Vosoritide para acondroplasia con epífisis abierta / Vosoritide for achondroplasia with epiphysis open

INTRODUCCIÓN: La acondroplasia es la causa más común de baja estatura desproporcionada. Es causada por una mutación patogénica en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3, siglas del inglés Fibroblast Growth Factor Receptor 3), que codifica un receptor transmembrana importante en la regulación del crecimiento lineal de los huesos largos. Esto resulta en una alteración de la osificación endocondral, provocando un crecimiento desproporcionado, donde el crecimiento del tronco no se ve tan gravemente afectado como el de las extremidades y el cráneo. En el 80% de los casos es producida por una mutación genética de novo, siendo de herencia autosómica dominante. Cuando ambos padres tienen acondroplasia, la probabilidad de que cada uno de sus futuros hijos pueda tener una estatura promedio es del 25%, tener acondroplasia es del 50% y finalmente tener acondroplasia homocigota (que suele ser letal) es del 25%. La acondroplasia afecta el crecimiento de casi todos los huesos del cuerpo, incluidos el cráneo, la columna vertebral, los brazos y las piernas, lo que da como resultado una estatura muy baja con una apariencia característica: acortamiento predominantemente proximal (humero, fémur) de los huesos largos de las extremidades (rizomelia); de los dedos de las manos secundario a huesos metacarpianos cortos (braquidactilia), cifosis (deformidad convexa de la unión torácica-lumbar), compresión cervicomedular (debido al estrechamiento en la parte superior de la columna secundario al estrechamiento del foramen magnum); macrocefalia y rasgos faciales caracterizado por prominencia frontal y retrusión del tercio medio facial. Las personas afectadas pueden sufrir alguna de las complicaciones adicionales: hidrocefalia; estenosis del canal vertebral (pacientes después de su segunda o tercera década de vida); obstrucción de la vía aérea superior/apnea obstructiva del sueño (secundario a la reducción del espacio de las vías respiratorias por la retrusión de la parte media de la cara junto con el agrandamiento de adenoides y amígdalas); deformidades óseas (genu varum: desviación hacia afuera debido al arqueamiento); malformación de Arnold-Chiari; microftalmos, y disfunción del oído medio, obesidad, hipertensión arterial, problemas de movilidad, dolor crónico y baja actividad física. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad, aspectos económicos, recomendaciones de sociedades científicas y las políticas de cobertura (PC) para el uso del vosoritide para personas con acondroplasia y epífisis abierta. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El vosoritide (BMN 111) es un péptido natriurético humano tipo C recombinante modificado que es producido en células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante. En los pacientes con acondroplasia, el gen FGFR3 que regula el crecimiento está "activado" permanentemente, impidiendo el crecimiento normal de los huesos por lo que terminan siendo más cortos de lo habitual.33 Vosoritide actúa uniéndose a un receptor denominado receptor del péptido natriurético tipo B, que reduce la actividad de FGFR3, y esto, promueve la proliferación y diferenciación de condrocitos y el crecimiento óseo endocondral. MÉTODOS: Las búsquedas se llevaron a cabo en las principales bases de datos bibliográficas: PUBMED, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Cochrane, TRIPdatabase (TRIP: Turning Research Into Practice), Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), PROSPERO (International Prospective Register Of Systematic Reviews), en buscadores genéricos de internet y en sitios web de financiadores de salud. Se realizó una búsqueda sistemática de información publicada con fecha límite hasta el 29 de junio sobre el uso del vosoritide en pacientes con Acondroplasia y epífisis abierta. Se priorizó para la búsqueda inicial, la identificación de Revisiones Sistemáticas (RS) y Metaanálisis (MA), Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud y ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se realizó una búsqueda con los filtros metodológicos correspondientes. RESULTADOS: Como resultado de la búsqueda bibliográfica, se recuperaron 12 estudios: ocho en curso, cuatro finalizados (estudio 111-101 [NCT01590446], estudio 111-202 [NCT02055157], Savarirayan y cols. 2020 [111-301, NCT03197766] y Savarirayan y cols. 2021 [111-302, NCT03424018]; tres Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS); una revisión sistemática en curso; cinco Guías de Práctica Clínica (GPC) / Consensos / Recomendaciones. No se han hallado estudios primarios con comparación "cabeza-cabeza" entre el vosoritide versus cirugía de alargamiento u hormona de crecimiento. CONCLUSIONES: Al momento, no está autorizada su comercialización en Argentina, pero está en evaluación por el Registro de Especialidades Médicas. No se han encontrado estudios primarios con comparación "cabeza-cabeza" entre el vosoritide versus cirugía de alargamiento u hormona de crecimiento. No se recuperó evidencia relacionado con la tasa de complicaciones graves como: estrechez de la unión cérvico-medular; macrocefalia/hidrocefalia; estenosis del canal vertebral; obstrucción de la vía aérea superior; deformidades óseas; malformación de Arnold-Chiari; microftalmos. No hubo diferencias clínicamente significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, ni tampoco en la independencia funcional para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Aumenta la velocidad de crecimiento anualizada (1,57 cm/año más alto), aunque se desconoce si se sostiene en el tiempo para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Aumenta la puntuación Z a 52 semanas de seguimiento (cambio medio de mínimos cuadrados 0.28 más alto), aunque se desconoce si se sostiene en el tiempo, para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). No hay diferencias en la proporción de segmentos corporales superiores e inferiores entre el inicio y el final de seguimiento, para vosoritide frente a placebo en personas de 5 a 18 años de edad con acondroplasia y epífisis abierta (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). Si bien probablemente no aumente el riesgo de eventos adversos serios, y aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (certeza alta ⨁⨁⨁⨁). No se recuperaron Guías de Práctica Clínica que recomienden su utilización y la mayoría de las políticas de cobertura relevadas no la mencionan en la indicación evaluada. Si bien no existen evaluaciones económicas locales, se estima que podría ser NO costoefectiva en Argentina. Se estimó que el impacto en términos de costo de oportunidad requeriría sumar 32.870 gastos en salud per cápita por año, o limitaría el pago de 1.232 haberes jubilatorios mínimos anuales.

