Riding the storm: managing cytokine-related toxicities in CAR-T cell therapy.

The advent of chimeric antigen receptor T cells (CAR-T) has been a paradigm shift in cancer immunotherapeutics, with remarkable outcomes reported for a growing catalog of malignancies. While CAR-T are highly effective in multiple diseases, salvaging patients who were considered incurable, they have unique toxicities which can be life-threatening. Understanding the biology and risk factors for these toxicities has led to targeted treatment approaches which can mitigate them successfully. The three toxicities of particular interest are cytokine release syndrome (CRS), immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), and immune effector cell-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)-like syndrome (IEC-HS). Each of these is characterized by cytokine storm and hyperinflammation; however, they differ mechanistically with regard to the cytokines and immune cells that drive the pathophysiology. We summarize the current state of the field of CAR-T-associated toxicities, focusing on underlying biology and how this informs toxicity management and prevention. We also highlight several emerging agents showing promise in preclinical models and the clinic. Many of these established and emerging agents do not appear to impact the anti-tumor function of CAR-T, opening the door to additional and wider CAR-T applications.

Impact of diagnostic investigations in the management of CAR T-cell-associated neurotoxicity.

ABSTRACT: International guidelines regarding the management of immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) recommend several diagnostic investigations, including magnetic resonance imaging (MRI), lumbar puncture (LP), and electroencephalogram (EEG) based on ICANS grade. However, the impact of these investigations has not yet been evaluated. Here, we aimed to describe the role of MRI, LP, and EEG in the management of ICANS in a cohort of real-life patients treated with chimeric antigen receptor (CAR) T cells at the University Hospital of Rennes, France. Between August 2018 and January 2023, a total of 190 consecutive patients were treated with CAR T cells. Among those, 91 (48%) developed ICANS. MRI was performed in 71 patients (78%) with ICANS, with a therapeutic impact in 4% of patients, despite frequent abnormal findings. LP was performed in 43 patients (47%), which led to preemptive antimicrobial agents in 7% of patients, although no infection was eventually detected. Systematic EEG was performed in 51 patients (56%), which led to therapeutic modifications in 16% of patients. Our study shows that EEG is the diagnostic investigation with the greatest therapeutic impact, whereas MRI and LP appear to have a limited therapeutic impact. Our results emphasize the role of EEG in the current guidelines but question the need for systematic MRI and LP, which might be left to the discretion of the treating physician.

Stress-another possible mechanism of neurotoxicity in neurodegenerative diseases

Theliteratureassociatesoxidativestresswiththeproductionoffreeradicals,whichleadtoneurodegeneration.Theypresentinnumerablehypotheses,amongwhichareabnormalitiesinthefunctioningofthehypothalamic-pituitary-adrenalaxis,neurotoxiceffectsandneuronaloxidativedamage.ClinicalobservationhasshownthatinneurodegenerativediseasessuchasMultipleSclerosis(MS)andAmyotrophicLateralSclerosis(ALS)thereisareportofprolonged or violent emotionalstressprecedingthesymptoms.Aims:UsingtheCarilloComplexSystemsModel,presentsomepossibilitiesonhowstresscancontributetoneurodegeneration.Methodology:NinecasesofALSandsixcasesofMSwereevaluated,pathologiesalreadyclassifiedasbelongingtosyphilinism.Literaturereviewonstressandneurotoxicitycarriedout.Resultsanddiscussion:Syphilinism is instability with a predominantly intrinsicorigin to the system with a chronic caracter.This diathesis is characterized by a dissipative deficiency, predominantly hepatic, to the processing of certain elements or potentially toxic substances with exogenous origin or endogenous Such non-processed substances are unstable factors in the system, with greater affinity for certain tissues,like the nervous system. Among the toxins, we find alcohol, esters, formaldehyde, aloe, ketones, aldehydes, etc. The final hepatic metabolism of cortisol results in cortic acids and cortol, which use the same enzymatic system as alcohol, and can be considered syphilinic toxins. Ethanol can act directly at the circadian rhythm, disrupting it and generating stressful substances such as cortisol, regardless of an external event, increasing the toxin level. The inflammatory process generated by the production of free radicals and metabolic abnormalities, including the reduction of neuropeptide Y that modulates inflammatory activity in the nervous system, leads to changes that can result in neurodegeneration. Conclusion: Inflammation caused by toxins from prolonged/violent emotional stress can lead to several changes in syphilinic individuals, due to failure in the dissipative process, including neurodegeneration.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras: un enfoque terapéutico en el paciente crítico / Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome: A therapeutic approach in the critically ill

