Polyphenolic Composition and in Vitro Antihypertensive and Anti-Inflammatory Effects of Cuphea lindmaniana and Cuphea urbaniana.

The present study investigates the chemical composition, anti-inflammatory, and antihypertensive activities, in vitro, from extracts of Cuphea lindmaniana and Cuphea urbaniana leaves. The extraction was performed ultrasound-assisted, and UHPLC/MS analysis was in positive mode ionization. The anti-inflammatory activity of the extracts and miquelianin were assayed at concentrations 0.001-10 µg/mL by chemotaxis on rat polymorphonuclear neutrophils. The antihypertensive activity was performed by angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition. From the nineteen proposed compounds, six of them are described for the first time in this genus. The extracts displayed antichemotactic effect with a reduction of 100 % of the neutrophil migration, in vitro, in most concentrations. The ACE-inhibition presented results ranging from 19.58 to 22.82 %. In conclusion, C. lindmaniana and C. urbaniana extracts contain a rich diversity of flavonoids and display in vitro anti-inflammatory and antihypertensive potential. Thus, this study could serve as a scientific baseline for further investigation, on developmental novel products with therapeutic actions.

Eficacia de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de fracción de eyección reducida grado funcional II-IV recibiendo terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada / Efficacy of sacubitril/valsartan in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction functional grade II-IV receiving optimal medical therapy at the maximum tolerable dose for a minimum of six months who are hospitalized for decompensated heart failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) con fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI-r) de clase funcional NYHA II a IV, en terapia médica óptima (TMO) a dosis máxima tolerable (DMT) por mínimo tres meses que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. El sacubitrilo/valsartán ya ha sido evaluado por el IETSI a través del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 015-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 "Eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y en terapia médica óptima". El IETSI no aprobó el uso de sacubitrilo/valsartán debido a que un único ensayo clínico aleatorizado, el estudio PARADIGM-HR, presentó múltiples limitaciones metodológicas que finalmente no lograron demostrar superioridad en eficacia y seguridad en comparación con la terapia médica óptima. La falla cardiaca o insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida es un síndrome clínico que se manifiesta sintomáticamente cuando hay un desorden cardiaco funcional o estructural que impide que el ventrículo pueda llenarse o eyectar sangre al resto del cuerpo. Por consenso, se habla de falla cardiaca con fracción de eyección (FE) reducida cuando hay una FE del ventrículo izquierdo menor a 40 %. Para clasificar la severidad de falla cardiaca con respecto a la presencia o no de síntomas, se utiliza la clasificación de clase funcional (CF) NYHA; es así, como una CF de I se da cuando el paciente es asintomático y una CF de II a IV cuando el paciente se encuentra, en diferentes niveles, sintomático. Una descompensación por falla cardiaca es un síndrome clínico agudo que por su potencial riesgo de mortalidad conduce a que el paciente se hospitalice o acuda a al servicio de emergencia. En pacientes con falla cardiaca crónica, la descompensación puede ocurrir sin un precipitante conocido, pero con mayor frecuencia se da por infecciones, hipertensión arterial no controlada, trastornos rítmicos cardiacos (taquicardia, bradicardia) o la no adherencia a la dieta o tratamiento. El manejo de la descompensación aguda por falla cardiaca no incluye los medicamentos para el manejo de falla cardiaca crónica (Inhibidores de la encima convertidora de angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II], beta-bloqueadores, antagonistas de receptores de mineralocorticoides). El manejo de falla cardiaca crónica de FE reducida se realiza con la inhibición de los tres ejes del sistema renina-angiotensina-aldosterona. De esta manera, el eje de la renina es manejado con los beta-bloqueadores; el eje de la angiotensina con IECA (o ARA-II en caso de haber intolerancia a los IECA); y el eje de aldosterona con los antagonistas de aldosterona como la espironolactona. