Planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos potenciais inibidores duais HDAC/ MMP não-hidroxamatos / Design, synthesis, molecular modeling and biological evaluation of novel potential non-hydroxamate dual HDAC/ MMP inhibitors

A inibição de alvos específicos como metaloproteinase de matriz (MMP) e histona desacetilase (HDAC) é amplamente estudada para impedir o progresso do câncer. Foi estabelecido que a inibição concomitante de MMP e HDAC é eficaz no combate de tumores sólidos e hematológicos. Ambos os alvos possuem um íon Zn2+ em seu sítio ativo, fundamental para a atividade destas enzimas. A alta afinidade dos inibidores conhecidos de MMP e de HDAC é conferida, principalmente, por um potente grupo ligante de zinco (ZBG). O ácido hidroxâmico é o ZBG mais potente conhecido atualmente, entretanto, este apresenta instabilidade farmacocinética, levando a ineficácia e genotoxicidade em testes clínicos. Frente a este contexto, o presente trabalho teve como objetivo o planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos inibidores duais MMP/HDAC não-hidroxamatos. Os compostos foram planejados utilizando estratégias de hibridação molecular, a partir de arcabouços provenientes inibidores de HDAC e MMP, gerando compostos arilsulfonamídicos com variações no tipo de ZBG inserido e na sua respectiva posição relativa na estrutura geral. Foram sintetizados sete análogos, em duas a três etapas reacionais, utilizando métodos de sulfonilação e acoplamento com agentes condensantes, partindo dos ésteres para e meta aminobenzoicos. Os rendimentos globais variaram de 25% a 55% e os produtos obtidos foram caracterizados por RMN 1H e 13C, LC/MS, CLAE e ponto de fusão. Os compostos tiveram sua atividade citotóxica avaliada em células HOG (oligodendroma) e T98G (glioblastoma), dentre os quais o 6a, que possui o ZBG 2-amino anilida, foi o mais promissor, apresentando atividade nas duas linhagens na casa de nM. Ensaios de coordenação com Fe2+ comprovaram a capacidade quelante dos análogos contendo ácido hidroxâmico e dos demais compostos citotóxicos, 4a e 4b (ZBG-2, salicilal-hidrazona), o que não foi observado para o composto 6a. Os estudos de ancoramento molecular permitiram sugerir um modo de interação para todos os ZBG propostos frente aos respectivos alvos (HDAC e MMP), sendo observado que o ZBG 4 (2-amino anilida) faria a interação de modo monodentado com a HDAC, enquanto não seria possível o encaixe no sítio catalítico da MMP. Conclui-se, portanto, que o planejamento proposto permitiu a obtenção de compostos promissores como antitumorais, e que a substituição do ácido hidroxâmico por outros ZBG fornece moléculas ativas frente a células tumorais. Entretanto, a avaliação biológica frente à MMP e HDAC é necessária para confirmar o mecanismo de ação proposto

Inhibition of specific targets such as matrix metalloproteinase (MMP) and histone deacetylase (HDAC) is extensively studied regarding arrest cancer growth. Particularly, concomitant inhibition of MMP and HDAC is effective against solid and hematologic tumors. Both targets have an ion Zn2+ at their catalytic site, which is essential for respective enzymatic activity. High affinity of known MMP and HDAC inhibitors is mainly provided by a potent zinc binding group (ZBG). Hydroxamic acid is the most potent ZBG currently known; however, it presents low pharmacokinetics stability, which results in its ineffectiveness and genotoxicity along clinical trial. So, the aim of this work comprised the design, synthesis, molecular modeling and biological evaluation of novel potential non-hydroxamate dual HDAC/ MMP inhibitors. Compounds were designed by molecular hybridation, employing scaffolds from HDAC and MMP inhibitors, which provided arylsulfonamides with variation about the ZBG type and its respective relative position in the general structure. Seven compounds were synthesized, in two to three reaction steps, through methods that comprise sulfonilation and coupling with condensing agents, using para and meta-aminobenzoic esters as starting material. Compounds showed global yields around 25-55 % and were characterized by 1H and 13C NMR, LC/MS, HPLC and melting point. Compounds were evaluated about their cytotoxicity against HOG (oligodendroma) and T98G (glioblastoma) cells, which 6a, with ZBG 2-aminobenzamide, was the most promising molecules, presenting activity against both cell lines at nM range. Coordination assays with Fe2+ proved the chelating capacity of hydroxamate analogues as well as the cytotoxic compounds, 4a and 4b (ZBG-2, salicylal-hydrazone), which was not observed about 6a. Molecular docking allowed to suggest an interaction model for all proposed ZBG with the respective targets (MMP and HDAC), showing that (ZBG-4) 2-aminobenzamide interacts with HDAC by monodentate way, but does not docks at MMP catalytic site. We conclude that the proposed design allowed obtaining promising compounds as antitumors agents, and the replacement of hydroxamic acid by other ZBG provide active molecules against tumor cells. However, biological evaluation against MMP and HDAC is necessary to confirm the proposed action mechanism

