RESUMEN
Peptides, despite their therapeutic potential, face challenges with undesirable pharmacokinetic (PK) properties and biodistribution, including poor oral absorption and cellular uptake, and short plasma elimination half-lives. Lipidation of peptides is a common strategy to improve their physicochemical and PK properties, making them viable drug candidates. For example, the plasma half-life of peptides has been extended via conjugation to lipids that are proposed to promote binding to serum albumin and thus protect against rapid clearance. Recent work has shown that lipid conjugation to oligodeoxynucleotides, polymers and small molecule drugs results in association not only with albumin, but also with lipoproteins, resulting in half-life prolongation and transport from administration sites via the lymphatics. Enhancing delivery into the lymph increases the efficacy of vaccines and therapeutics with lymphatic targets such as immunotherapies. In this study, the plasma PK, lymphatic uptake, and bioavailability of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist peptides, liraglutide (lipidated) and exenatide (non-lipidated), were investigated following subcutaneous (SC) administration to rats. As expected, liraglutide displayed an apparent prolonged plasma half-life (9.1 versus 1 h), delayed peak plasma concentrations and lower bioavailability (â¼10 % versus â¼100 %) compared to exenatide after SC administration. The lymphatic uptake of both peptides was relatively low (<0.5 % of the dose) although lymph to plasma concentration ratios were greater than one for several early timepoints suggesting some direct uptake into lymph. The low lymphatic uptake may be due to the nature of the conjugated lipid (a single-chain C16 palmitic acid in liraglutide) but suggests that other peptides with similar lipid conjugations may also have relatively modest lymphatic uptake. If delivery to the lymph is desired, conjugation to more lipophilic moieties with higher albumin and/or lipoprotein binding efficiencies, such as diacylglycerols, may be appropriate.
Asunto(s)
Exenatida , Liraglutida , Péptidos , Ratas Sprague-Dawley , Animales , Exenatida/farmacocinética , Exenatida/administración & dosificación , Exenatida/farmacología , Liraglutida/farmacología , Liraglutida/farmacocinética , Liraglutida/administración & dosificación , Ratas , Masculino , Péptidos/farmacocinética , Péptidos/administración & dosificación , Lípidos/química , Semivida , Ponzoñas/farmacocinética , Ponzoñas/administración & dosificación , Disponibilidad Biológica , Distribución Tisular , Inyecciones Subcutáneas , Linfa/metabolismo , Linfa/efectos de los fármacos , Receptor del Péptido 1 Similar al Glucagón/agonistas , Receptor del Péptido 1 Similar al Glucagón/metabolismo , Péptido 1 Similar al Glucagón/farmacocinética , Péptido 1 Similar al Glucagón/metabolismo , Sistema Linfático/metabolismo , Sistema Linfático/efectos de los fármacos , Hipoglucemiantes/farmacocinética , Hipoglucemiantes/administración & dosificación , Hipoglucemiantes/farmacologíaRESUMEN
Se analizan las lesiones histológicas del hígado durante la fase temprana de la peritonitis experimental en ratas, empleando un modelo de lenta progresión consistente en la punción cecal. Se compararon las lesiones degenerativas hepáticas en dos grupos con y sin bloqueo del drenaje linfático de la cavidad peritoneal. Se observó un incremento de las lesiones degenerativas (acumulación lipídica intracitoplasmática) en el grupo de animales con bloqueo linfático
Asunto(s)
Animales , Ratas , Sepsis/fisiopatología , Ratas Endogámicas/cirugía , Peritonitis/patología , Modelos Animales de Enfermedad , Hígado/patología , Sepsis/metabolismo , Peritonitis/complicaciones , Peritonitis/fisiopatología , Linfa/efectos de los fármacos , Hígado/metabolismo , Cianoacrilatos/efectos adversosRESUMEN
Se analizan las lesiones histológicas del hígado durante la fase temprana de la peritonitis experimental en ratas, empleando un modelo de lenta progresión consistente en la punción cecal. Se compararon las lesiones degenerativas hepáticas en dos grupos con y sin bloqueo del drenaje linfático de la cavidad peritoneal. Se observó un incremento de las lesiones degenerativas (acumulación lipídica intracitoplasmática) en el grupo de animales con bloqueo linfático