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con diferentes opciones para cada grupo de medicamentos del manejo de falla cardiaca. No obstante, existen pacientes que a pesar de encontrarse en terapia medica óptima a máximas dosis tolerables con las opciones disponibles en la institución presentan falla cardiaca descompensada con requerimiento de hospitalización. Así, surge la necesidad de evaluar otras opciones de tratamiento para el manejo de la falla cardiaca crónica. METODOLOGÍA: Para responder la pregunta PICO de investigación (Tabla 1) se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática abierta en las bases de datos MEDLINE vía PubMed, Cochrane Database (ambas estrategias de búsqueda en el Anexo 1) y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente se realizó una búsqueda de guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias en las páginas web de la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés), Colegio Americano de Cardiología (ACC, por sus siglas en inglés), Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS, por sus siglas en inglés), Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés), Red Escocesa de Guías Intercolegiales (SIGN, por sus siglas en inglés), Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés), Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías en Salud (CADTH, por sus siglas en inglés), Consorcio Escocés de Medicamentos (SMC, por sus siglas en inglés) y el Instituto de Revisiones Clínicas y Económicas (ICER, por sus siglas en inglés). Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas con meta-análisis y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que permitieran responder la pregunta PICO formulada. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En EsSalud, se cuenta con medicamentos de las tres clases necesarias para la terapia médica óptima de falla cardiaca de fracción de eyección reducida. Estos son los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA), los beta-bloqueadores, y los antagonistas de aldosterona. El IETSI ya ha elaborado una evaluación de sacubitrilo/valsartán el cual se encuentra publicado como Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria No. 15-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018. En este dictamen no se aprueba el uso de esta tecnología sanitaria en el contexto de un paciente ambulatorio con falla cardiaca con fracción de eyección reducida, CF NYHA II-IV, recibiendo terapia médica óptima. El presente dictamen se realiza por tratarse, según los especialistas, de una población diferente al ser pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, sintomáticos (clase funcional NYHA II a IV), a pesar de recibir terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses que se encuentren hospitalizados debido a falla cardiaca descompensada. Se seleccionaron y revisaron cuatro guías de práctica clínica (AHA/ACC 2017, CCS 2016, ESC 2016, SIGN-147) las cuales no son consistentes en sus recomendaciones a favor de sacubitrilo/valsartán. Por un lado, recomiendan su uso en remplazo de los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) por considerarlo de mayor beneficio. Por otro lado, recomiendan su uso sin preferencia como una alternativa a los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Adicionalmente se incluyeron tres evaluaciones de tecnología sanitaria (NICE 2016, CADTH 2016 y ICER 2015) las cuales recomiendan el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Tanto las guías de práctica clínica como las evaluaciones de tecnologías sanitarias se realizan en el contexto de un paciente ambulatorio, diferente a la población de la pregunta PICO del presente dictamen. No se encontraron revisiones sistemáticas ni ensayos clínicos que respondan la pregunta PICO del presente dictamen. A la fecha, la seguridad y tolerabilidad del uso de sacubitrilo/valsartán continúa siendo incierta. Existen varios estudios registrados en la página web clinicaltrials.gov que a pesar de haber culminado aun no tienen una publicación de sus resultados en una revista donde se realice una revisión por pares. Ante la falta de una opción terapéutica y de evidencia científica para la población de la pregunta PICO del presente dictamen, se acude a la opinión de médicos especialistas en cardiología. Los especialistas opinan que en el escenario de un paciente con falla cardiaca crónica de fracción de eyección reducida (FEVI<40%), clase funcional NYHA II a IV y que se encuentra hospitalizado por falla cardiaca descompensada a pesar de estar en terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses, el uso de sacubitrilo/valsartán podría brindar beneficio clínico al paciente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) para el manejo de los pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida de clase funcional NYHA II-IV, en terapia médica óptima por un tiempo mínimo de seis meses y que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. La vigencia del presente Dictamen Preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación y está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Could angiotensin-modulating drugs be relevant for the treatment of Trypanosoma cruzi infection? A systematic review of preclinical and clinical evidence.