Desenvolvimento e validação de indicadores para avaliação da qualidade do acompanhamento farmacoterapêutico / Development and validation of indicators for quality assessment of medication management

Um dos elementos para melhoria da qualidade dos serviços farmacêuticos clínicos é medir a qualidade do cuidado prestado e os indicadores podem ser usados nesta avaliação. O presente trabalho teve como objetivos identificar estudos sobre indicadores de qualidade para serviços farmacêuticos clínicos e desenvolver e validar um instrumento de indicadores para avaliação dos serviços de acompanhamento farmacoterapêutico prestados para pacientes ambulatoriais. Para tanto, uma busca abrangente da literatura foi conduzida nas bases de dados PubMed/Medline, Scopus, Lilacs e DOAJ por esses estudos. Os instrumentos apresentados pelos estudos foram avaliados em relação à qualidade das propriedades psicométricas. A seguir, foi desenvolvido um instrumento de indicadores-chave de desempenho. O grupo de pesquisa estabeleceu sete indicadores possíveis para avaliação de especialistas da área através de duas rodadas da técnica Delphi para validação de conteúdo. Ainda, farmacêuticos foram convidados a participar por meio de um questionário para validação de construto e confiabilidade do instrumento. A busca bibliográfica identificou 3.276 registros, dos quais 12 estudos completaram os critérios de inclusão. No geral, o maior número de estudos foi baseado em pesquisas para avaliar a satisfação dos pacientes e usou a revisão da literatura combinada com opinião de especialistas para o desenvolvimento do instrumento. Todos os estudos apresentaram algumas propriedades psicométricas do instrumento. A consistência interna e a validade de conteúdo foram os critérios mais relatados dos estudos, e nenhum deles apresentou o critério de estabilidade. Onze (68,8%) especialistas participaram da primeira rodada da técnica Delphi e nove (81,8%) especialistas completaram as 2 rodadas. Um novo indicador foi desenvolvido após a avaliação do painel de especialistas na primeira rodada. No geral, a validade de conteúdo e construto foi alcançada para o instrumento final. Os resultados desta tese apontam que os instrumentos dos estudos identificados na revisão sistemática apresentaram propriedades psicométricas, porém de forma incompleta ou não satisfatória. Ainda, um instrumento com seis indicadores foi desenvolvido e validado para o Serviço de Acompanhamento Farmacoterapêutico prestado para pacientes ambulatoriais

