Prevalence, treatment, and factors associated with cryptococcal meningitis post introduction of integrase inhibitors antiretroviral based regimens among People Living with HIV in Tanzania.

OBJECTIVE: This study aimed to assess the prevalence of Cryptococcal Meningitis (CM), treatment practice, and the associated factors post-introduction of Tenofovir Lamivudine and Dolutegravir (TLD) regimen among People Living with HIV (PLHIV) in Tanzania. METHODS: This was an analytical cross-sectional study, and the data was collected retrospectively in three public regional referral hospitals (RRHs) in Dar es Salaam, Tanzania. A total of 405 files of the PLHIV admitted in the medical wards on the TLD regimen from January 2019 to December 2022 were reviewed. The collected information includes the patient's demographic characteristics, Cryptococcal status, CD4 level at the time of CM diagnosis, status of using ART, CM treatment approach, and outcome. Data was analyzed using SPSS software version 23. RESULTS: Out of 405 patients, the majority 267(65.9%) were female, 224(55.3%) were aged between 36-55 years, and 293(72.3%) were married. ART defaulters were found to be 37(9.1%). The prevalence of CM was found to be 48(11.9%), out of which 42(87.5%) received fluconazole alone. ART defaulter and marital status significantly (p-value < 0.05) were associated with those who tested CM positive. CONCLUSION: The study found the prevalence of CM among PLHIV to be significantly high and the majority were treated with fluconazole alone. ART defaulters and marital status were significantly associated with one being CM positive. Responsible authorities and stakeholders should enforce guideline adherence and PLHIV should be encouraged on medication adherence.

Cohort profile: PRESTIGIO, an Italian prospective registry-based cohort of people with HIV-1 resistant to reverse transcriptase, protease and integrase inhibitors.

PURPOSE: The PRESTIGIO Registry was established in 2017 to collect clinical, virological and immunological monitoring data from people living with HIV (PLWH) with documented four-class drug resistance (4DR). Key research purposes include the evaluation of residual susceptibility to specific antiretrovirals and the validation of treatment and monitoring strategies in this population. PARTICIPANTS: The PRESTIGIO Registry collects annual plasma and peripheral blood mononuclear cell samples and demographic, clinical, virological, treatment and laboratory data from PLWH followed at 39 Italian clinical centres and characterised by intermediate-to-high genotypic resistance to ≥1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors, ≥1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, ≥1 protease inhibitors, plus either intermediate-to-high genotypic resistance to ≥1 integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) or history of virological failure to an INSTI-containing regimen. To date, 229 people have been recorded in the cohort. Most of the data are collected from the date of the first evidence of 4DR (baseline), with some prebaseline information obtained retrospectively. Samples are collected from the date of enrollment in the registry. FINDINGS TO DATE: The open-ended cohort has been used to assess (1) prognosis in terms of survival or development of AIDS-related or non-AIDS-related clinical events; (2) long-term efficacy and safety of different antiretroviral regimens and (3) virological and immunological factors predictive of clinical outcome and treatment efficacy, especially through analysis of plasma and cell samples. FUTURE PLANS: The registry can provide new knowledge on how to implement an integrated approach to study PLWH with documented resistance to the four main antiretroviral classes, a population with a limited number of individuals characterised by a high degree of frailty and complexity in therapeutic management. Given the scheduled annual updates of PLWH data, the researchers who collaborate in the registry can send study proposals at any time to the steering committee of the registry, which evaluates every 3 months whether the research studies can be conducted on data and biosamples from the registry and whether they are aimed at a better understanding of a specific health condition, the emergence of comorbidities or the effect of potential treatments or experimental drugs that may have an impact on disease progression and quality of life. Finally, the research studies should aim to be inclusive, innovative and in touch with the communities and society as a whole. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT04098315.

Incidence of low-level viremia and its impact on virologic failure among people living with HIV who started an integrase strand transfer inhibitors: a longitudinal cohort study.