Although leucocytes are targets of renin-angiotensin system (RAS) effector molecules and RAS-modulating drugs exert immunomodulatory effects, their impact on Trypanosoma cruzi infection remains poorly understood. By using the framework of a systematic review, we integrated the preclinical and clinical evidence to investigate the relevance of angiotensin-inhibiting drugs on T. cruzi infections. From a comprehensive and structured search in biomedical databases, only original studies were analysed. In preclinical and clinical studies, captopril, enalapril and losartan were RAS-modulating drugs used. The main in vitro findings indicated that these drugs increased parasite uptake per host cells, IL-12 expression by infected dendritic cells and IFN-γ by T lymphocytes, in addition to attenuating IL-10 and IL-17 production by CD8 + T cells. In animal models, reduced parasitaemia, tissue parasitism, leucocytes infiltration and mortality were often observed in T. cruzi-infected animals receiving RAS-modulating drugs. In patients with Chagas' disease, these drugs exerted a controversial impact on cytokine and hormone levels, and a limited effect on cardiovascular function. Considering a detailed evaluation of reporting and methodological quality, the current preclinical and clinical evidence is at high risk of bias, and we hope that our critical analysis will be useful in mitigating the risk of bias in further studies.

Solid lipid nanoparticles of irbesartan: preparation, characterization, optimization and pharmacokinetic studies

ABSTRACT Irbesartan is an antihypertensive with limited bioavailability and solid lipid nanoparticles (SLN) is one of the approaches to improve bioavailability. Solid lipid nanoparticles were prepared using glyceryl monostearate by solvent emulsification method followed by probe sonication. Irbesartan loaded SLNs were characterized and optimized by parameters like particle size, zeta potential, surface morphology entrapment efficiency and in vitro release. The optimized formulation was then further evaluated for the pharmacokinetic studies in Wistar rats. Irbesartan-loaded SLN of particle size 523.7 nm and 73.8% entrapment efficiency showed good bioavailability in Wistar rats and also showed optimum stability in the studies. The SLN prepared using glyceryl monostearate by solvent emulsification method leads to improve bioavailability of the drug.

Angiotensin processing activities in the venom of Thalassophryne nattereri.

The venom of marine animals is a rich source of compounds with remarkable functional specificity and diversity. Thalassophryne nattereri is a small venomous fish inhabiting the northern and northeastern coast of Brazil, and represents a relatively frequent cause of injuries. Its venom causes severe inflammatory response followed frequently by the necrosis of the affected area. This venom presents characterized components such as proteases (Natterins 1-4) and a lectin (Nattectin) with complex effects on the human organism. A specific inhibitor of tissue kallikrein (TKI) reduces the nociception and the edema caused by the venom in mice. Our study sought to investigate the proteolytic activities against vasopeptides Angiotensin I, Angiotensin II, Angiotensin 1-9 and Bradykinin. The venom indicated angiotensin conversion against angiotensin I, as well as kininase against bradykinin. Captopril conducted the total inhibition of the converting activity, featuring the first report of ACE activity in fish venoms.

[Pharmacological differences between inhibitor drugs of the renin-angiotensin aldosterone system]. / Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Diferencias farmacológicas.

The activation of the renin-angiotensin-aldosterone cascade is a mechanism that generates high blood pressure. The structure has been identified and can be blocked through specific enzymatic pathways or receptors. We have a diversity of medications that act on this system. It is useful to develop the skill in clinical practice for selecting a drug from a wide variety. Renin-angiotensin system inhibitors share many pharmacological and pharmacokinetic characteristics but not all them are equivalent. Knowledge based on scientific evidence allows the clinician to choose the ideal drug for each patient.

Estudo e determinação teórica de propriedades físico-químicas de fármacos anti-hipertensivos inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina / Theoretical study and determination of physicochemical properties of antihypertensive angiotensin-converting enzyme inhibitors

O pacote de softwares SpartanTM vs 04 foi utilizado para calcular algumas propriedades físico-químicas de uma série de inibidores da Enzima Conversora de Angiotensinogênio ECA. Simultaneamente, o pacote MarvinSketch 5.0.0 foi empregado para calcular o Coeficiente de Partição P dos inibidores. Através da análise dos resultados, conclui-se que: a) o arranjo termodinâmico mais estável desses inibidores mimetiza aquele dos resíduos pré-terminais da angiotensina II, b) há grande similaridade entre as cargas dos átomos que se ligam à macromolécula e c) os cálculos mostram diferenças significativas entre os valores de P para os inibidores. Portanto, as diferenças farmacológicas existentes entre os inibidores estão mais intimamente relacionadas ao coeficiente de partição do que à capacidade destes de inibir o sítio ativo da ECA.