One of the elements of quality improvement of medication management services is measuring the quality of care and key performance indicators (KPIs) can be used in this assessment. The study is aimed to identify quality indicators instruments in pharmaceutical care services and to develop and validate KPI instrument for medication management services provided for outpatients. For this, comprehensive literature search was performed in databases PubMed/Medline, Scopus, and Lilacs. The psychometric quality of the instruments was determined. In addition, a key performance indicators instrument was developed. A working group established 7 possible KPIs for assessment of the expert panel through an internet based 2-round Delphi approach. An internet questionnaire was developed for pharmacists in order to construct validity and reliability of the instrument. The literature search yielded 3,276 records, of which 12 studies satisfied the inclusion criteria. Overall, the greatest number of studies were based surveys to assess patients' satisfaction and used literature review combined with expert's opinion for the instrument development. All studies presented some psychometrics properties of the instrument. Internal consistency and content validity were the most reported criteria of the studies and none of them presented stability. Eleven (68.8%) experts participated in the Delphi round 1 and nine (81.8%) experts completed the 2 Delphi rounds. A new KPI was develop after expert panel assessment in the first round. Overall, content and construct validity were reached for final instrument. The results of this thesis point out that instrument of the studies identified in the systematic review presented some psychometrics properties, but did not describe them satisfactorily. In addition, a set of six key performance indicators was developed and validated for medication management services provided for outpatients

Uso de la clasificación de Robson en un Hospital Comarcal de España para reducir la tasa de cesáreas / Use of the Robson classification in a Regional Hospital in Spain to reduce the rate of cesarean sections

ANTECEDENTES: En las últimas décadas se ha producido un incremento extraordinario en la incidencia de cesáreas en todos los países desarrollados. La tasa de cesáreas en España registrada por el Ministerio de Sanidad es de 24,9%. OBJETIVO: Analizar las cesáreas en el Hospital La Inmaculada, mediante la clasificación de Robson para comparar con otros hospitales, tanto nacional como internacionalmente y establecer las intervenciones posibles para reducir la tasa de cesáreas. MÉTODOS: Se realiza una auditoría retrospectiva de cesáreas en función de la clasificación de diez grupos establecida por Robson desde el 1 enero de 2006 al 31 de diciembre de 2013. RESULTADOS: Se han analizado 9337 partos y 1507 cesáreas con un 16,14%. En la contribución al porcentaje de cesáreas en primer lugar con 25,2% corresponde a nulíparas con un feto único en presentación cefálica, de 37 semanas o más de embarazo. En segundo lugar las multíparas con al menos una cesárea previa, con un feto único en presentación cefálica, de 37 semanas o más de embarazo con 19,4%. En este grupo se ha realizado un 42,2% de cesáreas. En tercer lugar nulíparas con un feto único en presentación cefálica, de 37 semanas o más de embarazo, que han iniciado el parto de forma espontánea con 17,4%. CONCLUSIONES: El aumento de cesáreas en las últimas décadas hace necesario la realización de auditorías mediante un sistema de clasificación, como Robson, para establecer los grupos en los que es posible disminuir el número de cesáreas.

INTRODUCTION: In recent decades there has been a dramatic increase in cesarean section rate in all developed countries. The cesarean section rate in Spain, registered by the Ministry of Health was 24.9%. OBJECTIVE: To analyze cesarean section rate in Inmaculada Local Hospital, using Robson's classification to compare it with other hospitals, both at national and international level and establish potential interventions to reduce such rate. METHODS: A cesarean section rate retrospective audit was performed according to Robson's classification, from 1st January 2006 to 31st December 2013. RESULTS: 9337 deliveries and 1507 cesareans were analyzed on that period of time. The cesarean rate was 16.14%. Nulliparous women with a singleton pregnancy in cephalic presentation at 37 weeks or more and undergo a labor induction before the onset of labor represent the first group of the cesareans with 25.2% of the total. In second place comes multiparous women with at least one previous cesarean section with a singleton pregnancy in cephalic presentation, 37 weeks or more, representing 19.4% of the total cesareans. This group had a 42.2% cesarean rate. In third place (17.4%) we had nulliparous women with a singleton pregnancy in cephalic presentation, 37 weeks or more, who have started labor spontaneously. CONCLUSIONS: Increased cesarean section rate in recent years required audits using a classification system, like Robson's one, to establish the groups in which it is possible to reduce the number of cesareans.