La inmunoterapia con células T modificadas con receptor quimérico antígeno-específico (chimeric antigen receptor conocida como [CAR-T]) está emergiendo como un tratamiento prometedor para enfermedades hematológicas. Así, las CAR-T dirigidas contra el complejo de diferenciación 19 han demostrado gran eficacia antitumoral contra neoplasias de células B resistentes a terapias convencionales. Sin embargo, la activación dirigida de la respuesta inmunitaria desata en ciertos casos complicaciones específicas graves y potencialmente mortales. Entre ellas cabe destacar el síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de toxicidad neurológica asociado a la terapia con células inmunoefectoras (Immune-effector cell associated neurotoxicity syndrome conocido como ICANS), siendo este último el objetivo de nuestra revisión. Aunque los mecanismos fisiopatológicos que conducen al ICANS son poco conocidos, existen factores clínicos y biológicos que aumentan el riesgo de desarrollo de neurotoxicidad asociada a la terapia CAR-T. El tratamiento se basa en medidas de monitorización y soporte, tratamiento con anticonvulsivantes, corticosteroides e ingreso en los servicios de medicina intensiva de forma precoz. Este artículo proporciona una revisión exhaustiva de la literatura disponible sobre el ICANS desde una perspectiva multidisciplinar, incluyendo recomendaciones de intensivistas, neurólogos y hematólogos formados en el cuidado de adultos críticamente enfermos (AU)

Immunotherapy with chimeric antigen-specific receptor modified T cells, known as CAR-T, is emerging as a promising approach to hematological malignancies. In this regard, CAR-T against human cluster of differentiation (CD) 19 has demonstrated antitumor efficacy in application to B cell neoplasms resistant to conventional therapy. However, activation of the immune system induces severe and specific complications which can prove life-threatening. These include cytokine release syndrome and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (known as ICANS) - the latter being the subject of the present review. Although the physiopathological mechanisms underlying ICANS are not well known, a number of clinical and biological factors increase the risk of developing neurotoxicity associated to CAR-T therapy. Treatment is based on close monitoring, measures of support, anticonvulsivants, corticosteroids, and early admission to intensive care. The present study offers a comprehensive review of the available literature from a multidisciplinary perspective, including recommendations from intensivists, neurologists and hematologists dedicated to the care of critically ill adults (AU)

Intoxicaciones agudas por baclofeno consultadas al Centro Nacional de Toxicología en cinco años / Acute intoxications by baclofen consulted to Toxicology National Center in five years

Introducción: el baclofeno se indica como relajante muscular para el alivio de espasticidad grave y ejerce sus efectos como agonista selectivo del receptor GABA-B. Objetivo: caracterizar las intoxicaciones por baclofeno según reportes al Servicio de Información de Urgencia del Cenatox entre 2011 y 2015. Métodos: se realizó un estudio observacional retrospectivo con un universo de 16 notificaciones, en las que se estudiaron: el centro de salud que asistió al paciente, provincia de procedencia por año de estudio, grupo de edad, sexo, circunstancias del evento, manifestaciones clínicas y severidad de la intoxicación. Resultados: el año 2014 aportó la mayor cantidad de reportes y los niños las mayores frecuencias absolutas, no hubo diferencias en relación al sexo, aunque entre los hombres predominó la causa accidental y entre las féminas las intencionales suicidas. Todas las notificaciones procedieron de atención secundaria, aunque cinco de los pacientes habían sido previamente asistidos en áreas de salud. Todos los afectados presentaron manifestaciones neurológicas, la mayoría fueron reportados de grave y la mitad de los casos presentaron alteraciones cardiorrespiratorias con inestabilidad hemodinámica que llevó a la asistencia ventilatoria. La recuperación fue completa en todos los pacientes y no se reportaron fallecidos por esta causa durante el período de estudio. Conclusiones: la sobredosis de baclofeno es más común en niños y cursa con manifestaciones de neurotoxicidad e inestabilidad hemodinámica(AU)

Introduction: Baclofen is indicated as a muscle relaxant for the relief of severe spasticity and exerts its effects as a selective agonist of the GABA-B receptor. Objective: To characterize baclofen poisonings according to reports to the Cenatox emergency information service between 2011 and 2015. Methods: A retrospective observational study with a universe of 16 notifications, in which the health center that attended the patient and province of origin was studied by year of study, age group, gender, circumstances, clinical manifestations and severity of intoxication. Results: The bigger number of reports and the highest absolute frequencies occurred in the year 2014, there were no differences with regard to sex, although among the men, the accidental cause was predominant, and among women the suicides attemps were predominant. All reports came from secondary care, although five of the patients had previously been assisted in health care areas; all affected had neurological manifestations, most were reported as severe and half of the cases presented cardiorespiratory alterations with hemodynamic instability leading to ventilatory assistance. Recovery was complete in all patients and no deaths were reported for this cause during the study period. Conclusions: Baclofen overdose was more common in children and was characterized by neurotoxicity and hemodynamic instability(AU)

