25%. The average number of injections per patient was 3.83, with the macular neovascularization group and the pro re nata group having the highest and lowest with five and three injections, respectively. Treatment adherence was associated with the patient's pathology, and the macular edema (52.24%) and macular neovascularization (49.48%) groups had the lowest adherence rates. Conclusions: This study evaluated the epidemiological and clinical profile of patients undergoing antiangiogenic therapy in a high-complexity public hospital, which is fundamental for a better understanding of the demand for ophthalmic reference service in Brazil, and the analysis of functional results and user adherence profile promotes optimization of indications and leverages the benefits of intravitreal therapy.

RESUMO Objetivo: A terapia antiangiogênica intravítrea revolucionou o tratamento de inúmeras patologias de relevância global, sendo atualmente o procedimento oftalmológico invasivo mais realizado no mundo. Objetiva-se no presente estudo descrever o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes submetidos a terapia intravítrea com antiangiogênicos em hospital terciário de referência no Brasil. Métodos: Trata-se de um estudo transversal, retrospectivo e observacional que foi realizado através da análise de prontuários de pacientes submetidos a injeção intravítrea de antiangiogênicos para tratamento de doenças retinianas no ambulatório de oftalmologia do Hospital das Clínicas da Unicamp no período de janeiro a dezembro de 2020. Resultados: O estudo analisou 429 pacientes e 514 olhos. A maioria pertencia ao sexo masculino (51,28%), raça branca (80,89%), possuía entre 50-80 anos com idade média de 60,92 anos e escolaridade de 1º grau completo ou incompleto (56,88%) e não pertenciam (78,55%) a área de abrangência do Departamento Regional de Saúde do qual Campinas faz parte. O fármaco mais utilizado nas injeções intravítreas foi o bevacizumabe (79,38%), o principal regime de tratamento foi o pro re nata (90,27%) e a principal grupo de patologia indicativa de tratamento foi o edema macular (60,12%), sendo 48,25% desses de etiologia diabética. A média de injeções foi de 3,83/paciente, sendo o grupo de neovascularização macular o de maior mediana com 5 injeções/paciente e o esquema pro re nata o regime de tratamento com menor mediana, 3 injeções/paciente. A adesão ao tratamento associou-se a patologia do paciente, sendo as menores taxas de adesão as dos grupos com edema macular (52,24%) e neovascularização macular (49,48%). Conclusões: O presente estudo avaliou o perfil epidemiológico e clínico dos pacientes submetidos a terapia antiangiogênica em hospital público de alta complexidade, o que é fundamental para melhor conhecimento da demanda de serviço oftalmológico de referência no Brasil e possibilita, a partir da análise dos resultados funcionais e perfil de adesão dos usuários, otimizar as indicações e alavancar os benefícios de terapia intravítrea.

Bastidores da prescrição de inibidores de bomba de prótons: uma pesquisa internacional sobre práticas e conhecimentos médicos / Behind the proton pump inhibitor prescription: an international survey on physician practices and knowledge

ABSTRACT Background: Proton pump inhibitors (PPIs) are widely prescribed worldwide, often resulting in their overuse. Consequently, it is essential to identify the likely causes of this overuse to facilitate their appropriate prescription. Objective: This study aims to assess physician prescribing patterns, their knowledge of PPIs, and factors affecting their knowledge. Methods: An online survey was conducted among Latin American and Spanish physicians, collecting the following data: professional information, patterns of PPI usage, familiarity with published evidence, and the management approach in three hypothetical case-scenarios. Participant knowledge was categorized as sufficient or insufficient based on the results of the case scenarios. Subsequently, subgroup analysis was performed based on physician training level, years in practice, specialty, and time since the last PPI literature review. Results: A total of 371 physicians participated in the survey. Thirty-eight percent frequently prescribe PPIs, primarily for prophylactic purposes (57.9%). Eighty percent were unfamiliar with PPI deprescribing strategies, and 54.4% rarely reviewed the ongoing indication of patients taking a PPI. Sixty-four percent demonstrated sufficient knowledge in the case-scenarios. A significant association was observed between specialty type (medical vs surgical: 69.4% vs 46.8%, P<0.001), the timing of the PPI indication literature review (<5 years vs >5 years: 71.4% vs 58.7%, P=0.010), and sufficient knowledge. Conclusion: While most participants prescribed PPIs regularly and for prophylaxis purposes, the majority were unfamiliar with deprescribing strategies and rarely reviewed ongoing indications. Sufficient knowledge is correlated with recent literature reviews and medical specialty affiliation.

RESUMO Contexto: Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são amplamente prescritos em todo o mundo, muitas vezes resultando em seu uso excessivo. Consequentemente, é essencial identificar as prováveis causas desse uso excessivo para facilitar sua prescrição adequada. Objetivo: Este estudo tem como objetivo avaliar o padrão de prescrição dos médicos, seu conhecimento sobre IBPs e fatores que afetam seu conhecimento. Métodos: Uma pesquisa on-line foi conduzida entre médicos latino-americanos e espanhóis, coletando os seguintes dados: informações profissionais, padrões de uso de IBP, familiaridade com evidências publicadas e abordagem de manejo em três casos-cenários hipotéticos. O conhecimento dos participantes foi categorizado em suficiente ou insuficiente com base nos resultados dos cenários de caso. Posteriormente, a análise de subgrupos foi realizada com base no nível de formação do médico, anos de prática, especialidade e tempo desde a última revisão da literatura dos IBPs. Resultados: Um total de 371 médicos participaram da pesquisa. Trinta e oito por cento prescrevem frequentemente IBP, principalmente para fins profiláticos (57,9%). Oitenta por cento não estavam familiarizados com as estratégias de prescrição de IBP, e 54,4% raramente revisaram a indicação contínua de pacientes em uso de IBP. Sessenta e quatro por cento demonstraram conhecimento suficiente nos cenários-caso. Observou-se associação significativa entre o tipo de especialidade (médica vs cirúrgica: 69,4% vs 46,8%, P<0,001), o momento da revisão da literatura de indicação do IBP (<5 anos vs >5 anos: 71,4% vs 58,7%, P=0,010) e conhecimento suficiente. Conclusão: Embora a maioria dos participantes prescrevesse IBPs regularmente e para fins de profilaxia, no entanto, não estava familiarizada com estratégias de prescrição e raramente revisava as indicações em andamento. O conhecimento suficiente está correlacionado com revisões recentes da literatura e afiliação à especialidade médica.