Desenvolvimento e formação profissional em medicina geral e de família na Alemanha / Development and professional qualification of general practice and family medicine in Germany / Desarrollo y formación profesional en medicina general y familiar en Alemania

Objetivo: O artigo objetiva analisar o desenvolvimento profissional em medicina geral e de família (MGF) na Alemanha e discutir seus desafios. Métodos: estudo de caso que contextualiza a atuação em MGF na estrutura do sistema de saúde alemão, identifica as características e os instrumentos de intervenção, descreve as exigências para a especialização em MGF e analisa o processo de qualificação da especialidade. Resultados: A atenção por médico generalista na Alemanha tem tradição, contudo a ausência de função de gatekeeper enfraquece sua posição no sistema. A MGF passou nas últimas décadas por transformações, deixando de ser prática fundamentada no empirismo do Hausarzt de estilo tradicional para se transformar em especialidade em bases acadêmicas que tem como requisito cinco anos de formação prática em serviços de medicina geral e em áreas específicas de medicina interna, cirurgia e pediatria nos moldes de residência, regulada pelas câmaras médicas estaduais. Novas exigências curriculares nos últimos anos levaram a intenso processo de academização, com a criação de departamentos de MGF em 20 das 36 faculdades públicas de medicina do país. Conclusões: A crescente profissionalização acadêmica de outros trabalhadores da saúde, que na Alemanha tradicionalmente eram carreiras não universitárias, requer competências dialógicas para cooperação entre os diversos profissionais e para tomada de decisão com o paciente. O desenvolvimento acadêmico da MGF fortifica a pesquisa e contribui para aprimorar a base institucional da MGF como ciência, possibilitando interação e colaboração mais arrojadas com outros ramos da medicina e a real valorização da MGF.

Objective: This article aims to analyze the professional and faculty development of general practice and family medicine (GP/FM) in Germany and discuss its facing challenges. Methods: It is a case study identifying characteristics and potential intervention tools, describing training and qualification requirements in family medicine in Germany. Results: The traditional caring role of GP in Germany has a long history, but GP has no gatekeeper function, which weakens its position in the system. In the past decades, GP has undergone several transformations; it is no longer a practice based on the traditional "Hausarzt" style. It has become a medical specialty of primary care with more modern foundations; it requires five years of practical training in internal medicine, paediatrics, surgery and general medicine, and it is governed by the Physician Chambers. In undergraduate education, courses in General Practice are mandatory. In recent years, the new curriculum requirements have led to an intense process of academic development with the creation of General Practice departments in 20 of the 36 public medical schools in the country. Conclusions: The process of professionalization and faculty development in GP/FM as well as the expansion of undergraduate training in the specialty aim to enhance the appeal of GP/FM to young doctors. This development strengthens academic research on GP/FM, which contributes to enhancing the institutional basis of GP/FM as a science, allowing bolder interaction and collaboration with other branches of medicine and real appreciation of this subject (GP/FM).

El artículo tiene como objetivo analizar el desarrollo profesional en medicina general y familiar (MG/MF) en Alemania y discutir sus desafíos. Métodos: estudio de caso que contextualiza las características y las herramientas de actuación y describe los requisitos, en términos de entrenamiento y cualificación, necesarios para participar de la MF en Alemania. Resultados: La atención del MG en Alemania tiene tradición, pero la ausencia de función de gatekeeper debilita su posición en el sistema. La MG se transformó en las últimas décadas, dejando ser práctica que se basa en el estilo tradicional del "Hausarzt". Se ha convertido en la especialidad académica de cuidado primario con fundamentos modernos que requiere cinco años de formación práctica en servicio en medicina general, pediatría, cirugía y medicina general, regulada por las Cámaras Médicas. En la educación de grado, los cursos de Medicina General son obligatorios. Los nuevos contenidos curriculares de los últimos años han dado lugar a un intenso proceso de desarrollo académico con la creación de departamentos de MG en 20 de las 36 facultades públicas de medicina del país. Conclusiones: La profesionalización académica de los trabajadores de MG/MF, así como la expansión de los cursos de formación profesional en esta especialidad, objetiva promover el interés de la MG/MF en los jóvenes médicos. Este desarrollo fortalece la investigación sobre MG/MF, lo que contribuye a mejorar la base institucional de la MG/MF como ciencia, lo que permite la interacción y colaboración más osada con otras ramas de la medicina y la real valorización de la MG/MF.