The software package SpartanTM 4.0 was employed to calculate some physicochemical properties of a series of available ACE inhibitors. Simultaneously, the program MarvinSketch 5.0.0 was employed to calculate the partition coefficients (P) of the same compounds. After analyzing the results, we conclude that: a) from a thermodynamic point of view, the most stable conformer of each inhibitor resembles, as expected, the most stable spatial arrangement of the preterminal residues of angiotensin II; b) there is great similarity among the charge profiles of the potential binding sites of all the inhibitors; c) there are large differences in P among these compounds. Summing up, the pharmacological differences reported between the inhibitors are more closely linked to their lipophilic properties than to their capacity to block the ACE active center.

Reportes y entrevistas del American College of Cardiology: New Orleans 2007 / Report and interviews of the American College of Cardiology: New Orleans 2007

Este documento es publicación de la Canadian Medical Association y revisado por el Dr. Andreas Wieldosz del Hospita de Ottawa. Su contenido tiene propósitos educativos e informativos, sobre las investigaciones más recientes, Está dirigido primordialmente a médicos en atención primaria y se le sugiere al lector consultar las respectivas publicaciones originales e información relacinada, antes de tomar las acciones mencionadas en este reporte.

The hyperglycemia induced by angiotensin II in rats is mediated by AT1 receptors

We have shown that the renin-angiotensin system (RAS) is involved in glucose homeostasis during acute hemorrhage. Since almost all of the physiological actions described for angiotensin II were mediated by AT1 receptors, the present experiments were designed to determine the participation of AT1 receptors in the hyperglycemic action of angiotensin II in freely moving rats. The animals were divided into two experimental groups: 1) animals submitted to intravenous administration of angiotensin II (0.96 nmol/100 g body weight) which caused a rapid increase in plasma glucose reaching the highest values at 5 min after the injection (33 per cent of the initial values, P<0.01), and 2) animals submitted to intravenous administration of DuP-753 (losartan), a non-peptide antagonist of angiotensin II with AT1-receptor type specificity (1.63 µmol/100 g body weight as a bolus, iv, plus a 30-min infusion of 0.018 µmol 100 g body weight-1 min-1 before the injection of angiotensin II), which completely blocked the hyperglycemic response to angiotensin II (P<0.01). This inhibitory effect on glycemia was already demonstrable 5 min (8.9 ñ 0.28 mM, angiotensin II, N = 9 vs 6.4 ñ 0.22 mM, losartan plus angiotensin II, N = 11) after angiotensin II injection and persisted throughout the 30-min experiment. Controls were treated with the same volume of saline solution (0.15 M NaCl). These data demonstrate that the angiotensin II receptors involved in the direct and indirect hyperglycemic actions of angiotensin II are mainly of the AT1-type.

The hyperglycemia induced by angiotensin II in rats is mediated by AT1 receptors.

We have shown that the renin-angiotensin system (RAS) is involved in glucose homeostasis during acute hemorrhage. Since almost all of the physiological actions described for angiotensin II were mediated by AT1 receptors, the present experiments were designed to determine the participation of AT1 receptors in the hyperglycemic action of angiotensin II in freely moving rats. The animals were divided into two experimental groups: 1) animals submitted to intravenous administration of angiotensin II (0.96 nmol/100 g body weight) which caused a rapid increase in plasma glucose reaching the highest values at 5 min after the injection (33% of the initial values, P < 0.01), and 2) animals submitted to intravenous administration of DuP-753 (losartan), a non-peptide antagonist of angiotensin II with AT1-receptor type specificity (1.63 mumol/100 g body weight as a bolus, i.v., plus a 30-min infusion of 0.018 mumol 100 g body weight-1 min-1 before the injection of angiotensin II), which completely blocked the hyperglycemic response to angiotensin II (P < 0.01). This inhibitory effect on glycemia was already demonstrable 5 min (8.9 +/- 0.28 mM, angiotensin II, N = 9 vs 6.4 +/- 0.22 mM, losartan plus angiotensin II, N = 11) after angiotensin II injection and persisted throughout the 30-min experiment. Controls were treated with the same volume of saline solution (0.15 M NaCl). These data demonstrate that the angiotensin II receptors involved in the direct and indirect hyperglycemic actions of angiotensin II are mainly of the AT1-type.