Análise de custo de sequência de tratamento de câncer de ovário avançado, HRD/ BRCAwt, sob a perspectiva do sistema de saúde suplementar brasileiro / Cost Analysis of advanced ovarian cancer treatment sequence, HRD/BRCAwt from the Brazilian supplementary healthcare system perspective

Objetivo: Estimar o custo da sequência de tratamento considerando as terapias com niraparibe e bevacizumabe, respectivamente, como terapias de manutenção de 1L e 2L para pacientes com câncer de ovário (CO) epitelial com deficiência de recombinação homóloga (HRD) e BRCA selvagem (BRCAwt) em um horizonte temporal de cinco anos, sob a perspectiva do sistema de saúde suplementar brasileiro. Métodos: Foi desenvolvido um modelo de sobrevida particionado com três transições de estados de saúde, considerando os seguintes regimes em 1L e 2L, respectivamente: carboplatina + paclitaxel seguido de terapia de manutenção com niraparibe; carboplatina + gencitabina + bevacizumabe seguido pela continuação de bevacizumabe. As posologias em bula e as curvas de sobrevida livre de progressão dos respectivos estudos pivotais em cada uma das linhas terapêuticas foram utilizadas na análise, e o custo de tratamento foi calculado a partir da lista oficial de preços de medicamentos da CMED de abril de 2023. Resultados: O custo em 1L e 2L foi de BRL 868.830 e BRL 403.407, totalizando BRL 1.272.237 em um horizonte temporal de cinco anos, com 2,28 e 0,52 anos de vida livre de progressão, respectivamente, na 1L e 2L, com o total de 2,8 anos. Conclusões: O resultado da análise de custo de sequência de tratamento de câncer de ovário HRD/BRCAwt apresentou um custo total estimado de BRL 1.272.237, com 2,8 anos de vida livre de progressão. Essa análise contribui no entendimento dos custos e da eficácia esperada com o uso da terapia de manutenção de niraparibe em 1L e bevacizumabe em 2L em um horizonte temporal de cinco anos.

Objective: To estimate the cost of the treatment sequence, considering the maintenance therapies niraparib and bevacizumab, respectively, as maintenance therapies in 1L and 2L for patients with epithelial ovarian cancer with homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA wild-type (BRCAwt) over a 5-year time horizon from the perspective of the Brazilian supplementary health system. Methods: A partitioned survival model was developed with three health state transitions, considering the following regimens in the 1L and 2L, respectively: carboplatin + paclitaxel followed by maintenance therapy with niraparib; carboplatin + gemcitabine + bevacizumab followed by the continuation of bevacizumab. The product's label and progression-free survival curves from the respective pivotal studies in each of the therapeutic lines were used in the analysis and the cost of treatment was calculated using as a reference the official CMED drug price list from April 2023. Results: The cost in 1L and 2L was BRL 868,830 and BRL 403,407, totaling BRL 1,272,237 over a 5-year period, with 2.28 and 0.52 years of progression-free survival, respectively in 1L and 2L, with a total of 2.8 years. Conclusions: The result of the analysis of the cost of the treatment sequence of ovarian cancer HRD/BRCAwt presented an estimated total cost of 1,272,237 with 2.8 year of progression-free survival. This analysis contributes to understand the expected cost and effectiveness with the use of maintenance therapy niraparib in 1L and bevacizumab in 2L over a 5-year time horizon.

Dapagliflozin in patients with critical illness: rationale and design of the DEFENDER study / Dapagliflozina em pacientes com doença crítica: justificativa e desenho do estudo DEFENDER

ABSTRACT Background: Critical illness is a major ongoing health care burden worldwide and is associated with high mortality rates. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors have consistently shown benefits in cardiovascular and renal outcomes. The effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in acute illness have not been properly investigated. Methods: DEFENDER is an investigator-initiated, multicenter, randomized, open-label trial designed to evaluate the efficacy and safety of dapagliflozin in 500 adult participants with acute organ dysfunction who are hospitalized in the intensive care unit. Eligible participants will be randomized 1:1 to receive dapagliflozin 10mg plus standard of care for up to 14 days or standard of care alone. The primary outcome is a hierarchical composite of hospital mortality, initiation of kidney replacement therapy, and intensive care unit length of stay, up to 28 days. Safety will be strictly monitored throughout the study. Conclusion: DEFENDER is the first study designed to investigate the use of a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor in general intensive care unit patients with acute organ dysfunction. It will provide relevant information on the use of drugs of this promising class in critically ill patients. ClinicalTrials.gov registry: NCT05558098

RESUMO Antecedentes: A doença crítica é um importante ônus permanente da assistência médica em todo o mundo e está associada a altas taxas de mortalidade. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 têm demonstrado consistentemente benefícios nos desfechos cardiovasculares e renais. Os efeitos dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 em doenças agudas ainda não foram devidamente investigados. Métodos: O DEFENDER é um estudo de iniciativa do investigador, multicêntrico, randomizado, aberto, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da dapagliflozina em 500 participantes adultos com disfunção orgânica aguda hospitalizados na unidade de terapia intensiva. Os participantes aptos serão randomizados 1:1 para receber 10mg de dapagliflozina e o tratamento padrão por até 14 dias ou apenas o tratamento padrão. O desfecho primário é um composto hierárquico de mortalidade hospitalar, início de terapia renal substitutiva e tempo de internação na unidade de terapia intensiva, até 28 dias. O monitoramento da segurança será rigoroso durante todo o estudo. Conclusão: O DEFENDER é o primeiro estudo desenvolvido para investigar o uso de um inibidor do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 em pacientes de unidade de terapia intensiva geral com disfunção orgânica aguda. O estudo fornecerá informações relevantes sobre o uso de medicamentos dessa classe promissora em pacientes críticos. Registro ClincalTrials.gov: NCT05558098

Membranous nephropathy / Nefropatia membranosa

ABSTRACT Membranous nephropathy is a glomerulopathy, which main affected target is the podocyte, and has consequences on the glomerular basement membrane. It is more common in adults, especially over 50 years of age. The clinical presentation is nephrotic syndrome, but many cases can evolve with asymptomatic non-nephrotic proteinuria. The mechanism consists of the deposition of immune complexes in the subepithelial space of the glomerular capillary loop with subsequent activation of the complement system. Great advances in the identification of potential target antigens have occurred in the last twenty years, and the main one is the protein "M-type phospholipase-A2 receptor" (PLA2R) with the circulating anti-PLA2R antibody, which makes it possible to evaluate the activity and prognosis of this nephropathy. This route of injury corresponds to approximately 70% to 80% of cases of membranous nephropathy characterized as primary. In the last 10 years, several other potential target antigens have been identified. This review proposes to present clinical, etiopathogenic and therapeutic aspects of membranous nephropathy in a didactic manner, including cases that occur during kidney transplantation.

