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1.
BMC Bioinformatics ; 21(Suppl 17): 550, 2020 Dec 14.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-33308135

RESUMEN

BACKGROUND: Multiple Sclerosis (MS) represents nowadays in Europe the leading cause of non-traumatic disabilities in young adults, with more than 700,000 EU cases. Although huge strides have been made over the years, MS etiology remains partially unknown. Furthermore, the presence of various endogenous and exogenous factors can greatly influence the immune response of different individuals, making it difficult to study and understand the disease. This becomes more evident in a personalized-fashion when medical doctors have to choose the best therapy for patient well-being. In this optics, the use of stochastic models, capable of taking into consideration all the fluctuations due to unknown factors and individual variability, is highly advisable. RESULTS: We propose a new model to study the immune response in relapsing remitting MS (RRMS), the most common form of MS that is characterized by alternate episodes of symptom exacerbation (relapses) with periods of disease stability (remission). In this new model, both the peripheral lymph node/blood vessel and the central nervous system are explicitly represented. The model was created and analysed using Epimod, our recently developed general framework for modeling complex biological systems. Then the effectiveness of our model was shown by modeling the complex immunological mechanisms characterizing RRMS during its course and under the DAC administration. CONCLUSIONS: Simulation results have proven the ability of the model to reproduce in silico the immune T cell balance characterizing RRMS course and the DAC effects. Furthermore, they confirmed the importance of a timely intervention on the disease course.


Asunto(s)
Sistema Inmunológico/fisiología , Modelos Biológicos , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/inmunología , Interfaz Usuario-Computador , Algoritmos , Daclizumab/uso terapéutico , Humanos , Inmunosupresores/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/patología , Procesos Estocásticos
2.
BMC Infect Dis ; 20(1): 753, 2020 Oct 14.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-33054715

RESUMEN

BACKGROUND: Safety of live vaccines in patients treated with immunosuppressive therapies is not well known, resulting in contradictory vaccination recommendations. We describe here the first case of vaccine-associated measles in a patient on natalizumab treatment. CASE PRESENTATION: A young female patient with relapsing-remitting multiple sclerosis on natalizumab treatment received the live attenuated measles, mumps, and rubella vaccine in preparation for a change in her treatment in favour of fingolimod, with established immunosuppressive qualities. Seven days after receiving the vaccine, our patient experienced diffuse muscle pain, fatigue, and thereafter developed a fever and then an erythematous maculopapular rash, compatible with vaccine associated measles. This was later confirmed by a positive measles RT-PCR throat swab. The patient's symptoms resolved without any sequelae. CONCLUSION: In this case report we review the immunosuppressive qualities of natalizumab and the evidence in favour and against live vaccines in patients on this treatment. Our findings reveal the insufficient understanding of the immunosuppressive effects of new immunomodulators, and thus of the safety of live vaccines in patients on such medications. While this case triggers precaution, there is insufficient evidence to conclude that natalizumab treatment could favor the onset of vaccine-associated measles.


Asunto(s)
Vacuna Antisarampión/efectos adversos , Vacuna contra el Sarampión-Parotiditis-Rubéola/uso terapéutico , Sarampión/etiología , Natalizumab/uso terapéutico , Adulto , Exantema/inducido químicamente , Femenino , Fiebre/etiología , Humanos , Factores Inmunológicos/uso terapéutico , Inmunosupresión/efectos adversos , Inmunosupresores/efectos adversos , Inmunosupresores/uso terapéutico , Sarampión/diagnóstico , Vacuna Antisarampión/uso terapéutico , Vacuna contra el Sarampión-Parotiditis-Rubéola/efectos adversos , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Natalizumab/inmunología , Vacunas Atenuadas/efectos adversos , Vacunas Atenuadas/inmunología , Vacunas Atenuadas/uso terapéutico
3.
Brasília; CONITEC; out. 2020.
No convencional en Portugués | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1141598

