Meningite criptocócica na gravidez: revisão de aspectos terapêuticos / Cryptococcal meningitis in pregnancy: review of the therapeutic aspects

A criptococose é uma infecção fúngica, cujo envolvimento do sistema nervoso central é caracteristicamente insidioso, apresentando sinais de irritação meníngea, sequelas neurológicas e alta mortalidade. A gestação, condição que leva a certo grau de imunossupressão, pode dificultar a resposta ao tratamento. Objetivando determinar a estratégia de tratamento mais efetiva para meningite criptocócica em grávidas sem outras condições de imunossupressão, o presente trabalho realizou um levantamento bibliográfico acerca do tema. Foram revisados cinco artigos, os quais evidenciaram ampla utilização de anfotericina B em monoterapia ou associada à flucitosina, inclusive no primeiro, segundo e terceiro trimestre de gestação. Também foi relatada a utilização de fluconazol e itraconazol. Em todos os relatos, os resultados foram favoráveis tanto para mãe quanto para a criança. Existem poucos dados disponíveis na literatura acerca do tema proposto. Preferencialmente, a conduta a ser realizada envolve internação da gestante como gravidez de alto risco e administração de anfotericina B. Embora os resultados apresentados tenham sido favoráveis tanto para a monoterapia com anfotericina B quanto para sua associação com flucitosina, ou para monoterapia com fluconazol ou itraconazol, são necessários estudos prospectivos, controlados e randomizados para determinar o esquema terapêutico significativamente mais eficaz para o tratamento da criptococose em gestantes

Cryptococcosis is an infection caused by a fungus, whose involvement in the central nervous system is characteristically insidious, presenting signs of meningitis, neurological sequelae, and high mortality. The pregnancy, a condition that leads to a certain degree of immunosupression, may hinder the response to treatment. With the aim of determining the most effective treatment for cryptococcal meningitis in pregnant women without other causes of immunodeficiency, this paper carried out a survey about the subject. Five articles were analyzed and they showed a wide utilization of amphotericin B as monotherapy or associated with flucytosine in the treatment of cryptococcal meningitis in pregnant women, which includes the usage during the first, second and third trimesters of pregnancy. It was also reported the usage of itraconazole and fluconazol. The results were positive in all articles for both mother and fetus. There are few data available in the literature about this theme. Preferably, the physician should proceed with the admission of the patient as a high-risk pregnancy and should administer amphotericin B. Although the presented results were favorable to monotherapy with amphotericin B and to its association with flucytosine, as well as to monotherapy with fluconazole or itraconazole, only randomized controlled trials will be able to determine the best significantly effective therapeutics for cryptococcosis in pregnant women

Continuous infusion of amphotericin B deoxycholate in the treatment of cryptococcal meningoencephalitis: analysis of safety and fungicidal activity.

We measured fungicidal activity of continuous infusion of amphotericin B deoxycholate plus 5'flucytosine using quantitative cultures of cerebrospinal fluid (CSF) obtained from lumbar punctures of human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients with neurocryptococcosis during 14 days of treatment. Glomerular renal function was preserved in all patients. Mycological efficacy with progressive reduction in CSF cryptococcal colony-forming units was comparable to standard 4-h infusion of amphotericin B.

Tratamiento de las micosis profundas. Estado actual / Treatment of deep mycosis. Present state

Se hace una revisión de los antifúngicos disponibles en el mercado internacional en la actualidad, se profundiza más en el anfotericín B, con sus virtudes y reacciones adversas, así como de otros antifúngicos, sobre todo los derivados azoles, imidazólicos y los triazoles, como compuestos con buenos resultados y menos reacciones secundarias, en particular el fluconazol y el itraconazol y sus características (AU)

Tratamiento de las micosis profundas. Estado actual / Treatment of deep mycosis. Present state

Se hace una revisión de los antifúngicos disponibles en el mercado internacional en la actualidad, se profundiza más en el anfotericín B, con sus virtudes y reacciones adversas, así como de otros antifúngicos, sobre todo los derivados azoles, imidazólicos y los triazoles, como compuestos con buenos resultados y menos reacciones secundarias, en particular el fluconazol y el itraconazol y sus características

Cura biológica de la criptococosis experimental murina con la asociación de anfotericina B y 5 fluorocitosina / Biological cure of murine experimental cryptococcosis with the association of anphotericin B and 5 fluorocytosine