RESUMO A nefropatia membranosa é uma glomerulopatia, cujo principal alvo acometido é o podócito, e acarreta consequências na membrana basal glomerular. Tem maior frequência em adultos, principalmente acima dos 50 anos. A apresentação clínica é a síndrome nefrótica, mas muitos casos podem evoluir com proteinúria não nefrótica assintomática. O mecanismo consiste na deposição de complexos imunes no espaço subepitelial da alça capilar glomerular com subsequente ativação do sistema do complemento. Grandes avanços na identificação de potenciais antígenos alvo têm ocorrido nos últimos vinte anos, e o principal é a proteína "M-type phospholipase-A2 receptor" (PLA2R) com o anticorpo anti-PLA2R circulante, o que possibilita avaliar a atividade e o prognóstico dessa nefropatia. Essa via de lesão corresponde aproximadamente a 70% a 80% dos casos da nefropatia membranosa caracterizada como primária. Nos últimos 10 anos vários outros antígenos alvo potenciais têm sido identificados. Esta revisão se propõe a apresentar de modo didático aspectos clínicos, etiopatogênicos e terapêuticos da nefropatia membranosa, incluídos os casos com ocorrência no transplante renal.

Prospective evaluation of the effectiveness of combined treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion with intravitreal bevacizumab and dexamethasone implants / Estudo intervencionista prospectivo para avaliar a eficácia da associação do bevacizumabe intravítreo ao implante de dexametasona para edema macular secundário à oclusão da veia retiniana

ABSTRACT Purpose: To evaluate the effectiveness of in­­­travitreal bevacizumab injections following a single dexamethasone implant in the treatment of macular edema secondary to branch and central retinal vein occlusion. Methods: This was a prospective interventional non-comparative study, 44 eyes of patients with naïve macular edema related to branch and central retinal vein occlusion were treated with a dexamethasone implant. Patients were followed-up at four-week intervals from the second to the sixth month. If persistent or recurrent macular edema occurred during this period, the patient was treated with intravitreal bevacizumab injections on an as-needed basis. The outcome measures were best-corrected visual acuity and central macular thickness changes. Results: The mean best-corrected visual acuity changed from 0.97 ± 0.33 LogMAR at baseline to 0.54 ± 0.40 at the six-month post-implant examination (p<0.00001). Improvement ≥3 Snellen lines were seen in 20 eyes (45.54%). The mean central macular thickness at baseline was 670.25 ± 209.9 microns. This had decreased to 317.43 ± 112.68 microns at the six-month follow-up (p<0.00001). The mean number of intravitreal bevacizumab injections received in the six months post-implant was 2.32. The mean time from dexamethasone implant to first anti-VEGF injection was 3.45 months. Conclusions: Intravitreal bevacizumab injections following a single dexamethasone implant were found to improve best-corrected visual acuity and central macular thickness in patients with macular edema due to branch and central retinal vein occlusion at six months, with few intravitreal injections required.

RESUMO Objetivo: Avaliar a eficácia da combinação de in­jeções intravítreas de bevacizumabe em olhos com edema macular secundário à oclusão de ramo e da veia central da retina após um único implante de dexametasona. Métodos: Foi realizado um estudo prospectivo intervencionista não comparativo com 44 olhos de pacientes com edema macular relacionado à oclusão de ramo e veia central da retina, sem tratamento prévio e tratados com um único implante de dexametasona, que foram acompanhados em intervalos de quatro semanas do segundo ao sexto mês. Se fosse constatado edema macular persistente ou recorrente durante esse período, os pacientes eram tratados com injeções intravítreas de bevacizumabe em um regime ajustado conforme a necessidade. Foram estudadas a melhor acuidade visual corrigida e alterações da espessura macular central. Resultados: A média da melhor acuidade visual corrigida mudou de 0,97 ± 0,33 LogMAR iniciais para 0,54 ± 0,40 no exame de 6 meses (p<0,00001). Vinte olhos (45,54%) melhoraram 3 linhas de Snellen ou mais. A média da espessura macular central inicial foi de 670,25 ± 209,9 μm e diminuiu para 317,43 ± 112,68 μm na visita de 6 meses (p<0,00001). O número médio de injeções intravítreas de bevacizumabe em 6 meses foi de 2,32 e o tempo médio entre o implante de dexametasona e a primeira injeção de anti-VEGF foi de 3,45 meses. Conclusão: Injeções intravítreas de bevacizumabe após um único implante de dexametasona podem proporcionar um aumento da melhor acuidade visual corrigida e diminuição da espessura macular central aos 6 meses em pacientes com edema macular devido à oclusão de ramo e da veia central da retina, com poucas injeções intravítreas.

Análise de impacto orçamentário dos inibidores da PARP no tratamento do carcinoma de ovário avançado a partir de evidências de mundo real sob a perspectiva de um hospital federal referência em oncologia / Budget impact analysis of PARP inhibitors in the treatment of advanced ovarian cancer from on real-world evidence the perspective of a federal hospital reference in oncology

Objetivo: Avaliar o impacto orçamentário do tratamento com iPARP como primeira linha de manutenção, comparado ao tratamento-padrão a partir de evidências de mundo real sob a perspectiva de um hospital público referência em oncologia no Rio de Janeiro. Métodos: Foi aplicada uma análise de impacto orçamentário para estimar a introdução das tecnologias iPARP, olaparibe e niraparibe, em comparação com o cenário referência, utilizando dados de eficácia e evidências de mundo real, e considerando os custos globais de tratamento da doença em cinco anos. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, CAAE: 95157018.9.0000.5274. Resultados: A análise demonstrou que o cenário referência apresentou um impacto orçamentário no valor de R$ 3.578.768,04 em cinco anos. No cenário alternativo, o custo incremental do olaparibe chegou a ser 23,8% maior, comparado ao niraparibe, atingindo um custo de R$ 23.736.459,20 versus R$ 18.076.951,81, respectivamente. Os parâmetros que apresentaram maior impacto nas análises para a tecnologia olaparibe foram a difusão da tecnologia e o preço do medicamento. Contudo, para o niraparibe, os parâmetros de maior impacto foram a duração do tratamento, a difusão da tecnologia e a dose utilizada, demonstrando maior suscetibilidade de variação. Conclusão: Os iPARP no tratamento de pacientes com carcinoma de ovário avançado, apesar de apresentarem custo incremental de aproximadamente R$ 23 milhões em cinco anos, apontam para uma potencial redução de custos associados à progressão da doença.