BACKGROUND: Low-level viremia (LLV) has been identified as a potential precursor to virologic failure (VF), yet its clinical implications, particularly within the context of Integrase Strand Transfer Inhibitors (INSTIs)-based regimens, remain insufficiently explored. The study aimed to investigate the relationship between LLV and VF within ART-naïve patients on INSTIs-based regimens in China. METHODS: A longitudinal cohort study was conducted with ART-naïve patients aged ≥ 18 years at Beijing Ditan Hospital, under the Chinese National Free Antiretroviral Treatment Program (NFATP). The LLV was defined as a viral load (VL) ranging from 50 to 199 copies/mL after six months of ART initiation, and VF as a VL ≥ 200 copies/mL. Sensitive analyses were also performed, defining LLV as 50-999 copies/mL and VF as exceeding 1000 copies/mL. Multivariate logistic regression, Kaplan-Meier (KM) curve, and Generalized Estimating Equation (GEE) models were used to evaluate the risk factors associated with LLV and VF events. RESULTS: The study involved 830 ART-naïve patients, comprising 600 in the INSTIs group and 230 in the protease inhibitors (PIs) group. LLV events were observed in 10.4% of patients on PIs-based regimens and and 3.2% on INSTIs-based regimens (P < 0.001). INSTIs-based regimens demonstrated a protective effect against LLV events (aHR = 0.27, 95% CI 0.137-0.532). VF events occurred in 10.9% of patients on PIs-based regimens and 2.0% on INSTIs-based regimens, respectively (P < 0.001). The occurrence of LLV events significantly increased the risk of VF by 123.5% (95% CI 7.5%-364.4%), while the integrase inhibitors were associated with a 76.9% (95% CI 59.1%-86.9%) reduction in VF risk. CONCLUSION: Our findings indicate that INSTIs-based regimens are critical protective factors against LLV and subsequent VF. These results underscore the importance of HIV viral load monitoring to ensuring effective treatment outcomes, highlighting the necessity for prompt and precise monitoring to refine HIV treatment methodologies.

Uso de Dolutegravir a doble dosis en el paciente coinfectado por TB/VIH / Use of double dose Dolutegravir in coinfected patients by TB/HIV

INTRODUCCIÓN La tuberculosis (TB) sigue siendo la principal causa de muerte de personas infectadas por el VIH en todo el mundo. VIH. La infección aumenta el riesgo de progresión a la enfermedad de TB activa, incluso entre los que están bien controlados con la terapia antirretroviral (TAR) contra el VIH. No obstante, el TAR reduce la morbimortalidad y está indicado para todos los pacientes coinfectados por TB/VIH. Dolutegravir (DTG) es un inhibidor de transferencia de cadena de integrasa de segunda generación recientemente recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como régimen preferido de primera línea para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH nuevos y experimentados con TAR (1). Sin embargo, los primeros estudios indican que las interacciones farmacológicas entre DTG y Rifampicina pueden resultar en una disminución concentraciones de DTG, lo que plantea preocupaciones sobre la seguridad y el desarrollo potencial de resistencia del VIH en el contexto de niveles subterapéuticos de DTG. OBJETIVO: El objetivo de esta revisión es identificar y sistematizar la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de la doble dosis de dolutegravir (100 mg) en comparación con la dosis habitual (50 mg) en pacientes con infección por VIH y tuberculosis que se encuentran recibiendo el esquema estándar de tratamiento para tuberculosis. METODOLOGÍA: Se realizó una revisión rápida basada en la comparación con el esquema estándar. Para ello, se elaboró una búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE/PubMed, LILACS (BVS), la Biblioteca Cochrane, además de una búsqueda manual. Luego de eliminar duplicados, fueron seleccionaron los artículos que cumplieran con la pregunta de investigación. RESULTADOS: La búsqueda sistemática identificó 139 registros, de ellos 120 fueron tamizados por títulos y resúmenes, solo dos artículos pasaron a lectura de texto completo. Finalmente, no se incluyó ningún estudio con evidencia tanto para el desenlace de eficacia y seguridad. CONCLUSIONES: No se identificaron ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de la dosis de 100mg de dolutegravir vs la dosis de 50 mg en pacientes coinfección por TB/VIH. Actualmente, se encuentra em desarrollo el ensayo clínico fase 2 RADIANT-TB que compara la doble dosis dolutegravir (100 mg) vs la dosis habitual de 50 mg en pacientes con coinfección por TB/VIH (ID: NCT03851588).

Efectos adversos neuropsiquiátricos de dolutegravir en la práctica clínica real / Neuropsychiatric adverse effects of dolutegravir in real-life clinical practice

Introducción: Los inhibidores de la integrasa, y especialmente dolutegravir (DTG), son el tratamiento de primera línea antirretroviral por su eficacia y seguridad. Aunque en los ensayos pivotales la tasa de efectos adversos (EA) era baja (2-3%), en los estudios de vida real parece ser mayor, especialmente los EA neuropsiquiátricos. El objetivo fue determinar el porcentaje de EA e interrupción de DTG en nuestro centro y la relación con los antecedentes psiquiátricos. Métodos: Estudio descriptivo retrospectivo de pacientes que iniciaron DTG entre 2015-2017. Se registraron: interrupción del tratamiento, EA y enfermedad psiquiátrica. Se realizó seguimiento desde el inicio del del tratamiento con DTG y se registraron las hospitalizaciones y las visitas a urgencias y atención primaria. Fue autorizado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón. Resultados: Se incluyeron 283 pacientes, entre 11-87 años, 70% varones. El 21% naive. Interrumpieron el tratamiento con DTG el 24%, un 10% por EA. Se detectó un 5% de EA neuropsiquiátricos. Este grupo tenía más antecedentes psiquiátricos (62 vs. 41%; p=0,002) que el de pacientes que continuaron el tratamiento, y precisaron más visitas en atención primaria (18,8 vs. 8,4%; p=0,016) y urgencias (8,7 vs. 3,3%; p=0,061). Conclusión: Los pacientes que interrumpieron el tratamiento con DTG tenían más antecedentes psiquiátricos. Por ello, aunque se precisan más estudios, sería necesario valorar este antecedente previamente al tratamiento con inhibidores de la integrasa. Síntomas como ansiedad, insomnio o depresión pueden ser EA de DTG con una frecuencia mayor de la esperada. Ser identificados por los médicos de atención primaria y urgencias podría evitar una cascada de prescripción innecesaria.(AU)