Novel progressive acrodysostosis-like skeletal dysplasia, cerebellar atrophy, and ichthyosis.

Acrodysostosis refers to a rare heterogeneous group of bone dysplasias that share skeletal features, hormone resistance, and intellectual disability. Two genes have been associated with acrodysostosis with or without hormone resistance (PRKAR1A and PDE4D). Severe intellectual disability has been reported with acrodysostosis but brain malformations and ichthyosis have not been reported in these syndromes. Here we describe a female patient with acrodysostosis, intellectual disability, cerebellar hypoplasia, and lamellar ichthyosis. The patient has an evolving distinctive facial phenotype and childhood onset ataxia. X-rays showed generalized osteopenia, shortening of middle and distal phalanges, and abnormal distal epiphysis of the ulna and radius. Brain magnetic resonance imaging showed cerebellar atrophy without other brainstem abnormalities. Genetic workup included nondiagnostic chromosomal microarray and skeletal dysplasia molecular panels. These clinical findings are different from any recognized form of acrodysostosis syndrome. Whole exome sequencing did not identify rare or predicted pathogenic variants in genes associated with known acrodysostosis, lamellar ichthyosis, and other overlapping disorders. A broader search for rare alleles absent in healthy population databases and controls identified two heterozygous truncating alleles in FBNL7 and PPM1M genes, and one missense allele in the NPEPPS gene. Identification of additional patients is required to delineate the mechanism of this unique disorder.

Survival, recurrence, and function after epiphyseal preservation and allograft reconstruction in osteosarcoma of the knee.