Objective: Assess the budgetary impact of treatment with iPARP as a first line of maintenance, compared to standard treatment based on real-world evidence from the perspective of a public hospital reference in oncology at Rio de Janeiro. Methods: A budget impact analysis was applied to estimate the introduction of iPARP, olaparib and niraparib technologies, compared to the reference scenario, using efficacy data and real-world evidence, and considering the global costs of treating the disease in five years. This study was approved by the Research Ethics Committee, CAAE: 95157018.9.0000.5274. Results: The analysis showed that the reference scenario presented a budgetary impact of R$ 3,578,768.04 in five years. In the alternative scenario, the incremental cost of olaparib reached 23.8% higher compared to niraparib, reaching a cost of R$ 23,736,459.20 versus R$ 18,076,951.81, respectively. The parameters that had the greatest impact on the analyzes for the olaparib technology were technology diffusion and drug price. However, for niraparib, the parameters with the greatest impact were the duration of treatment, the diffusion of the technology and the dose used, demonstrating greater susceptibility to variation. Conclusion: iPARP in the treatment of patients with advanced ovarian carcinoma, despite having an incremental cost of approximately R$ 23 million in five years, point to a potential reduction in costs associated with disease progression.

Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor use in cardiogenic shock complicating myocardial infarction: The Portuguese Registry of Acute Coronary Syndromes.

INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Cardiogenic shock (CS) complicates 5-10% of cases of myocardial infarction (MI). Whether glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (GPIs) are beneficial in these patients is controversial. Our aim is to assess the prognostic impact of GPI use on in-hospital mortality and outcomes in patients with MI and CS undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). METHODS: Between October 2010 and December 2019, 27578 acute coronary syndrome (ACS) patients were included in the multicenter Portuguese Registry of Acute Coronary Syndromes. Of these, 357 with an MI complicated by CS were included in the analysis and grouped based on whether they received GPI therapy (with GPI, n=107 and without GPI, n=250). The primary endpoint was in-hospital mortality. Secondary endpoints included successful PCI and in-hospital reinfarction and major bleeding. RESULTS: Demographics and cardiovascular risk factors did not differ between groups. ST-elevation MI patients were more likely to receive GPIs (95% vs. 83%, p=0.002). In-hospital mortality was similar between groups (OR 1.80, 95% CI 0.96-3.37). Only age and the use of inotropes or intra-aortic balloon pump were predictors of mortality. Also, no differences between groups were noted for successful PCI (OR 0.33, 95% CI 0.62-4.06), reinfarction (OR 0.77, 95% CI 0.15-3.90), or major bleeding (OR 1.68, 95% CI 0.75-3.74). CONCLUSION: The use of GPIs in the context of MI with CS did not significantly impact in-hospital outcomes.

Effects of tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, and selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors on the ocular surface / Efeitos dos antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina na superfície ocular

ABSTRACT Purpose: This study aimed to investigate the effects of tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, and selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitors on the ocular surface. Methods: The study included 330 eyes of 165 patients using antidepressants and 202 eyes of 101 controls. Tear fluid breakup time, Schirmer I test, and Ocular Surface Disease Index (OSDI) questionnaire were administered. Beck Depression Inventory and Beck Anxiety Inventory were applied to record drug use, dosages, psychiatric disease duration, and remission time. Results: Mean tear fluid breakup time was 14.29 ± 4.81 (4-26) sec, and Schirmer I test value was 16.05 ± 5.89 (2-28) mm in study group. Tear fluid breakup time was 18.16 ± 2.12 (15-24) sec and Schirmer I test value was 16.64 ± 2.31 (15-24) mm in control group (p<0.001 and p=0.005, respectively). In study group, 38.18% (n=63) of patients had dry eye, and 17% (n=18) of patients in control group had dry eye (p<0.001). The mean OSDI score was 82.56 ± 16.21 (66-100) in the tricyclic antidepressants Group, 60.02 ± 29.18 (10-100) in the serotonin reuptake inhibitors Group, and 22.30 ± 20.87 (0-75) in the serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors Group (p<0.001). Mean tear fluid breakup time was 14.36 ± 3.35 (10-20) sec in tricyclic antidepressants Group, 13.94 ± 5.81 (4-26) sec in the serotonin reuptake inhibitors Group, and 14.93 ± 4.20 (6-20) sec in serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors Group (p=0.730). The mean Schirmer I test value was 9.90 ± 7.22 (2-30) mm in tricyclic antidepressants Group, 15.55 ± 5.15 (2-25) mm in serotonin reuptake inhibitors Group and 17.71 ± 4.21 (10-30) mm in serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors Group (p<0.001). There was no statistically significant difference between OSDI score, tear fluid breakup time, and Schirmer I test values in serotonin reuptake inhibitors and serotonin-no­radrenaline reuptake inhibitors subgroups. Conclusions: Dry eye is common in antidepressant users, but considering the ocular surface, serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors may be more reliable than other antidepressants. Patients using serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors have lower OSDI scores. Serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors, which are useful in chronic pain syndromes, may also have a corrective effect on dry eye symptoms.