Introduction: Integrase inhibitors and especially dolutegravir (DTG) are placed as a first-line antiretroviral treatment for their efficacy and safety. Although in the pivotal trials the rate of adverse effects (AEs) was low (2-3%), in real-life studies it appears to be higher, especially neuropsychiatric AEs. The objective is to determine the percentage of AEs and discontinuation of DTG in our site and the relationship with the psychiatric background. Methods: Retrospective descriptive study of patients starting DTG from 2015 to 2017. Discontinuation of treatment, AEs and previous psychiatric pathology were recorded. Follow-up is carried out since the beginning of the treatment, and hospitalizations and emergency room and primary care visits were registered. The study was authorized by the Ethics Committee for Clinical Research of Aragon. Results: Two hundred and eighty-three patients were included, between 11 and 87 years old, 70% male. 21% were naive. 24% of the patients discontinued treatment with DTG, 10% due to AEs. Neuropsychiatric AEs were detected in 5%. This group of patients had a more frequent previous psychiatric history (62 vs. 41%; P=.002) than the ongoing treatment group and they needed more visits to primary care (18.8 vs. 8.4%; P=.016) and emergency room (8,7 vs. 3.3%; P=.061). Conclusion: Patients who discontinued treatment with DTG had more psychiatric history. Although more studies are required, it is necessary to assess this background before starting treatment with integrase inhibitors. Symptoms such as anxiety, insomnia or depression can be DTG AEs more frequently than expected. Being identified by primary care and emergency physicians could avoid the unnecessary prescription of other medications.(AU)

Dolutegravir para o tratamento de gestantes vivendo com HIV / Dolutegravir for the treatment of pregnant women living with HIV