Se evaluó la capacidad de la asociación de anfotericina B (AMB) (6mg/kg/día por medio) con 5-fluorocitosina (5FC)(300mg/kg/día), durante 2 semanas, para producir la cura biológica de la criptococosis esperimental murina. Nueve de 12 (75 por ciento) ratones Balb/C tratados, sacrificados a los 90, 180 y 210 días de evolución (3 en cada oportunidad), presentaron hepatosplenomegalia en forma inconstante y macro, microscopia, histopatología y siembra masiva de cerebro negativas. Los 3 ratones restantes (25 por ciento) murieron espontáneamente a los 81, 148 y 150 días post infección, con presencia, en la mayor parte de ellos, de macro, microscopia, histopatología y siembra masiva de cerebro positivas. Según lo apreciado en este modelo experimental, estudiado hasta los 210 días postinfección, la asociación de AMB con 5FC logró la cura biológica de esta infección experimental por lo menos a nivel de su localización más importante, el sistema nervioso central

Cura biológica de la criptococosis experimental murina con la asociación de anfotericina B y 5 fluorocitosina / Biological cure of murine experimental cryptococcosis with the association of anphotericin B and 5 fluorocytosine

Se evaluó la capacidad de la asociación de anfotericina B (AMB) (6mg/kg/día por medio) con 5-fluorocitosina (5FC)(300mg/kg/día), durante 2 semanas, para producir la cura biológica de la criptococosis esperimental murina. Nueve de 12 (75 por ciento) ratones Balb/C tratados, sacrificados a los 90, 180 y 210 días de evolución (3 en cada oportunidad), presentaron hepatosplenomegalia en forma inconstante y macro, microscopia, histopatología y siembra masiva de cerebro negativas. Los 3 ratones restantes (25 por ciento) murieron espontáneamente a los 81, 148 y 150 días post infección, con presencia, en la mayor parte de ellos, de macro, microscopia, histopatología y siembra masiva de cerebro positivas. Según lo apreciado en este modelo experimental, estudiado hasta los 210 días postinfección, la asociación de AMB con 5FC logró la cura biológica de esta infección experimental por lo menos a nivel de su localización más importante, el sistema nervioso central (AU)

[Cryptococcal meningitis in pregnancy. Review of the literature. Report of 2 cases]. / Neurocriptococose durante a gravidez. Revisão da literatura. Relato de dois casos.

Two cases of neurocryptococcosis were diagnosed during pregnancy in São Paulo (Brazil). Amphotericin B was used in the second trimester in one patient. The other, received amphotericin B during the first trimester of pregnancy and 5-fluorocytosine was added in the second trimester. In both, the pregnancy was uneventful and the fetus suffered no damage. The therapy used to treat pregnant women with cryptococcal meningitis is commented. The newborn follow-up is discussed. A review of the literature concerning neurocryptococcosis during pregnancy is presented.

Estudio comparativo de 7 tratamientos antifungicos en un modelo experimental de criptococosis murina (1* parte) / Comparative study of 7 antifungal treatment in experimental model of murine cryptococcosis

Se realizó un estudio comparativo de 7 tratamientos antifúngicos en un modelo experimental de criptococosis murina. Fueron inoculados por vía intraperitoneal con 10 células de Cryptococcus neoformans var. neoformans, 100 ratones Balb C, divididos en 10 grupos de 10 animales cada uno. Cinco días después de la infección, 7 grupos recibieron los siguientes tratamientos, durante 2 semanas: anfotericina B (6 mg/kg%día por medio, por vía intraperitoneal), itraconazol, fluconazol y Sch 39.304 (todos ellos a razón de 16 mg/kg/día por gastrocisis), 5-fluorocitosina sola (300 mg/kg/día) y en combinación con anfotericina B y con fluconazol, en iguales dosis y por iguales vías que cuando fueron administradas solas. Los 3 grupos restantes fueron usados como control y recibieron los solventes de las drogas. El tiempo de sobrevida, el aspecto macroscópico de cerebro, higado, pulmones y bazo, la presencia de levaduras capsuladas en el examen microscópico de estos mismos órganos y la siembra masiva de pulmones y cerebro, fueron tomados como parámetros de efectividad de las drogas. La combinación de anfotericina B y 5-fluorocitosina fue el tratamiento más efectivo, ya que produjo la negativización de los exámenes macro y microscópicos como también del 90%de las siembras masivas y prolongó el tiempo de sobrevida más allá de 60 días en todos los animales. La anfotericina B sola fue superior a los compuestos azólicos; con tiempos de sobrevida similares a los de la combinación de anfotericina B con 5-fluorocitosina y negativizó los exámenes macroscópicos, en el 60%de los ratones tratados. El Sch 39.304 mostró los tiempos de sobrevida más largos entre los derivados azólicos. Ninguno de los componentes de este grupo modificó los restantes parámetros estudiados. La asociación de 5-fluorocitosina con fluconazol no mostró mayor efectividad que cuando ambas drogas se administraron separadamente