RESUMO Objetivo: O objetivo deste estudo é investigar os efeitos dos antidepressivos tricíclicos, dos inibidores da recaptação da serotonina e dos inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina na superfície ocular. Métodos: Foram incluídos no estudo 330 olhos de 165 pacientes em uso de antidepressivos e 202 olhos de 101 controles. Foi medido o tempo de ruptura do fluido lacrimal e foram administrados o teste de Schirmer I e o questionário Ocular Surface Disease Index (OSDI). Os Inventários de Depressão e de Ansiedade de Beck foram aplicados ao uso dos medicamentos e foram registrados as dosagens, a duração da doença psiquiátrica e o tempo de remissão. Resultados: No grupo de estudo, o tempo médio de ruptura do fluido lacrimal foi de 14,29 ± 4,81 segundos (intervalo de 4-26 segundos) e o valor médio do teste de Schirmer I foi de 16,05 ± 5,89 mm (intervalo de 2-28 mm). No grupo controle. o tempo médio de rompimento do fluido lacrimal foi de 18,16 ± 2,12 segundos (intervalo de 15-24 segundos) e o valor do teste de Schirmer I foi de 16,64 ± 2,31 mm (intervalo de 15-24 mm), com p<0,001 e p=0,005, respectivamente. No grupo de estudo, 38,18% (n=63) dos pacientes tinham olho seco, enquanto no grupo controle 17% (n=18) tinham olho seco (p<0,001). O escore médio no OSDI foi de 82,56 ± 16,21 (intervalo 66-100) no grupo dos antidepressivos tricíclicos, 60,02 ± 29,18 (10-100) no grupo dos inibidores da recaptação da serotonina e 22,30 ± 20,87 (0-75) no grupo dos inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (p<0,001). O tempo médio de rompimento do fluido lacrimal foi de 14,36 ± 3,35 segundos (intervalo de 10-20 segundos) no grupo dos antidepressivos tricíclicos, 13,94 ± 5,81 segundos (intervalo de 4-26 segundos) no grupo dos inibidores da recaptação de serotonina e 14,93 ± 4,20 segundos (intervalo de 6-20 segundos) no grupo dos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (p=0,730). O valor médio do teste de Schirmer I foi de 9,90 ± 7,22 mm (intervalo de 2-30 mm) no grupo dos antidepressivos tricíclicos, 15,55 ± 5,15 mm (intervalo de 2-25 mm) no grupo dos inibidores da recaptação da serotonina e 17,71 ± 4,21 mm (intervalo de 10-30 mm) no grupo dos inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (p<0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa no escore OSDI, no tempo de ruptura do fluido lacrimal e nos valores do teste de Schirmer I entre os subgrupos de pacientes em uso de inibidores da recaptação de serotonina e de inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina. Conclusões: Olho seco é uma queixa comum em usuários de antidepressivos, mas no que diz respeito à superfície ocular, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina podem ser mais confiáveis que outros antidepressivos. Pacientes em uso de inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina têm escores menores no questionário OSDI. Os inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina, úteis nas síndromes de dor crônica, também podem ter um efeito corretivo nos sintomas de olho seco.

Proton pump inhibitors and dementia: what association? / Inibidores da bomba de protões e demência: que associação?

ABSTRACT. Several recent studies have suggested an association between proton pump inhibitors and the development of cognitive changes. Objective: To assess the existence of this association. Methods: A comprehensive literature search was conducted including guidelines, meta-analyses, systematic reviews, observational and experimental studies published between February 2011 and February 2021. Results: The initial research identified 393 articles, 28 of which were included: 8 systematic reviews, 1 clinical trial, 15 observational studies, 3 case-control studies, and 1 cross-sectional observational study. Conclusions: Most studies classified with the highest level of evidence found no statistically significant association between the use of proton pump inhibitors and the development of cognitive impairment or dementia.

RESUMO. Nos últimos anos, têm sido publicados vários estudos que indicam uma associação entre o uso de inibidores da bomba de protões e o desenvolvimento de alterações cognitivas. Objetivo: Avaliar a existência desta associação. Métodos: Foi realizada uma pesquisa bibliográfica abrangente, incluindo diretrizes, meta-análises, revisões sistemáticas, estudos experimentais e observacionais publicados entre fevereiro de 2011 e de 2021. Resultados: A pesquisa inicial identificou 393 artigos, dos quais 28 foram incluídos: 8 revisões sistemáticas, 1 ensaio clínico, 15 estudos observacionais, 3 estudos de caso-controle e 1 estudo observacional transversal. Conclusões: A maioria dos estudos com o maior nível de evidência não encontrou uma associação estatisticamente significativa entre o uso de inibidores da bomba de protões e o desenvolvimento de défice cognitivo ou demência.

Associação entre o Antagonismo do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona e a Mortalidade Relacionada à COVID-19 em Pacientes com Hipertensão Relacionada ao Sobrepeso/Obesidade: um Estudo Retrospectivo de Coorte / Association between RAAS Antagonism and COVID-19-related Mortality in Patients with Overweight/Obesity-related Hypertension: A Retrospective Cohort Study

Resumo Fundamento Os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) aumentam a expressão de ACE2, que é um receptor para entrada de SARS-CoV-2 nas células. Embora as evidências sugiram que os IECA/BRA são seguros entre a população geral com COVID-19, sua segurança em pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade merece uma avaliação mais aprofundada. Objetivo Avaliamos a associação entre o uso de IECA/BRA e a gravidade da COVID-19 em pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade. Métodos O presente estudo incluiu 439 pacientes adultos com sobrepeso/obesidade (índice de massa corporal ≥ 25 kg/m2) e hipertensão, diagnosticados com COVID-19 e internados no University of Iowa Hospitals and Clinic entre 1º de março e 7 de dezembro de 2020. Foram avaliadas a mortalidade e a gravidade da COVID-19 com base no tempo de internação hospitalar, internação em unidade de terapia intensiva, uso de oxigênio suplementar, ventilação mecânica e uso de vasopressores. A regressão logística multivariável foi usada para examinar as associações do uso de IECA/BRA com a mortalidade e outros marcadores de gravidade de COVID-19, com um alfa bilateral definido em 0,05. Resultados A exposição aos BRA (n = 91) e IECA (n = 149) antes da hospitalização foi significativamente associada a menor mortalidade ( odds ratio [OR] = 0,362, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,149 a 0,880, p = 0,025) e menor tempo de internação hospitalar (IC 95% −0,217 a −0,025, p = 0,015). Adicionalmente, os pacientes em uso de IECA/BRA apresentaram uma tendência não significativa de menor internação em unidade de terapia intensiva (OR = 0,727, IC 95% 0,485 a 1,090, p = 0,123), uso de oxigênio suplementar (OR = 0,929, IC 95% 0,608 a 1,421,p = 0,734), ventilação mecânica (OR = 0,728, IC 95% 0,457 a 1,161, p = 0,182) e vasopressores (OR = 0,677, IC 95% 0,430 a 1,067, p = 0,093). Conclusão Os resultados sugerem que pacientes internados com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade que receberam IECA/BRA antes da internação apresentam menor mortalidade e COVID-19 menos grave do que aqueles que não estavam tomando IECA/BRA. Os resultados também sugerem que a exposição aos IECA/BRA pode proteger pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade de COVID-19 grave e morte.