INTRODUÇÃO: O HIV, sigla em inglês para vírus da imunodeficiência humana, é um retrovírus, causador da AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Humana). Em 2018, foram identificadas 4026 gestantes vivendo com HIV, com indicação de início de Terapia Antirretroviral (TARV). Para a garantir o tratamento antirretroviral nesse cenário e, consequentemente, prevenir a transmissão vertical do HIV (TV-HIV) o início oportuno do tratamento antirretroviral visando a indetecção da carga viral é fundamental, com esquema que permita adesão e tolerabilidade. PERGUNTA: O uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de gestantes vivendo com HIV em início de TARV, quando comparado a raltegravir 400 mg? TECNOLOGIA: dolutegravir sódico 50 mg (Tivicay®). PERGUNTA: O uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de gestantes vivendo com HIV em início de TARV, quando comparado a raltegravir 400 mg? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O uso de inibidores de integrase na gestação não estava indicado no PCDT de HIV em adultos, de 2017, devido às incertezas sobre a segurança no uso dos mesmos - os estudos iniciais haviam destacado uma possível ligação entre a DTG e os defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que usaram o medicamento no momento da concepção. Em um levantamento realizado por Zash et al. (2019) em Botsuana, a prevalência de defeitos do tubo neural associados ao uso do dolutegravir (DTG) foi de 0,30%. O inquérito feito pela Coorte Nacional de estudo do dolutegravir e desfechos gestacionais no Brasil foi realizado com mulheres vivendo com HIV (MVHIV) que engravidaram com uso de antirretroviral (ARV) contendo em seus esquemas DTG, efavirenz (EFZ) ou raltegravir (RAL). Um total de 1.468 MVHIV foram incluídas, sendo 382 exposições ao DTG e 1.086 exposições ao EFZ ou ao RAL e não houve nenhum achado de defeitos de tubo neural (DTN) em ambos os grupos analisados. Estudos de modelagem sobre riscos e benefícios do DTG em MVHIV com potencial reprodutivo em início de TARV sugerem que as vantagens do DTG em maior e mais rápida supressão viral materna, menor transmissão sexual e menor TV-HIV superam os riscos relacionados a DTN. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Não há estudos de comparação direta entre dolutegravir 50 mg e raltegravir 400 mg para o tratamento de gestantes vivendo com HIV que iniciam tratamento durante a gestação; porém, estudos em população não gestante mostraram não inferioridade do DTG comparado ao RAL. Por isso, optou-se por uma análise de custo-minimização. O dolutegravir 50 mg em substituição ao raltegravir 400 mg mostrou-se menos custoso, na análise de custo-minimização, com uma economia de 6.566,78, por gestante vivendo com HIV que inicia tratamento durante a gestação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da substituição do raltegravir 400 mg duas vezes ao dia por dolutegravir 50 mg uma vez ao dia, no esquema inicial de TARV de gestantes, demonstrou uma economia de - R$ 24.908.344,38 no primeiro ano (2020), que se manteria nos quatro anos seguintes. Assim, ao final de cinco anos (2020-2024) a economia acumulada seria de - R$ 124.846.181,19 com dolutegravir 50 mg como medicamento de escolha para início de TARV na gestação. CONSIDERAÇÕES: Dolutegravir 50 mg é um medicamento antirretroviral já incorporado no SUS para o tratamento de pessoas vivendo com HIV. A partir do estudo de Zash e colaboradores (2019) observou-se que dolutegravir 50 mg apresentou risco de 0,3% de defeitos de tubo neural, comparados com 0,1% na população geral. Já no estudo de Pereira et al. (2019), no Brasil não houve casos de DTN em 382 casos de exposição periconcepcional ao DTG. Resultados similares ao inquérito brasileiro foram encontrados nos levantamentos realizados na França e no Canadá. Quanto à avaliação econômica, dolutegravir 50 mg em substituição ao raltegravir 400 mg se mostrou menos custoso, na análise de custo-minimização. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: os membros do Plenário da Conitec avaliaram os novos estudos de segurança publicados, inclusive no Brasil, que mostraram que não houve casos de defeitos de tubo neural ou outros eventos adversos graves com o uso do dolutegravir, além da recomendação da OMS que propõe o uso deste medicamento, como o tratamento de primeira e segunda linha preferido para mulheres grávidas e com potencial para engravidar. Assim, a Conitec, em sua 83ª reunião ordinária deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável pela ampliação de uso, no SUS, do dolutegravir para tratamento antirretroviral de pacientes gestantes vivendo com HIV. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 74/2019 entre os dias 16/12/2019 e 16/01/2020. Foram recebidas 91 contribuições, sendo 4 técnico-científicas e 87 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação preliminar, que foi a de ampliar no SUS o uso do dolutegravir para gestantes vivendo com HIV, a partir do segundo trimestre de gestação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 85ª reunião ordinária, no dia 05 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a ampliação do uso do dolutegravir para tratamento de gestantes vivendo com HIV a partir do segundo trimestre de gestação. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 506/2020. DECISÃO: Ampliar o uso do dolutegravir para o tratamento de gestantes vivendo com HIV, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 4, publicada no Diário Oficial da União nº 44, seção 1, página 130, em 5 de março de 2020.

La era de los inhibidores de integrasa en el tratamiento del VIH/Sida: [Editorial] / The new era of Integrase Strand Transfer Inhibitors: [Editorial]

La era del VIH empezó oficialmente el 5 de junio de 1981, cuando el CDC (Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos convocó una conferencia de prensa donde describieron cinco casos de pacientes adultos que cursaban con neumonía por Pneumocystis carinii, asociado a una disminución marcada de linfocitos CD4 circulantes. Desde ese instante el mundo enfrenta una de las epidemias mas largas, mortales y de difícil control que persiste a pesar de los esfuerzos de la ciencia, la industria farmacéutica, la sociedad y los diferentes entes gubernamentales. Al recorrer los casi 40 años del VIH dentro de la humanidad, hemos vivido múltiples etapas: la presencia de una sociedad señaladora, con capacidad de juzgar desde el desconocimiento; la desafortunada participación de una población infantil afectada, que está padeciendo una enfermedad que no se merece, una economía alrededor de una enfermedad que sigue avanzando de forma arrolladora con estadísticas que revelan que desde su inicio 76.1 millones de personas han adquirido la enfermedad, y aproximadamente 35 millones de personas han muerto por su causa. Por último, los avances científicos agigantados en medicamentos antiretrovirales que intentan ir más adelante que la enfermedad misma.

The era of HIV officially began on June 5, 1981, when the CDC (Center for Disease Control and Prevention) of the United States convened a press conference where they described five cases of adult patients with Pneumocystis carinii pneumonia, associated with a marked decrease in circulating CD4 lymphocytes. Since then, the world has been facing one of the longest, deadliest and most difficult to control epidemics that persists despite the efforts of science, the pharmaceutical industry, society and the different governmental bodies. As we have gone through almost 40 years of HIV within humanity, we have lived through multiple stages: the presence of a society that points fingers, with the ability to judge from ignorance; the unfortunate participation of an affected child population, who are suffering from a disease that they do not deserve; an economy around a disease that continues to advance in a sweeping manner with statistics that reveal that since its inception 76.1 million people have acquired the disease, and approximately 35 million people have died from it. Finally, the scientific breakthroughs in antiretroviral drugs that attempt to outpace the disease itself.