RESUMEN

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que acomete usualmente adultos jovens, sendo em média duas vezes mais frequente em mulheres. A prevalência média de EM estimada para o Brasil é de 8,69/100.000 habitantes. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamente agressivas. A EM pode ser classificada em três formas, de acordo com a evolução da incapacidade e incidência de surtos. No Brasil, o tratamento farmacológico destina-se apenas a indivíduos que apresentam a EMRR, havendo seis medicamentos disponíveis em quatro linhas de tratamento, com o natalizumabe recomendado como opção da quarta linha terapêutica. PERGUNTA: O uso do natalizumabe é eficaz e seguro no tratamento da EMRR, após primeira falha ao tratamento, quando comparado ao fingolimode? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas três revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e a segurança de diversos Medicamentos Modificadores do Curso da Doença (MMCD) no tratamento da EMRR, além de 21 estudos observacionais comparando a efetividade do natalizumabe frente ao fingolimode. Com relação aos desfechos primários de eficácia, foi possível observar que houve diferença estatisticamente significante na taxa anualizada de surtos, com o resultado favorecendo o natalizumabe em uma das RS incluídas (Lucchetta et al, 2018). Já em relação ao desfecho de incidência de surtos, avaliado em 12 e 24 meses, não houve diferença entre os tratamentos aos 12 meses (Tramacere et al, 2015); e aos 24 meses foram obtidos resultados conflitantes com o estudo de Tramacere e colaboradores (2015) favorecendo o natalizumabe, ao contrário de Li et al. (2019), que não encontrou diferença entre as intervenções. Em termos de efetividade, foram realizadas 17 meta-análises, a partir dos 21 estudos observacionais incluídos. Dentre os desfechos primários avaliados, foi identificada superioridade do natalizumabe, com significância estatística, apenas para o desfecho de ausência de surto em 12 meses, inclusive na análise de subgrupos (indivíduos com alta atividade ou não). Entretanto, esse benefício parece não se manter para todos os pacientes a longo prazo, uma vez que aos 24 meses a meta-análise evidenciou um efeito protetor do natalizumabe apenas para indivíduos com alta atividade da EMRR. Os outros desfechos secundários de efetividade que demonstraram superioridade do natalizumabe foram expressos somente em pacientes com alta atividade da doença, não sendo possível, portanto, inferir que o tratamento com o natalizumabe deva se estender, nas mesmas proporções, a todos os pacientes com EMRR. Em relação à segurança, a maioria dos estudos avaliaram apenas o desfecho de descontinuação do tratamento, sempre em tempo menor do que 24 meses. Sabe-se, entretanto, que a segurança é um aspecto muito importante a ser considerado durante o uso de natalizumabe, principalmente com relação ao desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) após dois anos de uso do natalizumabe. Dessa forma, destacamos resultados identificados na busca e que podem esclarecer essa lacuna, como o estudo de Oshima e colaboradores (2019) que demonstrou que o natalizumabe [OR 115,72 (IC95% 83,83-159,74) p<0,001]. apresenta uma chance estatisticamente significante maior que o fingolimode [OR 4,98 (IC95% 3,64-6,81)] para a incidência de LEMP. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade utilizando um modelo de Markov em um horizonte temporal de 50 anos. O desfecho de efetividade considerado no modelo foi anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) e os desfechos econômicos foram os custos com recursos médicos diretos. Os inputs utilizados foram extraídos de estudos publicados ou não, replicando as mesmas probabilidades de transição ao longo de todo o horizonte temporal. A avaliação resultou em um cenário de maior custo e maior efetividade para o natalizumabe, quando comparado ao fingolimode, gerando uma razão de custo-efetividade incremental de aproximadamente R$ 29 mil