Abstract Background Angiotensin receptor blockers (ARB) and angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) increase the expression of ACE2, which is a receptor for entry of SARS-CoV-2 into cells. Though evidence suggests that ARB/ACEI are safe among the general population with COVID-19, their safety in patients with overweight/obesity-related hypertension deserves further evaluation. Objective We assessed the association between ARB/ACEI use and COVID-19 severity in patients with overweight/obesity-related hypertension. Methods This study included 439 adult patients with overweight/obesity (body mass index ≥ 25 kg/m2) and hypertension, diagnosed with COVID-19 and admitted to University of Iowa Hospitals and Clinic from March 1 to December 7, 2020. Mortality and severity of COVID-19 were evaluated based on length of stay in hospital, intensive care unit admission, use of supplemental oxygen, mechanical ventilation, and vasopressors. Multivariable logistic regression was used to examine the associations of ARB/ACEI use with mortality and other markers of COVID-19 severity, with a two-sided alpha set at 0.05. Results Exposure to ARB (n = 91) and ACEI (n = 149) before hospitalization was significantly associated with lower mortality (odds ratio [OR] = 0.362, 95% confidence interval [CI] 0.149 to 0.880, p = 0.025) and a shorter length of stay (95% CI −0.217 to −0.025, p = 0.015). Additionally, patients using ARB/ACEI showed a non-significant trend toward lower intensive care unit admission (OR = 0.727, 95% CI 0.485 to 1.090, p = 0.123), use of supplemental oxygen (OR = 0.929, 95% CI 0.608 to 1.421, p = 0.734), mechanical ventilation (OR = 0.728, 95% CI 0.457 to 1.161, p = 0.182), and vasopressors (OR = 0.677, 95% CI 0.430 to 1.067, p = 0.093). Conclusion Results suggest that hospitalized patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension who were prescribed ARB/ACEI before admission to the hospital exhibit lower mortality and less severe COVID-19 than those who were not taking ARB/ACEI. The results also suggest that exposure to ARB/ACEI may protect patients with overweight/obesity-related hypertension from severe COVID-19 and death.

Determinação da atividade antitirosinase e antioxidante de Myrsine coriacea (Sw. ) R. Br. ex Roem. & Schult. (Primulaceae) / Determination of the antityrosinase and antioxidant activity of Myrsine coriacea (Sw. ) R. Br. ex Roem. & Schult. (Primulaceae)

myrsine coriacea (Sw.) R. Br. ex Roem. & Schult. (Primulaceae) conhecida popularmente como capororoquinha ou capororoca, é amplamente distribuída nas regiões sul e sudeste do Brasil. As espécies desse gênero apresentam um potencial antioxidante e anti-inflamatório, que pode ser acessado na busca de novos ativos para o tratamento de desordens pigmentares da pele. Desta forma, este trabalho teve como objetivos avaliar o potencial antitirosinase e antioxidante de extratos e frações de M. coriacea e identificar os possíveis compostos responsáveis por essas atividades. Foram realizados ensaios para avaliar o potencial antioxidante das amostras através do método do DPPH, enquanto a capacidade hipopigmentante das amostras foi avaliado pela inibição da enzima tirosinase. Como complemento, foram determinados os teores de compostos fenólicos totais e flavonoides através dos métodos colorimétricos empregando o reagente Folin-Ciocalteau e AlCl3. Adicionalmente, os extratos de M. coriacea tiveram avaliados seus potenciais citotóxicos utilizando diferentes linhagens tumorais humanas. O perfil fitoquímico de M. coriacea foi analisado por cromatografia a gás acoplada com espectrometria de massas (CG-EM) e cromatografia em camada delgada (CCD) com padrões. Nessas análises foram identificados 34 compostos, sendo o ácido palmítico e o palmitato de etila os compostos majoritários nas amostras de M. coriacea. O extrato bruto das folhas apresentou o maior teor de fenólicos totais, enquanto a fração de acetato de etila das folhas teve o maior teor de flavonoides. Contudo, o extrato bruto dos frutos apresentou a melhor atividade antioxidante de todas as amostras analisadas, apresentando também a melhor atividade antitirosinase. Dentre os compostos anotados, mandenol, ácido -linoleico e o linolenato de etila foram os compostos considerados como possíveis inibidores da tirosinase, com boa interação molecular com a enzima nas análises de ancoragem molecular in silico. Das amostras analisadas com relação a inibição de crescimento frente as células tumorais, a amostra da fração de clorofórmio das folhas foi a que apresentou potencial antitumoral frente as células de adenocarcinoma de cólon (HCT116)

myrsine coriacea (Sw.) R. Br. ex Roem. & Schult. (Primulaceae) popularly known as capororoquinha or capororoca, is widely distributed in southern and southeastern Brazil. Myrsine species have an antioxidant and anti-inflammatory potential, which can be accessed in the search for new actives for the treatment of skin pigmentation disorders. Thus, this work aimed to evaluate the antityrosinase and antioxidant potential from extracts and fractions of M. coriacea and to identify the probable compounds responsible for these activities. Assays were performed to evaluate the antioxidant potential of the samples using the DPPH method, while the hypopigmentation capacity of the samples was evaluated by the tyrosinase inhibition. As a complement, the amounts of total phenolic compounds and flavonoids were determined through colorimetric methods using the Folin-Ciocalteau reagent and AlCl3. Additionally, M. coriacea extracts had their cytotoxic potential evaluated using different human tumor cell lines. M. coriacea phytochemical profile was obtained by gas chromatography coupled with mass spectrometry (GC-MS) and thin layer chromatography (TLC) with standards. In these analyses, 34 compounds were identified, with palmitic acid and ethyl palmitate as the major compounds in M. coriacea samples. The leaf crude extract presented the highest total phenolics contents, while the leaf ethyl acetate fraction had the highest flavonoid amounts. However, the fruit crude extract showed the best antioxidant and antityrosinase activities of all analyzed samples. Among the annotated compounds, mandenol, -linoleic acid and ethyl linolenate were the compounds considered as putative tyrosinase inhibitors, presenting good molecular interaction with the enzyme active site in the in silico molecular docking analysis. The leaf chloroform fraction was the only sample that showed an antitumor potential against colon adenocarcinoma cells (HCT116)

Antagonistas do Sistema Renina-Angiotensina e Betabloqueadores na Prevenção da Cardiotoxicidade por Antraciclinas: Revisão Sistemática e Metanálise / Renin-angiotensin System Antagonists and Beta-blockers in Prevention of Anthracycline Cardiotoxicity: a Systematic Review and Meta-analysis