Rational use of medicines: prescribing indicators at different levels of health care

This multicenter study aimed to investigate prescribing patterns of drugs at different levels of health care delivery in university-affiliated outpatient clinics located in eight cities in the South and Midwest of Brazil. All prescriptions collected were analyzed for various items, including WHO prescribing indicators. A total of 2,411 prescriptions were analyzed, and 469 drugs were identified. The number of drugs prescribed per encounter, the frequency of polypharmacy, and the percentage of encounters with at least one injection or antibiotic prescribed were higher in centers providing primary health care services, compared to those where this type of care is not provided. Most drugs (86.1%) were prescribed by generic name. In centers with primary health care services, drug availability was higher, drugs included in the National and Municipal Lists of Essential Medicines were more frequently prescribed, and patients were given more instructions. However, warnings and non-pharmacological measures were less frequently recommended. This study reveals trends in drug prescribing at different levels of health care delivery in university-affiliated outpatient clinics and indicates possible areas for improvement in prescribing practices.

Este estudo multicêntrico teve como objetivo investigar o padrão de prescrição de medicamentos para pacientes ambulatoriais atendidos em serviços de saúde vinculados a universidades com diferentes níveis de atenção, em oito cidades do sul e centro-oeste do Brasil. As prescrições coletadas foram submetidas à análise de diversos itens, incluindo os indicadores de prescrição propostos pela OMS. No total, 2.411 prescrições foram analisadas e 469 medicamentos foram identificados. O número de medicamentos prescritos por consulta, a frequência de polifarmácia e a porcentagem de consultas com pelo menos um medicamento injetável ou um antimicrobiano prescrito foram maiores em centros de saúde que ofereciam cuidados de atenção básica, em comparação com aqueles que não dispunham desse tipo de atendimento. A maioria dos medicamentos foi prescrita pelo nome genérico (86,1%). Em unidades com cuidados de atenção básica, a acessibilidade foi maior, a prescrição de medicamentos presentes nas Listas Nacional e Municipais de Medicamentos Essenciais foi mais frequente e instruções foram fornecidas aos pacientes mais comumente. Entretanto, advertências e medidas não farmacológicas foram indicadas com menor frequência. Este estudo revela tendências de prescrição de medicamentos em serviços de saúde ligados a universidades, com diferentes níveis de atenção, e indica possíveis áreas de melhoria na prática da prescrição.

Opinión del personal de enfermería, y usuarios internados en el servicio de Clínica Médica del Hospital Central-IPS, sobre la calidad de atención brindada

Estudio descriptivo exploratorio de la opinión del personal de enfermería y usuarios internados en el sevicio de Clínica Médica del Hospital Central del IPSsobre la calidad de atención brindada. Presenta conceptos relacionados a la calidad en la atención brindada, de los servicios y el papel de la enfermera dentro de su perfil profesional

Indicadores de medición del desempeño del sistema de salud / Measurement indicators of health system performance

O guia apresenta indicadores sobre cinco dimensöes chaves de desempenho do sistema de saúde: acesso, eqüidade, qualidade, eficiência e sustentabilidade. Estas medidas de desempenho relacionam os vínculos entre a reforma do setor saúde, as mudanças no desempenho do sistema de saúde e no estado da saúde. Os indicadores centram-se no desempenho do sistema de saúde como uma forma de medir os resultados desta reforma em países com receitas financeiras médias e baixas. Os indicadores näo analisam o desempenho dos serviços e programas de saúde, nem emitem juízos acerca dos métodos utilizados na reforma, mas procura capacitar os profissionais locais e as organizaçöes no planejamento e implementaçäo, avaliaçäo e aperfeiçoamento das reformas deste setor, basendo-se em uma evidência empírica que permita obter resultados. O guia apresenta-se como uma metodologia para selecionar os indicadores mais importantes