BACKGROUND: Bone tumor resections for limb salvage have become the standard treatment. Recently, intercalary tumor resection with epiphyseal sparing has been used as an alternative in patients with osteosarcoma. The procedure maintains normal joint function and obviates some complications associated with osteoarticular allografts or endoprostheses; however, long-term studies analyzing oncologic outcomes are scarce, and to our knowledge, the concern that a higher local recurrence rate may be an issue has not been addressed. QUESTIONS/PURPOSES: We wanted to assess (1) the overall survival in patients treated with this surgical technique; (2) the percentage of local recurrence and limb survival, specifically the incidence of recurrence in the remaining epiphysis; (3) the frequency of orthopaedic complications, and, (4) the functional outcomes in patients who have undergone intercalary tumor resection. METHODS: We analyzed all 35 patients with osteosarcomas about the knee (distal femur and proximal tibia) treated at our center between 1991 and 2008 who had resection preserving the epiphysis and reconstruction with intercalary allografts. Minimum followup was 5 years, unless death occurred earlier (mean, 9 years; range, 1-16 years), and no patients were lost to followup. During the study period, our indications for this approach included patients without metastases, with clinical and imaging response to neoadjuvant chemotherapy, that a residual epiphysis of at least 1 cm thickness could be available after a surgical margin width in bone of 10 mm was planned, and 16% of patients (35 of 223) meeting these indications were treated using this approach. Using a chart review, we ascertained overall survival of patients, oncologic complications such as local recurrence and tumor progression, limb survival, and orthopaedic complications including infection, fracture, and nonunion. Survival rates were estimated using the Kaplan-Meier method. Patient function was evaluated using the Musculoskeletal Tumor Society (MSTS)-93 scoring system. RESULTS: Overall survival rate of the patients was 86% (95% CI, 73%-99%) at 5 and 10 years. Five patients died of disease. No patient had a local recurrence in the remaining bony epiphysis, but three patients (9%; 95% CI, 0%-19%) had local recurrence in the soft tissue. The limb survival rate was 97% (95% CI, 89%-100%) at 5 and 10 years. Complications treated with additional surgical procedures were recorded for 19 patients (54%), including three local recurrences, two infections, 11 fractures, and three nonunions. In 10 of these 19 patients, the allograft was removed. Only five of the total 35 study patients (14%) lost the originally preserved epiphysis owing to complications. The mean functional score was 26 points (range, 10-30 points, with a higher score representing a better result) at final followup. CONCLUSIONS: Although the recurrence rate was high in this series, the small sample size means that even one or two fewer recurrences might have resulted in a much more favorable percentage. Because of this, future, larger studies will need to determine whether this is a safe approach, and perhaps should compare epiphyseal preservation with other possible approaches, including endoprosthetic reconstruction and/or osteoarticular allografts. LEVEL OF EVIDENCE: Level IV, therapeutic study.

Avulsion fracture of the iliac crest in a child / Fratura avulsão da crista ilíaca em criança

Avulsion fractures of the apophysis of the iliac crest have rare incidence and are little known. In this article, we report the case of an 11-year-old female patient who presented this injury after indirect trauma. From careful radiographic analysis, an avulsion fracture of the iliac crest was identified. It was decided to use nonsurgical treatment comprising analgesia and load restriction. This case report emphasizes the importance of suspecting avulsion fractures in cases of low-energy trauma, and also guides the treatment, so as to prevent functional deficit and deformities...

A fratura avulsão da apófise da crista ilíaca apresenta incidência rara e pouco conhecida. Neste artigo relatamos caso de paciente do sexo feminino, de 11 anos, que apresentou essa lesão após trauma indireto. Após uma análise cuidadosa da radiografia, foi identificada fratura avulsão da crista ilíaca e optou-se pelo tratamento não cirúrgico com analgesia e restrição de carga. O relato do caso salienta a importância da suspeição da fratura avulsão em traumas de baixa energia, além de orientar o tratamento e prevenir déficit funcional e deformidades...

Displasia epifisária hemimélica (doença de Trevor-Fairbank): relato de caso / Dysplasia epiphysealis hemimelica (Trevor-Fairbank disease): case report

Dysplasia epiphysealis hemimelica is a rare benign disease (incidence 1:1,000,000), characterized by an osteochondral overgrowth affecting one or more epiphyses. Generally, the age of onset is between two and 14 years. The characteristic imaging findings are sufficient for the diagnosis. Surgical excision of the lesion is only indicated in cases where a functional limitation is present.

A displasia epifisária hemimélica é uma doença benigna rara (incidência de 1:1.000.000), caracterizada por um crescimento osteocondral decorrente de uma ou mais epífises. Em geral a idade de início é entre 2 e 14 anos. Os achados característicos dos exames de imagem são suficientes para o diagnóstico. A excisão cirúrgica da lesão só é indicada caso haja limitação funcional.

Avulsão indireta da epífise da crista ilíaca: uma rara lesão / Indirect avulsion of the iliac crest epiphysis: a rare lesion

A avulsão da cartilagem da crista ilíaca é uma lesão infreqüente e raramente é descrita na literatura. Atletas jovens e adolescentes são os indivíduos mais predispostos à lesão. O trauma indireto causado pela contração da musculatura aderida à crista ilíaca e o movimento de angulação do tronco em sentido oposto ao da contração é o mecanismo mais comum de arrancamento da cartilagem. Como na maioria dos casos não existe trauma direto, esses podem não ser diagnosticados se não considerarmos essa possibilidade de lesão. Relatamos dois casos atendidos em nosso Serviço, que apresentaram lesão na cartilagem devido a um trauma indireto (contração muscular abrupta). Ambos foram tratados de maneira incruenta, com excelente evolução.