Estudio comparativo de 7 tratamientos antifungicos en un modelo experimental de criptococosis murina (1* parte) / Comparative study of 7 antifungal treatment in experimental model of murine cryptococcosis

Se realizó un estudio comparativo de 7 tratamientos antifúngicos en un modelo experimental de criptococosis murina. Fueron inoculados por vía intraperitoneal con 10 células de Cryptococcus neoformans var. neoformans, 100 ratones Balb C, divididos en 10 grupos de 10 animales cada uno. Cinco días después de la infección, 7 grupos recibieron los siguientes tratamientos, durante 2 semanas: anfotericina B (6 mg/kg%día por medio, por vía intraperitoneal), itraconazol, fluconazol y Sch 39.304 (todos ellos a razón de 16 mg/kg/día por gastrocisis), 5-fluorocitosina sola (300 mg/kg/día) y en combinación con anfotericina B y con fluconazol, en iguales dosis y por iguales vías que cuando fueron administradas solas. Los 3 grupos restantes fueron usados como control y recibieron los solventes de las drogas. El tiempo de sobrevida, el aspecto macroscópico de cerebro, higado, pulmones y bazo, la presencia de levaduras capsuladas en el examen microscópico de estos mismos órganos y la siembra masiva de pulmones y cerebro, fueron tomados como parámetros de efectividad de las drogas. La combinación de anfotericina B y 5-fluorocitosina fue el tratamiento más efectivo, ya que produjo la negativización de los exámenes macro y microscópicos como también del 90%de las siembras masivas y prolongó el tiempo de sobrevida más allá de 60 días en todos los animales. La anfotericina B sola fue superior a los compuestos azólicos; con tiempos de sobrevida similares a los de la combinación de anfotericina B con 5-fluorocitosina y negativizó los exámenes macroscópicos, en el 60%de los ratones tratados. El Sch 39.304 mostró los tiempos de sobrevida más largos entre los derivados azólicos. Ninguno de los componentes de este grupo modificó los restantes parámetros estudiados. La asociación de 5-fluorocitosina con fluconazol no mostró mayor efectividad que cuando ambas drogas se administraron separadamente

Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates.

To determine the pharmacokinetics of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates, we measured serum concentrations at first dose and after 5 days of therapy by high-performance liquid chromatography in 13 neonates (mean birth weight 1.2 +/- 0.8 kg). The dose of amphotericin B was serially increased from 0.1 to 0.5 mg/kg/day in 10 infants but was decreased from 0.8 to 1.0 to 0.5 mg/kg/day in three infants. Amphotericin B concentrations were not detectable in infants receiving 0.1 mg/kg/day. Amphotericin B cerebrospinal fluid concentrations were 40% to 90% of serum values obtained simultaneously. Serum concentrations after oral administration of 5-fluorocytosine (dose 25 to 100 mg/kg/day) were detectable in all infants. We found extreme interindividual variability for the half-life, volume of distribution, and clearance for both drugs. Four infants had minimal elimination for both drugs between doses, a finding that correlates with rises in serum creatinine (greater than 0.4 mg/dl, 40 mumol/L) and blood urea nitrogen (greater than 10 mg/dl, 3.6 mmol/L). We recommend that the dose of amphotericin B given on the first day of treatment be greater than the usual testing dose of 0.1 mg/kg/day. We also recommend an initial 24-hour dosing interval for amphotericin B and 5-fluorocytosine. Serum drug concentrations may need to be monitored in high-risk, low birth weight infants.

[Amphotericin B in the treatment of neurocryptococcosis in patients subjected to renal transplantation]. / Anfotericina B no tratamento da neurocriptococose em pacientes submetidos a transplante renal.