por QALY ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou uma Análise de Impacto Orçamentário (AIO) para estimar o impacto financeiro da antecipação do natalizumabe para após primeira falha terapêutica, em um horizonte temporal de 5 anos. A estimativa da população elegível foi realizada utilizando dados obtidos na base de dados do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS), acrescida de uma taxa anual de crescimento de pacientes observada de janeiro de 2017 a dezembro de 2018 (4,6%) para projetar a população ao longo do horizonte temporal de cinco anos. Adicionalmente, frente às evidências encontradas, estimou-se a população com EMRR em alta atividade que poderia se beneficiar com o uso de natalizumabe após a primeira falha terapêutica, além da descontinuação do tratamento para 57% dos pacientes após dois anos de uso do medicamento, referente à proporção de pessoas que apresentam anticorpos antiJCV (John Cunningham Virus). Assim, assumindo a antecipação do natalizumabe para pacientes com alta atividade da doença, estima-se um impacto orçamentário de R$ 4,86 milhões no primeiro ano, podendo chegar a R$ 7,14 milhões no quinto ano, representando um custo incremental total em cinco anos de R$ 32,4 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Na pesquisa realizada, foram detectados seis medicamentos potenciais para pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente após primeira falha de tratamento, sendo que nenhum, até o momento, tem registro na Anvisa, nos Estados Unidos ou na Europa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências apresentadas demonstraram os benefícios do tratamento com natalizumabe, principalmente em pacientes com alta atividade da EMRR. Entretanto, os resultados encontrados para pacientes sem essa definição de alta atividade foram similares aos obtidos com o comparador (fingolimode). Dado o perfil de segurança do natalizumabe e os achados de eficácia e efetividade, é possível que o uso deste medicamento supere os riscos somente em pacientes com alta atividade da EMRR, uma vez que estes apresentam pior prognóstico de progressão da doença. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não ampliação de uso no SUS de natalizumabe para o tratamento da EMRR após primeira falha terapêutica, como alternativa ao fingolimode. A recomendação considerou que se indica haver evidência de superioridade do natalizumabe somente para pacientes em alta atividade da doença (no desfecho ausência de surto após 24 meses de tratamento). Contudo, atualmente, o PCDT não prevê essa classificação. Além disso, considerou-se o impacto orçamentário incremental de 32 milhões em 5 anos e as questões de segurança relativas ao risco de LEMP com natalizumabe. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 706 contribuições na Consulta Pública, sendo 87 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 619 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições recebidas, em que foram reforçados os benefícios clínicos da utilização antecipada de natalizumabe para o tratamento de pacientes com alta atividade de doença; e considerando a nova proposta de atualização do PCDT da Esclerose Múltipla, que leva em conta essa classificação da EMRR, o Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, recomendou a ampliação de uso do natalizumabe no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente com alta atividade de doença, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde. A recomendação considerou que se indica haver evidência de superioridade do natalizumabe para pacientes com alta atividade da doença; e que a atual proposta de atualização do PCDT da esclerose múltipla aborda essa classificação da doença. DECISÃO: Ampliar o uso do natalizumabe no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente com alta atividade de doença, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 49, publicada no Diário Oficial da União nº 217, seção 1, página 144, em 13 de novembro de 2020.