Enfermedad por VIH, Inhibidores de integrasa y el futuro de los controladores elite, revisión bibliográfica / VIH disease, Integrase Strand Transfer Inhibitors and the future of elite controllers: bibliographic review

La Guía Colombiana de práctica clínica para la atención de la infección por VIH / Sida en adolescentes y adultos incluye como primera línea de tratamiento el uso de Inhibidores de integrasa; sin embargo, no incluye recomendaciones que soporten la decisión de tratar a los pacientes controladores elite (CE). La definición de controladores elite es confusa pues varía de un estudio a otro y se desconoce si las recomendaciones de tratamiento, se pueden aplicar a los controladores de forma similar; tampoco existen mecanismos apropiados para el seguimiento sistemático de los controladores elite cuando se inicia en ellos una terapia antirretroviral. Este artículo es una revisión bibliográfica de la información disponible sobre la definición de los pacientes controladores, y los controladores elite, su evolución clinica e inmunológica, el tratamiento y las terapias disponibles en Colombia.

The Colombian Guide to Clinical Practice for HIV / AIDS Care in Adolescents and Adults, includes as first line of treatment the use of integrase inhibitors; however, there is no information to support the decision to treat elite control patients (EC). The definition of elite controller is confusing, because of the changes in definitions between studies, and it is unknown whether these recommendations apply to these patients in a similar way; and how should be systematic follow-up of elite controllers when antiretroviral therapy is initiated. Present paper is a bibliographic review of the available information on the definition of the controllers, and elite controllers its clinical and immunological evolution, the treatment and therapies available in Colombia.

Identificación de mutaciones asociadas con resistencia a inhibidores de la transferencia de cadena de integrasa en pacientes VIH-1 positivos naive para tratamiento antirretroviral en Medellín, Colombia / Identification of mutations associated with resistance to Integrase Strand Transfer Inhibitors (INSTI) in ART-naïve HIV- 1 patients in Medellin, Colombia

Objetivo: Estimar las frecuencias de mutaciones y de polimorfismos adicionales asociados con resistencia a los fármacos inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Metodología: Estudio descriptivo, de corte transversal, en individuos VIH-1 positivos de la ciudad de Medellín, quienes no habían recibido tratamiento antirretroviral. En ellos se determinó, a través del método de 2-dideoxinucleótidos y el sistema ABI3730XL, la secuencia del gen de la integrasa del VIH-1 a partir del ARN viral circulante, la cual fue analizada en la base de datos de resistencia a medicamentos antirretrovirales de la Universidad de Stanford y según reportes de literatura científica. Resultados: Se encontraron las siguientes mutaciones (con sus respectivas frecuencias): una mutación mayor, E138K (1/46), tres mutaciones accesorias G163E (3/46), L74I (3/50) y E157Q (2/48), una mutación no polimórfica A128T (1/49) y otras dos mutaciones potencialmente asociadas con resistencia a inhibidores de integrasa S230N (9/39) y S119P/R/T (4/47, 2/47 y 14/47, respectivamente). Conclusiones: En las secuencias analizadas, llama la atención la presencia de al menos una mutación asociada a resistencia a inhibidores de integrasa en el 14% de los individuos estudiados, sugiriendo una pobre presión selectiva de este tipo de fármacos en la población viral circulante en la zona.

Aim: To estimate the frequencies of major and accessory mutations, as well as additional polymorphisms associated with resistance to human immunodeficiency virus type 1 (VIH-1) integrase strand transfer inhibitors. Materials and methods: Descriptive cross-sectional study, focused on HIV-1 positive individuals from Medellín, recruited between 2013 and 2015, and that had not received antiretroviral therapy. In these patients, the sequence from HIV-1 integrase was determined from circulating viral RNA through Sanger chain termination method with the ABI3730XL system, and the sequences were analyzed using the HIV Drug Resistance Database from the University of Stanford, together with previous literature reports. Results: The following mutations associated with resistance to integrase strand transfer inhibitors, along with its respective frequencies, were found: one major mutation, E138K (1/46), three accessory mutations, G163E (3/46), L74I (3/50) and E157Q (2/48); one non-polymorphic mutation, A128T (1/49); and two mutations potentially associated with resistance to integrase strand transfer inhibitors, S230N (9/39) and S119P/R/T (4/47, 2/47 and 14/47, respectively). Conclusions: In the sequences analyzed, it is noteworthy the presence of at least one mutation related with resistance to integrase inhibitors in 14% of the studied patients, suggesting a poor selective pressure of this kind of drugs in the circulating viral population in our region.