Resumo Fundamento As evidências que embasam o uso de inibidores do sistema-renina-angiotensina aldosterona (SRAA) e betabloqueadores para prevenção de cardiomiopatia induzida por antraciclinas são controversas. Objetivo Realizamos uma metanálise para avaliar a eficácia desses medicamentos na prevenção da cardiotoxicidade. Métodos A metanálise incluiu estudos prospectivos e randomizados com adultos submetidos à quimioterapia com antraciclina e comparou o uso de terapias SRAA ou betabloqueadores versus placebo com seguimento de 6 a 18 meses. O desfecho primário foi alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) durante a quimioterapia. Os desfechos secundários foram: a incidência de insuficiência cardíaca, mortalidade por todas as causas e alterações na medida do diâmetro diastólico final. A avaliação da heterogeneidade foi realizada por estratificação e meta-regressão. O nível de significância adotado foi p < 0,05. Resultados A busca resultou em 17 estudos, totalizando 1.530 pacientes. A variação (delta) da FEVE foi avaliada em 14 estudos. A terapia neuro-hormonal foi associada a um menor delta na FEVE pré-terapia versus pós-terapia (diferença média ponderada 4,42 [intervalo de confiança de 95% 2,3 a 6,6]) e maior FEVE final (p < 0,001). O tratamento resultou em menor incidência de insuficiência cardíaca (risk ratio 0,45 [intervalo de confiança de 95% 0,3 a 0,7]). Não houve efeito na mortalidade (p = 0,3). Para a análise da FEVE, foi documentada heterogeneidade substancial, não explicada pelas variáveis exploradas no estudo. Conclusão O uso de inibidores do SRAA e betabloqueadores para prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas foi associado a redução menos pronunciada da FEVE, maior FEVE final e menor incidência de insuficiência cardíaca. Não foram observadas alterações na mortalidade. (CRD PROSPERO 42019133615)

Abstract Background The evidence supporting the use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors and beta-blockers for the prevention of anthracycline-induced cardiomyopathy is controversial. Objective We performed a meta-analysis to assess the effectiveness of these drugs in preventing cardiotoxicity. Methods The meta-analysis included prospective, randomized studies in adults receiving anthracycline chemotherapy and compared the use of RAAS inhibitors or beta-blockers versus placebo with a follow-up of 6 to 18 months. The primary outcome was change in left ventricular ejection fraction (LVEF) during chemotherapy. Secondary outcomes were the incidence of heart failure, all-cause mortality, and changes in end-diastolic measurement. Heterogeneity was assessed by stratification and meta-regression. A significance level of p < 0.05 was adopted. Results The search resulted in 17 studies, totaling 1,530 patients. The variation (delta) in LVEF was evaluated in 14 studies. Neurohormonal therapy was associated with a lower delta in pre- versus post-therapy LVEF (weighted mean difference 4.42 [95% confidence interval 2.3 to 6.6]) and higher final LVEF (p < 0.001). Treatment resulted in a lower incidence of heart failure (risk ratio 0.45 [95% confidence interval 0.3 to 0.7]). There was no effect on mortality (p = 0.3). For analysis of LVEF, substantial heterogeneity was documented, which was not explained by the variables explored in the study. Conclusion The use of RAAS inhibitors and beta-blockers to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity was associated with less pronounced reduction in LVEF, higher final LVEF, and lower incidence of heart failure. No changes in mortality were observed. (CRD PROSPERO 42019133615)

A influência da dopamina nos transtornos de depressão: revisão de literatura / The influence of dopamine on depression disorders: review of literature / La influencia de la dopamina en los transportes de la depresión: revisión de la literatura

A depressão é definida como um distúrbio que provoca alterações de ordem social, psicológica, fisiológica e biológica. Pessoas diagnosticadas como depressivas apresentam impactos no funcionamento psicossocial, saúde física, mortalidade e qualidade de vida. Por esta razão, este estudo teve como objetivo demonstrar os mecanismos fisiológicos envolvidos nos transtornos de depressão e sua relação com o neurotransmissor dopamina. Trata-se de uma revisão bibliográfica narrativa realizada no período de março a maio de 2023, através de pesquisas nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO), PubMed via Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Google Scholar. Através desta revisão foi possível evidenciar a importância no conhecimento acerca dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nos transtornos de depressão, sendo essencial para o entendimento e aplicação em tratamentos de pacientes diagnosticados com este transtorno.

Depression is defined as a disorder that causes social, psychological, physiological and biological changes. People diagnosed as depressive have an impact on psychosocial functioning, physical health, mortality, and quality of life. For this reason, this study aimed to demonstrate the physiological mechanisms involved in depression disorders and their relationship with the neurotransmitter dopamine. It is a narrative bibliographic review conducted in the period from March to May 2023, through searches in the databases Scientific Electronic Library Online (SciELO), PubMed via Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences (LILACS) and Google Scholar. Through this review it was possible to highlight the importance in the knowledge about the physiopathological mechanisms involved in depression disorders, being essential for the understanding and application in treatments of patients diagnosed with this disorder.

La depresión se define como un trastorno que causa cambios sociales, psicológicos, fisiológicos y biológicos. Las personas diagnosticadas como depresivas tienen un impacto en el funcionamiento psicosocial, la salud física, la mortalidad y la calidad de vida. Por esta razón, este estudio tuvo como objetivo demostrar los mecanismos fisiológicos involucrados en los trastornos de la depresión y su relación con el neurotransmisor dopamina. Esta es una revisión bibliográfica narrativa realizada entre marzo y mayo de 2023, a través de la investigación en las bases de datos Scientific Electronic Library Online (SciELO), PubMed via Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences (LILACS) y Google Scholar. A través de esta revisión, se pudo destacar la importancia en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en los trastornos de la depresión, y es esencial para entenderlos y aplicarlos al tratamiento de pacientes diagnosticados con este trastorno.

Comparative evaluation of skin suture in rats with polyglycaprone 25 and nylon / Avaliação comparativa da sutura de pele com poliglicaprone 25 e nylon em ratos

ABSTRACT Currently, the market offers a wide variety of suture threads, made of materials with different structural and chemical properties. Among many other characteristics, they vary in origin, absorption or degradation, and structure. From this variety, the clinical doubt arises as to which material provides the patient with the best healing quality. Objective: This study aims to comparatively evaluate two different types of suture threads-Monocryl® (polyglycaprone 25) and Ethilon® (nylon)-regarding their ability to aid in tissue regeneration by a histological and immunohistochemical analysis of the skin of rats sutured with the aforementioned materials. Methods: This basic experimental study used 12 adult Wistar rats, randomly divided into three groups with four animals each and subjected to four longitudinal incisions under anesthesia. Each group corresponded to a postsurgical evaluation date (one, seven, and 14 days). Results: At 14 postoperative days, the studied groups had no histological difference. However, the use of nylon thread showed greater evidence of earlier fibrotic union. Conclusion: This study found no histological difference in healing 14 days after surgery among the techniques and the types of suture threads. Level of Evidence II, Therapeutic Studies.

