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RESUMEN

Bile acid transporters and the nuclear factor erythroid 2-related factor (Nrf-2)-mediated adaptive response play important roles in the development of drug-induced liver injury (DILI). However, little is known about the contribution of the adaptive response to rifampicin (RFP)-induced cell injury. In this study, we found RFP decreased the survival rate of HepG2 cells and increased the levels of lactate dehydrogenase (LDH), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (AKP), Î³-glutamyl-transferase (Î³-GT), total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), indirect bilirubin (IBIL), total bile acid (TBA) and adenosine triphosphate (ATP) in the cell culture supernatants in both a concentration- and a time-dependent manner. RFP increased the expression levels of bile acid transporter proteins and mRNAs, such as bile salt export pump (BSEP), multidrug resistance protein 1 (MDR1), multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), Na+/taurocholate cotransporter (NTCP), organic anion transporting protein 2 (OATP2), organic solute transporter ß (OSTß) and Nrf2. Following the transient knockdown of Nrf2 and treatment with RFP, the expression levels of the BSEP, MDR1, MRP2, NTCP, OATP2 and OSTß proteins and mRNAs were decreased to different degrees. Moreover, the cell survival was decreased, whereas the LDH level in the cell culture supernatant was increased. Overexpression of the Nrf2 gene produced the opposite effects. Treatment with tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) increased the expression levels of the bile acid transporters and Nrf2, decreased the expression levels of glucose-regulated protein 78 (GRP78), PKR-like ER kinase (PERK), activating transcription factor 4 (ATF4), and C/EBP-homologous protein (CHOP), and inhibited RFP-induced oxidative stress. Moreover, TUDCA reduced cell apoptosis, increased cell survival and decreased the levels of LDH, ALT, AST, AKP, Î³-GT, TBIL, DBIL, IBIL, TBA and ATP in the cell culture supernatant. Therefore, TUDCA alleviates RFP-induced injury in HepG2 cells by enhancing bile acid transporters expression and the Nrf2-mediated adaptive response.

Asunto(s)

Miembro 11 de la Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión al ATP/genética , Antibióticos Antituberculosos/farmacología , Proteínas Asociadas a Resistencia a Múltiples Medicamentos/genética , Factor 2 Relacionado con NF-E2/genética , Rifampin/farmacología , Ácido Tauroquenodesoxicólico/farmacología , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/agonistas , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/antagonistas & inhibidores , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/genética , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/metabolismo , Miembro 11 de la Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión al ATP/agonistas , Miembro 11 de la Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión al ATP/antagonistas & inhibidores , Miembro 11 de la Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión al ATP/metabolismo , Adaptación Fisiológica , Adenosina Trifosfato , Alanina Transaminasa/genética , Alanina Transaminasa/metabolismo , Fosfatasa Alcalina/genética , Fosfatasa Alcalina/metabolismo , Aspartato Aminotransferasas/genética , Aspartato Aminotransferasas/metabolismo , Bilirrubina , Chaperón BiP del Retículo Endoplásmico , Regulación de la Expresión Génica , Células Hep G2 , Humanos , L-Lactato Deshidrogenasa/genética , L-Lactato Deshidrogenasa/metabolismo , Transportador 1 de Anión Orgánico Específico del Hígado/genética , Transportador 1 de Anión Orgánico Específico del Hígado/metabolismo , Proteínas de Transporte de Membrana/genética , Proteínas de Transporte de Membrana/metabolismo , Proteína 2 Asociada a Resistencia a Múltiples Medicamentos , Proteínas Asociadas a Resistencia a Múltiples Medicamentos/agonistas , Proteínas Asociadas a Resistencia a Múltiples Medicamentos/antagonistas & inhibidores , Proteínas Asociadas a Resistencia a Múltiples Medicamentos/metabolismo , Factor 2 Relacionado con NF-E2/agonistas , Factor 2 Relacionado con NF-E2/metabolismo , Transportadores de Anión Orgánico Sodio-Dependiente/genética , Transportadores de Anión Orgánico Sodio-Dependiente/metabolismo , ARN Interferente Pequeño/genética , ARN Interferente Pequeño/metabolismo , Rifampin/antagonistas & inhibidores , Transducción de Señal , Estrés Fisiológico , Simportadores/genética , Simportadores/metabolismo , gamma-Glutamiltransferasa/genética , gamma-Glutamiltransferasa/metabolismo

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