Inhibidores de Transferencia de la Cadena de Integrasa: Bases para su uso en la práctica clínica / Integrase Strand Transfer Inhibitors: Bases for its use in the clinical practice

Los inhibidores de transferencia de la cadena de integrasa (INSTI) son medicamentos cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear el proceso de integración del ADN proviral al ADN del hospedero mediante la unión al sitio catalítico de la integrasa viral y de esta manera evitar su replicación. Actualmente se cuenta con la aprobación INSTI de primera y segunda generación, presentan similitud en su mecanismo de acción, cambios en su estructura que modifican su barrera genética, pero mantienen su perfil de seguridad y efectividad. Desde su aprobación en el año 2007, se han llevado a cabo múltiples estudios clínicos cuyos resultados han permitido avanzar en el conocimiento de su efectividad en diferentes escenarios clínicos; (pacientes naive, experimentados, esquemas de simplificación y profilaxis, así, como en el conocimiento de su perfil de mutaciones de resistencia). En el presente artículo se hizo una revisión de los miembros de esta familia de antirretrovirales (ARV).

Integrase strand transfer inhibitors (INSTI) are drugs whose mechanism of action consists of blocking the integration process of the proviral DNA to the host DNA by binding to the catalytic site of the viral integration and thus preventing its replication. Currently it has the approval of INSTI of first generation, two of second generation and in process of approval of a third of second generation. The two generations has similitude in its mechanisms of action, changes in its structures that modify its genetic barrier, but keeping his security and effectiveness profile. Since the approval of INSTI´s in 2007 to date, multiple clinical studies have been carried out, whose results have allowed us to advance in the knowledge of their effectiveness in different clinical scenarios; (naive patients, experienced patients, simplification and prophylaxis schemes, as well as in the knowledge of their profile of resistance mutations). In the present article, we made a review of the members of this family of antiretrovirals (ARV).

Actualización y futuro del tratamiento antirretroviral / No disponible

No disponible

O papel do dolutegravir na terapia antiretroviral / The role of dolutegravir in antiretroviral therapy

os inibidores da integrase são a mais nova classe de antirretroviral aprovada, que agem impedindo a incorporação do DNA do HIV no genoma do linfócito T CD4+ (LTCD4+) do hospedeiro, limitando a propagação do vírus. o Dolutegravir e o inibidor da integrase mais moderno e como os demais inibidores apresenta de alta performance, boa tolerância; alta barreira genética para mutações de resistência, além de apresentar eficácia em pacientes já submetidos a tratamento antirretroviral anterior. Neste contexto o presente estudo trata-se de um estudo de revisão bibliográfica realizada de janeiro a junho de 2018, de artigos científicos de artigos científicos que abordam aspectos exclusivos do dolutegravir na terapia antirretroviral em comparação com outros esquemas terapêuticos. Concluindo que o tratamento com dolutegravir apresenta como principais vantagens à rápida supressão virológica; boa tolerância e alta barreira genética para mutações de resistência.

Integrase inhibitors are the newest class of approved antiretroviral drugs that act by preventing the incorporation of HIV DNA into the CD4 + T lymphocyte (LTCD4 +) genome of the host, limiting the spread of the virus. Dolutegravir and the most modern integrase inhibitor and like the other inhibitors presents high performance, good tolerance; high genetic barrier for resistance mutations, in addition to being effective in patients already submitted to previous antiretroviral treatment. In this context, the present study is a bibliographical review study conducted from January to June, 2018, of scientific papers on scientific articles dealing with exclusive aspects of dolutegravir in antiretroviral therapy compared to other therapeutic regimens. Concluding that dolutegravir treatment has the main advantages of rapid virological suppression; good tolerance and high genetic barrier for resistance mutations

Raltegravir em primeira linha de tratamento de pessoas vivendo com HIV/Aids / Raltegravir in the first line of treatment for people living with HIV / AIDS

