Romiplostim use in immune thrombocytopenia: Experience in Cuenca, Ecuador / Uso de romiplostim en trombocitopenia inmunitaria: experiencia en Cuenca (Ecuador)

Introduction. The international consensus and the American Society of Hematology guidelines from 2019 established thrombopoietin analogues as the second-line therapy for primary immune thrombocytopenia cases. Objectives. To describe romiplostim usefulness in patients with immune thrombocytopenia in a third-level hospital in Cuenca, Ecuador. Materials and methods. We conducted a descriptive and retrospective study in patients with immune thrombocytopenia treated with romiplostim. We evaluated the following variables: age, gender, previous therapies to romiplostim, dose, frequency, complications, change of thrombopoietin analogue, and treatment discontinuation. Results. We included 21 patients with immune thrombocytopenia treated with romiplostim, with a median age of 49 years. All patients received corticosteroids as first-line treatment. Three patients required longer administration intervals (over a week), with weekly doses lower than those recommended (< 1 µg/kg). Due to lack of efficacy, six patients replaced elthrombopag with romiplostim. Of the total, three suffered thrombotic complications: two had portal venous thrombosis, and one had pulmonary thromboembolism; five of the patients discontinued romiplostim scheme without resuming it. Conclusions. Romiplostim constitutes a convenient second-line therapy in immune thrombocytopenia. Despite the small sample size, romiplostim early use can minimize toxicities and infectious risks.

Introducción: El consenso internacional y la guía del 2019 de la American Society of Hematology, establecieron a los análogos de la trombopoyetina como medicamentos de segunda línea para tratar la trombocitopenia inmunitaria primaria. En Ecuador, se comercializan dos trombomiméticos: romiplostim y eltrombopag OBJETIVOS: Describir el uso de romiplostim en pacientes con trombocitopenia inmunitaria, en un hospital de tercer nivel en Cuenca (Ecuador). Materiales y métodos. Se adelantó un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes con trombocitopenia inmunitaria y tratamiento con romiplostim. Se evaluaron las siguientes variables: edad, sexo, tratamientos previos a romiplostim, dosis, frecuencia, complicaciones, cambio de análogo de trombopoyetina y discontinuación de la terapia. RESULTADOS: Veintiún pacientes con trombocitopenia inmunitaria fueron tratados con romiplostim, con una mediana de 49 años. Todos recibieron corticoides como tratamiento de primera línea. Tres precisaron de intervalos más prolongados que el semanal, con dosis semanales menores de las recomendadas (< 1 µg/kg). Por falta de eficacia, en seis pacientes se reemplazó la terapia con eltrombopag por romiplostim. Tres pacientes padecieron complicaciones trombóticas: dos, trombosis venosa portal, y uno, tromboembolia pulmonar. En cinco, se discontinuó el tratamiento con romiplostim, sin necesidad de reanudarlo. CONCLUSIONES: Romiplostim constituye un tratamiento de segunda línea para la trombocitopenia inmunitaria primaria. A pesar del reducido tamaño de la muestra, se observó que la administración temprana del medicamento puede minimizar toxicidades y riesgos infecciosos.

Romiplostim for Treatment of Children and Young Adults With Severe Aplastic Anemia and Myelodysplastic Syndrome.

Thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs) induce trilineage hematopoiesis under conditions with acquired hematopoietic failure. We evaluated safety, tolerability, and preliminary efficacy of a TPO-RA, romiplostim (Nplate), with or without standard-of-care immunosuppressive therapy (±IST) for children (ages < 21 y) with newly diagnosed and relapsed/refractory severe aplastic anemia (SAA) and myelodysplastic syndrome (MDS). Data were collected from an observational study and a single arm interventional pilot study. The safety outcome was treatment-related adverse events (AEs). Efficacy was evaluated by complete hematopoietic response (CHR) at week 24. Romiplostim was commenced at 5 µg/kg/week, with dose escalation of 2.5 µg/kg/week (maximum, 20 µg/kg/dose) based on platelet response. Romiplostim was continued until CHR was observed. Ten subjects (SAA, 9 [IST, 4; without IST, 5]; MDS, 1) completed the study (median age: 9.2 y). Median romiplostim dose was 10 µg/kg/week (range: 5 to 17.5 µg/kg/week). The cumulative incidence of CHR was 70.4% (95% CI, 20.2%-92.6%). Among 21 AEs (Grade 1 to 3), 3 were attributed to romiplostim. At a median posttherapy follow-up of 10.9 months (range: 0.7 to 77.5), no clonal evolution, bone marrow fibrosis or mortality was reported. This proof-of-concept study provides data about short-term safety, tolerability, and preliminary efficacy of romiplostim (±IST) for treatment of pediatric SAA/MDS.