RESUMO Atualmente, encontra-se disponível no mercado uma grande variedade de fios de sutura, compostos de materiais com diferentes propriedades estruturais e químicas, que variam quanto à origem, absorção ou degradação e estrutura, entre outras características. A partir dessa disponibilidade, emerge a dúvida clínica quanto ao material que propicia a melhor qualidade de cicatrização ao paciente. Objetivo: Avaliar comparativamente dois tipos de fios - Monocryl ® (poliglicaprone 25) e Ethilon ® (nylon) - quanto à sua capacidade de auxílio na regeneração tecidual, por meio da análise histológica e imuno-histoquímica da pele de ratos submetidos a suturas com esses materiais. Métodos: Neste estudo básico experimental, foram utilizados 12 ratos adultos da linhagem Wistar, randomicamente divididos em três grupos com quatros animais cada, que foram submetidos a quatro incisões longitudinais sob anestesia. Cada grupo correspondeu a uma data de avaliação pós-cirúrgica (1, 7 e 14 dias). Resultados: Passados 14 dias após a operação, não houve diferença histológica em relação aos grupos estudados. No entanto, o uso de fio de nylon apresentou evidência de união fibrótica mais precoce. Conclusão: Não há diferença histológica de cicatrização após 14 dias pós-operatórios entre as técnicas e os tipos de fio de sutura. Nível de Evidência II, Estudos Terapêuticos.

Avaliação dos efeitos antifúngicos de fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina em Cryptococcus gattii / Evaluation of the antifungal effects of selective serotonin reuptake inhibitors in Cryptococcus gattii

A criptococose é uma infecção fúngica que acomete tanto indivíduos imunocomprometidos como imunocompetentes. O arsenal antifúngico é limitado, existem relatos de desenvolvimento de resistência fúngica a esses compostos e também alta toxicidade ao paciente. O reposicionamento de fármacos dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) tem mostrado ação contra espécies fúngicas, tornando estes compostos alternativas a serem estudadas para o tratamento das infecções criptocócicas. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos antifúngicos em cápsula, biofilme e células planctônicas de Cryptococcus gattii (cepa ATCC 56990 e isolado clínico 5) dos fármacos ISRS, cloridrato de fluoxetina (CF) e cloridrato de paroxetina (CP). Para isso, foi utilizada a técnica de microdiluição em caldo de acordo com European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para determinar a Concentração Inibitória Mínima (CIM), sendo a CIM de 31,25 µg/mL determinada para os fármacos CF e CP e ambos os fármacos demonstraram ação fungicida (CIM/CFM = 1). Em seguida foi verificado atividade sinérgica dos fármacos CF e CP combinados com anfotericina B (AmB), como resultado encontramos três concentrações sinérgicas, para CF reduzindo 8 e 4x em relação ao valor de CIM, para CP reduzindo 4x em relação ao valor de CIM e para AmB houve redução de 4x em relação ao valor de CIM. Posteriormente, o efeito dos fármacos mencionados foi avaliado na redução da biomassa do biofilme, por meio da técnica de cristal violeta. Nas concentrações 10x (312,5 µg/mL) e 20x (625 µg/mL) CIM de observou-se a redução da biomassa do biofilme de C. gattii em 57,72% a 76,66% para CF e redução entre 42,69 a 68,03% para CP. Além disso, em concentrações sub- inibitórias, ambos fármacos reduziram o tamanho da cápsula da levedura em até 62,46% para CF e 58,94% para CP. Também foi analisada a viabilidade do biofilme pela contagem de unidades formadoras de colônia/mL, após tratamento com CF e CP 20x valor de CIM e foi observada redução entre 1,21 a 1,446 log na viabilidade do biofilme (p< 0,0001). Ainda, o efeito dos fármacos em biofilme foi avaliado quanto ao efeito na atividade metabólica pelo ensaio XTT nas concentrações 10x e 20x CIM de ambos os fármacos foi possível observar redução entre 39,05% a 84,62% para CF e redução entre 56,99% a 67,64% para CP. Assim, os fármacos avaliados apresentaram potencial antifúngico frente C. gattii em todos os ensaios in vitro, podendo ser considerados novas alternativas para o tratamento deste patógeno (AU)

Cryptococcosis is a fungal infection that affects both immunocompromised and immunocompetent individuals. The antifungal arsenal is limited, there are reports of the development of fungal resistance to these compounds and also high toxicity to the patient. The drug repositioning of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) has shown action against fungal species, making these compounds alternatives to be studied for the treatment of cryptococcal infections. Thus, the aim of this study was to evaluate the antifungal effects on capsule, biofilm and planktonic cells of Cryptococcus gattii (ATCC strain 56990 and clinical isolate 5) of the SSRI drugs, fluoxetine hydrochloride (FLH) and paroxetine hydrochloride (PAH). For this, the broth microdilution technique was used according to European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) to determine the Minimum Inhibitory Concentration (MIC), and the MIC of 31.25 µg/mL was determined for the drugs (FLH) and PAH and both drugs demonstrated fungicidal action (MIC/CFM = 1).Then it was verified synergistic activity of the drugs FLH and PAH combined with amphotericin B (AmB), as a result we found three synergistic concentrations, for FLH reducing 8 and 4x compared to the MIC value, for PAH reducing 4x compared to the MIC value and for AmB there was 4x reduction compared to the MIC value. Subsequently, the effect of the mentioned drugs was evaluated in the reduction of biofilm biomass by means of the crystal violet technique. At 10x (312.5 µg/mL) and 20x (625 µg/mL) MIC concentrations of it was observed the reduction of C. gattii biofilm biomass by 57.72% to 76.66% for FLH and reduction between 42.69 to 68.03% for PAH. Furthermore, at sub-inhibitory concentrations, both drugs reduced the yeast capsule size by up to 62.46% for FLH and 58.94% for PAH. The biofilm viability was also analyzed by counting colony forming units/mL, after treatment with FC and CP 20x the MIC value and a reduction between 1.21 to 1.446 log in biofilm viability was observed (p< 0.0001). Also, the effect of the drugs in biofilm was evaluated as the effect on the metabolic activity by the XTT assay in concentrations 10x and 20x MIC of both drugs was possible to observe reduction between 39.05% to 84.62% for FC and reduction between 56.99% to 67.64% for CP. Thus, the drugs evaluated showed antifungal potential against C. gattii in all in vitro assays, and may be considered new alternatives for the treatment of this pathogen.(AU)