CONTEXTO: O raltegravir, assim como o dolutegravir, ambos inibidores da integrasse (enzima decodificada pelo HIV e com atividade catalítica necessária para a replicação do vírus HIV) já são incorporados ao SUS em terceira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids. Em setembro de 2016, após avaliação pela CONITEC, o uso do dolutegravir foi ampliado em esquemas de primeira linha no tratamento da infecção pelo HIV no SUS. Em outubro de 2016, o demandante entrou com pedido de ampliação de uso do raltegravir para primeira linha de tratamento da infecção por HIV. TECNOLOGIA: Raltegravir (ISENTRESS®). INDICAÇÃO: Terapia inicial das pessoas vivendo com HIV/Aids (primeira linha). PERGUNTA: O uso do raltegavir é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes infectados com HIV-1 virgens de tratamento, quando comparado ao dolutegravir? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca por evidências, foi encontrado um ensaio clínico randomizado, que avaliou a não inferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir, e uma metanálise em rede, cujo objetivo foi comparar a efetividade das terapias antirretrovirais para tratamento do HIV em pacientes virgens de tratamento antirretroviral. O ensaio clínico comprovou a nãoinferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir e a metanálise não mostrou diferenças de eficácia entre os dois medicamentos. Ambos os medicamentos apresentaram perfis de segurança e tolerabilidade similares. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando similares as eficácias dos dois medicamentos, o demandante fez uma análise de custo-minimização, comparando os custos de tratamento do raltegravir e do dolutegravir. Com o menor preço para o raltegravir proposto pelo demandante, o custo de tratamento com o raltegravir ficou menor que com dolutegravir. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação do raltegravir em primeira linha de tratamento dos subgrupos de pessoas vivendo com HIV/Aids, crianças de 2 a 12 anos, gestantes e coinfectados com tuberculose, estima-se que o impacto orçamentário anual seria entre R$ 4.048.566,06 e R$ 4.591.878,06. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O raltegravir pode ser uma opção terapêutica na primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids para os casos onde o dolutegravir não possa ser utilizado. RECOMENDAÇÃO DE CONITEC: Os membros da CONITEC deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 25/2017, realizada entre os dias 25 de maio e 15 de junho de 2017, foram recebidas 25 contribuições técnico-científicas e 15 contribuições de experiência ou opinião. Todas as contribuições foram concordantes, total ou parcialmente, quanto à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o registro de deliberação nº 277/2017. DECISÃO: Foi publicada a Portaria nº 36, de 31 de agosto de 2017, que torna pública a decisão de incorporar o raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH multitratados / Efficacy and safety of the use of dolutegravir in the treatment of multi-treated HIV patients

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de dolutegravir para el tratamiento de pacientes con VIH multitratados. El tratamiento actual contra el VIH/SIDA está dado principalmente por combinaciones de antirretrovirales de cuatro grandes clases: inhibidores de transcriptasa reversa (nucleósidos o no nucleósidos), inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, e inhibidores de entrada o de fusión. Dentro de los inhibidores de integrasa se encuentran dolutegravir (medicamento solicitado), raltegravir (medicamento en el petitorio) y elvitegravir. En la actualidad, el petitorio de medicamentos de EsSalud cuenta con agentes de las 4 grandes clases para el tratamiento de infección por VIH multitratado. Se emplean 3 o más agentes de estas grandes clases para armar esquemas de tratamiento según la sensibilidad del paciente a los diferentes agentes. Sin embargo, existen pacientes que han fallado ya a 5 o más antirretrovirales dentro de sus esquemas de tratamiento, y en quienes es necesario contar con nuevas alternativas. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de dolutegravir en el tratamiento de infección por VIH en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The USA Department of human and health services (DHHS), y la Organización Mundial de La Salud (OMS); y especializados en VIH como The British HIV Association (BHIVA), The International Antiviral Society (IAS), The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (BC-CfE) y The European AIDS Clinical Society. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (mayo 2017) no se encontró ningún ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo que evalúe la eficacia y seguridad de dolutegravir en la población con VIH previamente tratada. Se toma como evidencia dos GPC, un ensayo clínico de no-inferioridad y dos ensayos no-controlados. Las GPC identificadas recomiendan dolutegravir dentro de un régimen que contenga al menos dos agentes completamente activos en pacientes previamente tratados tanto con otras clases de antirretrovirales como con los inhibidores de integrasa (i.e. raltegravir yo elvitegravir). El ECA identificado como la evidencia de mayor relevancia para responder a la pregunta PICO fue un ensayo de fase III, de no-inferioridad que comparó el uso de dolutegravir comparado con raltegravir en pacientes previamente tratados (falla con al menos 2 clases de antirretrovirales). El ECA reportó una respuesta virológica similar entre los pacientes que recibieron dolutegravir y raltegravir, y de magnitud considerable, sugiriendo que dolutegravir podría representar una alternativa de tratamiento promisoria en dichos pacientes. Asimismo, el perfil de seguridad de dolutegravir fue similar al de raltegravir, y para ambos medicamentos se observaron eventos adversos leves y manejables. Se identificaron también dos ensayos de fase III, de un solo brazo que evaluaron la eficacia de dolutegravir en pacientes previamente tratados con otros inhibidores de integrasa (i.e. raltegravir y/o dolutegravir). Los estudios mostraron tasas de respuesta moderada en los pacientes que recibieron dolutegravir en conjunto con terapia de base optimizada según las pruebas de resistencia. La calidad de estos estudios fue baja por lo que aún existe incertidumbre con respecto a la respuesta atribuible a dolutegravir en la población mencionada. Frente a ello se toma la opinión de expertos, quienes apoyan el uso de dolutegravir en la población previamente tratada con inhibidores de integrasa. Así, la evidencia sugiere que dolutegravir seria de beneficio para los pacientes con VIH en quienes las alternativas de tratamiento son muy escasas. Esto es respaldado por la opinión de los expertos en infectología de la institución, quienes además resaltan que la calidad metodológica de la evidencia encontrada en cuanto al tipo de estudio empleado es la mejor posible teniendo en cuenta los códigos de ética. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso de dolutegravir como alternativa de tratamiento en pacientes con VIH con resistencia y/o intolerancia a 5 o más antirretrovirales, según lo establecido en el anexo 1. El periodo de vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad del uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH multitratados / Efficacy and safety of the use of dolutegravir in the treatment of multi-treated HIV patients