Single-dose Administration of Recombinant Human Thrombopoietin Enhances Survival and Hematopoietic Reconstruction in Canines Irradiated with 3 Gy Gamma Radiation.

We conducted this study to investigate the radioprotective effects of recombinant human thrombopoietin (rhTPO) on beagle dogs irradiated with 3.0 Gy 60Co gamma rays. Fifteen healthy adult beagles were randomly assigned to a control group with alleviating care, and 5 and 10 µg/kg rhTPO treatment group. All animals received total-body irradiation using 60Co γ-ray source at a dose of 3.0 Gy (dose rate was 69.1 cGy/min). The treatment group received intramuscular injection of rhTPO 5 and 10 µg/kg at 2 h postirradiation, and the control group was administrated the same volume of normal saline. The survival rate, clinical signs, peripheral hemogram, serum biochemistry, and histopathological examination of animals in each group were assessed. Single administration of 10 µg/kg rhTPO at 2 h postirradiation promoted the recovery of multilineage hematopoiesis and improved the survival rate of beagles irradiated with 3 Gy 60Co γ rays. The administration of 10 µg/kg rhTPO alleviated fever and bleeding, reduced the requirement for supportive care, and may have mitigated multiple organ damage.

Recombinant Human Thrombopoietin Promotes Platelet Engraftment in Severe Aplastic Anemia Patients Following Treatment With Haploid Hematopoietic Stem Cell Transplantation using Modified Post-Transplantation Cyclophosphamide.

BACKGROUND: Recombinant human TPO (rhTPO) promotes platelet engraftment in patients after allogeneic HSCT (allo-HSCT). However, the effects of rhTPO on platelet recovery after Haplo-HSCT in patients with severe aplastic anemia (SAA) have not been intensively studied. OBJECTIVE: We aimed to evaluate the efficacy of rhTPO on platelet engraftment in patients with SAA who were treated with Haplo-HSCT using post-transplantation cyclophosphamide (PTCy). STUDY DESIGN: SAA patients who received Haplo-HSCT plus PTCy regimen were divided into the rhTPO group (with subcutaneous injection of rhTPO, n = 28) and Control group (no rhTPO administration, n = 27). The engraftment of platelet/neutrophil, platelet infusion amount, and transplant-related complications between the 2 groups were compared. RESULTS: All 55 patients showed successful hematopoietic reconstitution. The median time of platelet engraftment was 11 (9 to 29) days in the rhTPO group and 14 (9 to 28) days in the Control group (P = .003). The rhTPO group had a significantly reduced amount of infused platelets compared to the Control group (2 (1 to 11.5) versus 3 (1 to 14) therapeutic doses; P = .004). There was no significant difference between the 2 groups regarding median time of neutrophil engraftment, incidence of acute graft-versus-host disease (aGVHD) and chronic GVHD (cGVHD), incidence of cytomegalovirus or Epstein-Barr virus reactivation, 3-yr overall survival rate, and failure-free-survival rate. No obvious adverse reactions were observed in the rhTPO group. CONCLUSION: rhTPO promoted platelet engraftment, reduced the amount of transfused platelets, and demonstrated good safety profiles without evidence of adverse reactions in patients with SAA who received Haplo-HSCT using PTCy regimen.

Controversias en el tratamiento de la trombocitopenia inmune pediátrica / Controversies in the treatment of paediatric immune thrombocytopenia

La trombocitopenia inmune (PTI) es una entidad relativamente frecuente en pediatría. Aunque su evolución suele ser favorable en la mayoría de los casos, el manejo de aquellos pacientes en los que la enfermedad persiste es muy controvertido. Este artículo pretende, a través de una revisión de la literatura más reciente, responder a aspectos relacionados con el tratamiento de la PTI persistente, crónica y refractaria durante la infancia, haciendo especial énfasis en el papel del rituximab, la esplenectomía y los análogos de la trombopoyetina (ar-TPO) en la infancia. La aparición de los ar-TPO (eltrombopag y romiplostim) amplía el arsenal terapéutico de la PTI pediátrica. Además, tras haber demostrado un perfil de seguridad adecuado en ensayos clínicos, retrasa la indicación de esplenectomía o el uso de tratamientos asociados a mayor riesgo de complicaciones, como rituximab. No obstante, se recomienda que su manejo sea supervisado por centros con experiencia de cara a monitorizar complicaciones potenciales a medio y largo plazo ya descritas en el paciente adulto

Immune thrombocytopenia (ITP) is a relatively common disorder in childhood. Although it usually achieves spontaneous remission at this age, the management of persistent or chronic ITP in children is still controversial. The aim of this article is to address current controversies related to the treatment of persistent, chronic, and refractory ITP in children, including the role of rituximab and splenectomy, as well as focusing on a new approach with thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs). Eltrombopag and romiplostim are safe and useful drugs for paediatric ITP. These two TPO-RAs might delay surgery and other treatments such as rituximab. However, the potential side effects described in adult patients should be considered. Paediatric patients with refractory ITP, undergoing new treatments, should be supervised in specialised centres

Eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de medula ósea / Efficacy and safety of eltrombopag in patients with severe medullary aplasia, non-tributary to immunosuppressive triple therapy and bone marrow transplantation

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación de tecnología sanitaria del uso fuera del petitorio de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. Aspectos Generales: La trombopeyetina es un factor humoral o citoquina, el cual estimula la producción de trombocitos (plaquetas), proliferación de megacariocitos de la médula ósea y por ende liberación de plaquetas en un mecanismo llamado trombopoyesis. El rol principal de las plaquetas es proveer la interacción y activación de factores de coagulación en la cascada de coagulación. Los pacientes con anemia aplásica exhiben altos niveles de trombopoyetina y pero aún así presentan trombocitopenia debido a una supresión o falla por parte de la producción de plaquetas en la médula ósea. Tecnología Sanitaria de Interés: Eltrombopag (ETP), Revolade o Promacta (GlaxoSmithKline lnc) es un medicamento agonista del receptor de la trombopoyetina (TPOr) que promueve la diferenciación megacariocítica, la proliferación y la producción de plaquetas. Es un agente hematopoyético que actúa como agonista no peptídico del receptor de la trombopoyetina. Interacciona con el dominio transmembrana e induce a la proliferación y diferenciación de los megacariocitos produciendo, a consecuencia de ello, un incremento en el recuento plaquetario. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. Para la búsqueda primaria se revisó en primer lugar la información disponible por entes reguladoras y normativas de autorización comercial como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en el Perú. Seguidamente, se emplearon los motores de búsqueda de los metabuscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), Epistemonikos y Health Systems Evidence (HSE). Asimismo, se buscó información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline Clearinghouse (NGC) de Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, Haute Authorité de Santé (HAS) de Francia, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (IETS) de Colombia, el Instituto de efectividad clínica y sanitaria (IECS) de Argentina. Finalmente, se realizó una búsqueda dentro de las bases de datos Pubmed, EMBASE, y The Web of Science que a su vez fue complementada con una búsqueda en www.clinicaltrials.gov y www.clinicaltrialsregister.eu. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. En la presente sinopsis se describe la evidencia encontrada a la fecha. Guías de práctica clínica: No se encontraron guías de práctica clínica de buena calidad que recomienden eltrombopag en AAS. Evaluaciones de tecnologías sanitarias: El grupo evaluador de NICE revisó este año (2016) la evidencia disponible para AAS con eltrombopag. Sin embargo es observable que tanto la CADTH de Canada, la SMC de Escocia, el IECS Argentina, IETS Colombia, y la HAS de Francia los cuales son referentes internacionales de evaluaciones de tecnologías sanitarias, no han realizado aún evaluaciones ni han emitido recomendaciones para el uso de eltrombopag en AAS. Ensayos clínicos: Se encontraron los ensayos clínicos fase II de Olnes et al., 2012 y Desmond et al., 2014. Ensayos clínicos no-publicados: Se encontraron tres estudios en progreso en la página de clinicaltrials.gov que corresponden a NCT01891994, NCT 01703169, y NCT 02148133. Otros documentos adicionales: Documento de recomendación como Guía de la BCSH. CONCLUSIONES: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación de tecnología sanitaria del uso fuera del petitorio de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. Se encontraron dos ensayos clínicos fase II, no-aleatorizados, abiertos y de un solo brazo y tres ensayos clínicos en proceso no-publicados, los cuales evaluaron la respuesta hematológica a eltrombopag en la población de interés. La evidencia generada por éstos contiene limitaciones severas para la interpretación y generalización de los resultados para la población de interés. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­IETSI, aprueba el uso de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año. En los subsiguientes meses a la publicación del presente dictamen, se evaluará la nueva evidencia publicada en la literatura internacional, y se analizarán los datos clínicos de todos aquellos pacientes que hayan recibido eltrombopag en el contexto del presente dictamen, con el fin de establecer el impacto del mismo. Esta información será tomada en cuenta para actualizar el presente dictamen al culminar su vigencia.