Síndrome de neurotoxicidad inducido por opioides (NIO) / Opioid induced-neurotoxicity syndrome (OIN)

El síndrome de neurotoxicidad inducido por opioides (NIO)es uno de los efectos adversos del uso de estos fármacos descrito en los últimos años. Su aparición de debe a la acumulación de metabolitos tóxicos, principalmente el M3Glucurónido de la morfina; los cuáles pueden provocar hiperexcitabilidad neuronal, con desarrollo de alteraciones cognitivas, delirium, alucinaciones, mioclonias, convulsiones e hiperalgesia. Especialmente vulnerables a estos efectos son los pacientes mayores o con factores de riesgo como insuficiencia renal o deshidratación. Su manejo incluye principalmente la prevención de su aparición, con el manejo de factores precipitantes; disminución o rotación de opioides y manejo sintomático, intentando mantener siempre un buen control del dolor (AU)

The opioid induced neurotoxicity (OIN) is an adverse effect for opioids use, described in the last years. Because the accumulation of toxic metabolites, especially M3 Glucuronide of morphine, cause neuronal hiperexcitability, patients can develop cognitive failure, delirium, hallucinations, myoclonus, seizures and hyperalgesia. The most vulnerable patients are old people, patients with dehydration and renal failure. Its treatment include prevention, with the management of trigger factors, decrease or change opioids and symptomatic management, trying to keep the good control of pain (AU)

Aplicación precoz de la ventilación de alta frecuencia oscilatoria en un lactante con neumopatía química grave / Early application of high-frequency oscillatory ventilation in an infant with severe chemical neuropathy

No disponible

Asistencia general al paciente intoxicado / General care of the intoxicated patient

En este capítulo se expone en primer lugar la epidemiología de la Toxicología Clínica, con las intoxicaciones más frecuentes y se hace hincapié en la necesidad de realizar un registro a nivel nacional para saber con cierta exactitud la verdadera dimensión del problema. Seguidamente hacemos referencia a la clínica y dividimos a los pacientes según el síntoma predominante: disminución del nivel de conciencia, alteraciones de la conducta (agitación, delirio), convulsiones generalizadas, o pacientes con consciencia normal y con clínica predominante cardiovascular, broncopulmonar, digestiva, cutáneo muscular, o nefro-urológica. También se hace referencia a los síndromes neurotoxicológicos que pueden presentarse con las diferentes intoxicaciones, además de las exploraciones y análisis que se deben realizar para llegar al diagnóstico exacto de la intoxicación. Por último se revisa el tratamiento del paciente intoxicado haciendo énfasis en la descontaminación digestiva, antídotos, depuración renal y las diversas intoxicaciones en las que puede estar indicada la depuración extrarrenal (AU)

La intervención en drogodependenciasen el siglo XXI / Interventions on substance use disorder in the XXI century

No disponible

Las desintoxicaciones ultracortas ambulatorias: precipitación controlada del síndrome de abstinencia a opiáceos sin ingreso hospitalario / Outpatient ultrashort detoxifications: Controlled precipitation of the Opioid Abstinence Syndrome without hospital admission

Objetivos: se revisan diversos protocolos de desintoxicaciones ultracortas ambulatorias con objeto de valorar su eficacia y seguridad en el contexto terapéutico. Material y métodos: se revisaron los trabajos publicados en España por algunos grupos que estaban utilizando técnicas de desencadenamiento del síndrome de abstinencia a opiáceos con naltrexona; se analizaron y compararon los protocolos y resultados, y se tuvo en cuenta la experiencia del autor con este tipo de procedimientos. Resultados: se han desarrollado protocolos farmacológicos que persiguen una transición más rápida hacia el proceso de deshabituación. Todos ellos presentan como resultado un 100 por ciento de éxitos. Conclusiones: aunque parecen suficientemente contrastados, la existencia de graves efectos secundarios, así como lo imprevisible de su presentación, y la presencia de síntomas residuales, hace necesaria la realización de estudios más rigurosos que permitan hacer de estos tratamientos una práctica clínica más segura (AU)