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de dolutegravir para el tratamiento de pacientes con VIH multitrados. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de dolutegravir en el tratamiento de infección por VIH en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica en las páginas web de grupos dedicados a la invstigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Teh USA Department of human and health Services (DHHS); y especializados en VIH como The British HIV Association (BHIVA), The International Antiviral Society (IAS), The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (BC-CfE( y The European AIDS Clinical Society.RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevo a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (Febrero 2017) no se encontró ningún ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo que evalúe la eficacia y seguridad de dolutegravir en la población con VIH previamente tratada. Se toma como evidencia dos GPC, un ensayo clínico de no-inferioridad y dos ensayos no-controlados.La evidencia de una similitud en eficacia entre dolutegravir y raltegravir y de altas tasas de respuesta sugiere un benefício del uso de dolutegravir en la problación de pacientes con VIH previamente tratados. En el caso de los pacientes en quienes el tratamiento incluyó otros inhibidores de integrasa, la evidencia es aun de baja calidad, aunque consistente en los ensayos identificados. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso de dolutegravir como alternativa de tratamiento en pacientes con VIH previamente tratados con 5 o más antirretrovirales. El período de vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Presente y futuro de darunavir para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana / Present and future of darunavir for the treatment of human immunodeficiency virus infection

Darunavir es un fármaco antirretroviral que, desde su comercialización en 2007, ha sido esencial en el tratamiento de los pacientes infectados por VIH. Los primeros ensayos clínicos posicionaron a darunavir 600 mg 2 veces al día potenciado con ritonavir como un fármaco básico, en combinación con otros, en cualquier pauta de rescate avanzado. Posteriormente, los ensayos clínicos en pacientes naïve situaron a darunavir como uno de los fármacos preferentes en las combinaciones de inicio de tratamiento con darunavir, posición en la que sigue estando en 2016, a pesar de la llegada de los inhibidores de la integrasa, en la mayoría de guías de práctica clínica. En estos años ha demostrado también su eficacia en la simplificación a monoterapia bajo ciertas condiciones y su utilidad en diferentes escenarios clínicos como uno de los componentes de diferentes biterapias. Dada la necesidad de adaptar el tratamiento antirretroviral a la realidad de cada paciente, hay algunos escenarios (inmunodepresión grave, no disponer de genotipo basal en el momento del inicio del tratamiento, dudas respecto a adherencia, embarazo, toxicidad por nucleósidos y, por supuesto, rescate) en los que darunavir, por su potencia, barrera genética y experiencia de uso, puede aportar un valor añadido. La reciente comercialización de darunavir potenciado con cobicistat en comprimido único y los ensayos clínicos en marcha (simplificación a darunavir + lamivudina, tratamiento en pacientes naïve con alafenamida/emtricitabina/darunavir/cobicistat, etc.) se antojan avances considerables que mejorarán la tolerancia y la comodidad de uso del fármaco y sus escenarios potenciales (AU)

Darunavir is an antiretroviral agent that, since it was marketed in 2007, has been essential in the treatment of HIV-infected patients. The first clinical trials demonstrated that twice-daily, ritonavir-boosted darunavir 600 mg was an essential drug, in combination with others, in any advanced rescue strategy. Subsequently, clinical trials in treatment-naïve patients revealed darunavir to be a preferred drug in initial combination regimens, which continues to be the case in 2016, despite the arrival of integrase inhibitors, in most clinical practice guidelines. In the last few years, the efficacy of darunavir has also been demonstrated in simplification to monotherapy under certain conditions, as well as its utility in distinct clinical scenarios, such as its use as one of the components of dual therapy. Given the need to adapt antiretroviral therapy to the reality of each patient, there are some scenarios (severe immunodepression, the lack of an available baseline genotype at treatment initiation, doubts about adherence, pregnancy, nucleoside toxicity and, obviously, rescue therapy) in which darunavir, because of its potency, genetic barrier and the wide experience of its use, can provide added value. The recent commercialisation of cobicistat-boosted darunavir in single tablet form and ongoing clinical trials (simplification to darunavir + lamivudina, its use in treatment-naïve patients with alafenamide/emtricitabine/darunavir/cobicistat, etc.) represent considerable advances that will improve the tolerability and ease of use of the drug and increase its potential scenarios (AU)