Agonista del receptor de trombopoyetina como tratamiento de trombocitopenia asociada a lupus eritematoso sistémico / Thrombopoietin-receptor agonist as a treatment of thrombocytopenia associated with systemic lupus erythematosus

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Trombocitosis en la consulta de oncohematología. Descripción, diagnóstico etiológico y evolución / Thrombocytosis in the oncology-haematology clinic: Description, aetiological diagnosis and outcome

Introducción: La trombocitosis es un motivo frecuente de consulta en oncohematología infantil, y precisa un importante número de visitas y determinaciones analíticas para su diagnóstico o resolución. Nuestro objetivo ha sido evaluar las características de los pacientes derivados a nuestro servicio en los últimos meses para estudio de trombocitosis y establecer cuáles deberían ser los pacientes que precisan un estudio más exhaustivo en el hospital. Pacientes y métodos: Se determina en 33 pacientes derivados por este motivo el sexo, el rango de edad, la procedencia, los antecedentes personales y familiares, el grado de trombocitosis por la que se consulta y la cifra máxima durante el seguimiento, el motivo por el que se realiza la primera analítica, los valores hematimétricos en la primera analítica (hemoglobina [Hb], volumen corpuscular medio [VCM], hemoglobina corpuscular media [HCM], leucocitos [linfocitos y neutrófilos]), las exploraciones complementarias realizadas, el diagnóstico y el número de visitas que precisaron antes del alta. Se clasifica la trombocitosis en leve (500-700 × 103/μl), moderada (700-900 × 103/μl), grave (900-1.000 × 103/μl) y extrema (> 1.000 × 103/μl). Resultados: No hubo predominancia de sexos. El 45 % de los pacientes eran menores de 2 años. Procedían en un 55 % de su centro de salud. La cifra media de plaquetas por la que consultaron fue de 669.000 (trombocitosis leve). En el seguimiento llegaron a cifras extremas el 24 %. En el 28 % la analítica se había realizado por un cuadro infeccioso. La exploración complementaria más solicitada fue el metabolismo del hierro (en el 82 %). Todos se corresponden con trombocitosis secundarias (el 48 % reactivas a infecciones, el 24 % secundarias a ferropenia y el 15 % por ambas causas). El número medio de visitas ha sido de 5,12. Conclusiones: El hallazgo de la trombocitosis es en la mayoría de los casos casual o en el contexto de un cuadro infeccioso y, además, son leves. Dada la baja incidencia de trombocitosis primaria en la infancia y que el diagnóstico es de exclusión, se debería iniciar el estudio de la misma en la consulta de atención primaria, descartando inicialmente una causa infecciosa, inflamatoria o secundaria a sangrado. Una vez descartadas estas causas la prueba complementaria más rentable es el metabolismo del hierro, dada la asociación de ferropenia con trombocitosis. Si también se excluye esta etiología y se comprueba la persistencia de la trombocitosis, estaría indicado derivar al paciente a un servicio de oncohematología infantil para completar estudio (AU)

Introduction: Thrombocytosis is a common cause of patient referral to a paediatric haematologist specialist which requires a significant number of laboratory tests and visits to confirm the diagnosis. The aim of our study has been to analyse the characteristics of patients referred to our centre for specialised thrombocytosis assessment. Based on this assessment we established the criteria patients must fulfil to be recommend for further hospital study. Patients and methods: We categorised the 33 patients referred for thrombocytosis assessment according to sex, age, origin, personal and family history, platelet count at diagnosis and the reason why the red and white blood count at diagnosis (Haemoglobin, mean corpuscular volume, meen corpuscular haemoglobin, leukocyte, neutrophils, lymphocyte and monocyte count), maximum platelet count during follow-up and other complementary examinations were done. The final diagnosis itself and number of previous visits before were also considered. The classification used to grade thrombocytosis was: low (500-700 × 103/μl), mild (700-900 × 103/μl), severe (900-1.000 × 103/μl) and extreme (> 1.000 × 103/μl). Results: There was no predominance of males or females. 45 % of patients were under 2 years old and 55 % of them came from their primary care centre. The mean platelet count at the first medical visit was 669,000 (mild thrombocytosis). During follow-up, 24 % of the patients reached extreme platelets levels. In 28 % the initial blood count was performed because of an infection. The most frequently requested laboratory test was iron metabolism (82 % of the cases). All cases correspond to secondary thrombocytosis (48 % were reactive to infections, 24 % secondary to iron deficiency, and 15 % were associated to both causes). The mean number of visits before hospital discharge was 5.12. Conclusions: The finding of thrombocytosis in the majority of the cases studied was casual or in the context of an infectious process. Most of the thrombocytosis were mild. Due to the extremely low incidence of primary thrombocytosis in childhood and the fact that diagnosis is made by exclusion of other possibilities, the initial study of these patients should be done in primary care centres. The first conditions to be ruled out are infectious, inflammatory or bleeding processes. Once these causes are excluded, the most useful complementary test is to measure iron level given the relation between iron deficiency and thrombocytosis. Once these causes are ruled out and thrombocytosis persists, it would then be indicated to refer the patient to a paediatric oncology-haematology department for a more exhaustive follow-up (AU)