Thirty-five cases of cryptococcosis of the central nervous system (CNS) were studied, 17 of them submitted to renal transplantation. The objective was to evaluate the therapeutic responses observed in the group of kidney transplant patients with CNS cryptococcosis. They were submitted to amphotericin B therapy, with emphasis to the renal function. The results in this group were compared with the outcome in the group of patients with the same infection, submitted to the same therapeutic scheme, but without previous impairment of renal function. Among the 35 patients, 20 were male; the age varied between 4 and 76 years. Associated clinical conditions were noticed in 25 patients, 17 of them with renal transplantation. Among 35 patients, 10 died in the first days of the treatment; 25 patients were effectively treated for CNS cryptococcosis, 18 of them with associated clinical conditions; 15 were kidney transplant patients. The drugs used in the treatment of CNS cryptococcosis were, as possible, the amphotericin B by intravenous and intrathecal route (lumbar puncture) associated with 5-fluorocytosine. Seven patients died during the treatment; then, of the 35 patients who were initially evaluated, 17 died and 18 were successfully treated, with a death rate of 48.57%. Various intercurrencies were observed with the use of amphotericin B and 5-fluorocytosine. The clinical and therapeutic results recorded in this study were compared with the information met in literature. The analysis of the results emphasizes the need of the discovery of better and less toxic drugs than those currently used. Amphotericin B still is the most important drug in the treatment of CNS cryptococcosis and the therapeutic scheme currently recommended consists in the association of amphotericin B and 5-fluorocytosine, and there has been also advantage in the simultaneous use of intravenous and intrathecal amphotericin B. Statistical analysis of the results showed that there is no harm with the use of intravenous amphotericin B in renal transplanted patients with cryptococcosis of the central nervous system.

Anfotericina B no tratamento da neurocriptococose em pacientes submetidos a transplante renal / Amphotericin B in the treatment of neurocryptococcosis in patients subjected to renal transplantation

Foram estudados 35 casos de neurocriptococose, 17 dos quais em pacientes submetidos a transplante renal. O objetivo foi avaliar a resposta terapêutica observada no grupo de pacientes transplantados renais neurocriptococose, com ênfase à funçäo renal, submetidos a esquema medicamentoso que inclui a anfotericina B. A resposta observada foi comparada aos resultados obtidos no grupo dos demais pacientes com a mesma infecçäo, submetidos ao mesmo esquema medicamentoso, porém sem insuficiência renal prévia. Dos 35 paciente, 10 faleceram nos primeiros dias do tratamento e, assim, 25 foram efetivamente tratados para neurocriptococose. Destes 25, 18 apresentavam outra condiçäo clínica associada, sendo esta transplante renal em 15 deles. Os medicamentos utilizados basicamente foram a anfotericina B intravenosa e intra-raqueana associada à 5-fluorocitosina via oral. Sete pacientes faleceram durante o tratamento. Assim, dos 35 pacientes que inicialmente compunham a casuística, 17 faleceram, (48,57%) e 18 foram tratados com sucesso, nenhum deles apresentado recidiva. As intercorrências observadas durante o tratamento säo discutidas e é feita correlaçäo dos dados obtidos neste estudo aos disponíveis na literatura. A análise dos resultados obtidos permite ressaltar: a necessidade do surgimento de medicamentos mais eficazes e menos tóxicos para a terapêutica da neurocriptococose, sendo até o momento a anfotericina B o principal medicamento existente; o esquema terapêutico atualmente indicado consiste na associaçäo anfotericina B e 5-fluorocitosina, havendo vantagens na utilizaçäo simultânea da anfotericina B pelas vias intravenosa e intra-raqueana. A análise dos resultados permite concluir por näo haver contra-indicaçäo ao uso da anfotericina B por via intravenosa em tranpslante renais com neurocriptococose

Strategies in the treatment of systemic fungal infections

In the past few years, there has been an increase in the number of systemic fungal infections seen in clinical practice. These infections have been of two types: those due to primary pathogens such as Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Paracoccidioides brasiliensis, and Blastomyces dermatitidis; and those due to secondary or opportunistic pathogens such as Cryptococcus neoformans, Torulopsis glabrata, and species of candida, mucor and spergillus.

[Cryptococcosis of the central nervous system: evaluation of amphotericin-B, 5-fluorocytosine and miconazole therapy in 18 cases]. / Criptococose do sistema nervoso central: avaliação da terapêutica por anfotericina-B, 5-fluorocitosina e miconazole em 18 casos.

Results obtained in the treatment of cryptococcosis of the central nervous system with amphotericin-B, 5-fluorocytosine and miconazole are evaluated. The evaluation is based upon 18 cases. Emphasis is given to data pertinent to aspects proper to 7 of them, submitted to chronic immunosuppressive treatment due to previous kidney transplantation. Side effects varied from case to case in the patients submitted to amphotericin-B and 5-fluorocytosine treatment. The intrathecal and the intraventricular administration of amphotericin-B was followed by complications of several types. Miconazole was used in one case. Its intravenous and its intrathecal administration did not provoke remarkable side effects.