Asunto(s)
Humanos , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Natalizumab/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economía , Insuficiencia del Tratamiento
4.
PLoS One ; 15(9): e0238476, 2020.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32877451

RESUMEN

BACKGROUND: Relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMM) is a chronic, progressive, inflammatory and immune-mediated disease that affects the central nervous system and is characterized by episodes of neurological dysfunction followed by a period of remission. The pharmacological strategy aims to delay the progression of the disease and prevent relapse. Interferon beta and glatiramer are commonly used in the Brazilian public health system and are available to patients who meet the guideline criteria. The scenario of multiple treatments available and in development brings the need for discussion and evaluation of the technologies already available before the incorporation of new drugs. This study analyses the effectiveness of first-line treatment of RRMS measured by real-world evidence data, from the Brazilian National Health System (SUS). METHODS AND FINDINGS: We conducted a non-concurrent national cohort between 2000 and 2015. The study population consisted of 22,722 patients with RRMS using one of the following first-line drugs of interest: glatiramer or one of three presentations of interferon beta. Kaplan-Meier analysis was used to estimate the time to treatment failure. A univariate and multivariate Cox proportional hazard model was used to evaluate factors associated with treatment failure. In addition, patients were propensity score-matched (1:1) in six groups of comparative first-line treatments to evaluate the effectiveness among them. The analysis indicated a higher risk of treatment failure in female patients (HR = 1.08; P = 0,01), those with comorbidities at baseline (HR = 1.20; P<0,0001), in patients who developed comorbidities after starting treatment (i.e., rheumatoid arthritis-HR = 1.65; P<0,0001), those exclusive SUS patients (HR = 1.31; P<0,0001) and among patients using intramuscular interferon beta (IM ßINF-1a) (28% to 60% compared to the other three treatments; P<0,0001). Lower risk of treatment failure was found among patients treated with glatiramer. CONCLUSIONS: This retrospective cohort suggests that glatiramer is associated with greater effectiveness compared to the three presentations of interferon beta. When evaluating beta interferons, the results suggest that the intramuscular presentation is not effective in the treatment of multiple sclerosis.


Asunto(s)
Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Resultado del Tratamiento , Adyuvantes Inmunológicos/uso terapéutico , Adulto , Brasil/epidemiología , Estudios de Cohortes , Análisis Costo-Beneficio , Femenino , Acetato de Glatiramer/uso terapéutico , Humanos , Interferón beta/uso terapéutico , Estimación de Kaplan-Meier , Masculino , Esclerosis Múltiple/tratamiento farmacológico , Modelos de Riesgos Proporcionales , Estudios Retrospectivos
5.
BMC Neurol ; 20(1): 357, 2020 Sep 23.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32967641

RESUMEN

BACKGROUND: Identifying causes of alemtuzumab induced respiratory symptoms in Multiple Sclerosis (MS) patients is crucial. CASE PRESENTATION: We report a case of diffuse alveolar damage (DAD) in a patient with MS after the first course of alemtuzumab treatment. A 42-year-old female developed progressive non-productive cough and exertional dyspnea 2 months after alemtuzumab treatment. DAD was diagnosed histopathologically by lung biopsy. The patient recovered completely, alemtuzumab was not continued. CONCLUSIONS: Our case highlights another pathomechanism for non-infective lung-disorders in alemtuzumab treated MS patients. DAD is a potential, albeit rare side effect of alemtuzumab, broadening the spectrum of non-infective lung disorders that should be considered in the diagnostic work-up.


Asunto(s)
Alemtuzumab/efectos adversos , Antineoplásicos Inmunológicos/efectos adversos , Enfermedades Pulmonares Intersticiales/inducido químicamente , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Alveolos Pulmonares/patología , Adulto , Femenino , Humanos
6.
Brasília; CONITEC; set. 2020.
No convencional en Portugués | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1141600

RESUMEN

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que envolve a substância branca e cinzenta do Sistema Nervoso Central (SNC). Acomete usualmente adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, com pico aos 30, sendo mais rara quando se inicia fora dessa faixa etária. Estima-se que, no mundo, o número de pessoas vivendo com a doença esteja entre 2,0 e 2,5 milhões. O Brasil apresenta uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes e, assim como no mundo, a prevalência varia de acordo com a região de residência do paciente:sendo menor no Nordeste e maior na região sul. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamenteagressivas. PERGUNTA: O uso do ocrelizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com EMRR quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com base na pergunta de pesquisa estruturada pelo demandante, foram selecionadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede comparando medicamentos modificadores do curso da doença em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente. Nenhuma comparação direta entre natalizumabe e ocrelizumabe foi encontrada, portanto, foram consideradas evidências indiretas para comparar os dois tratamentos. Com relação aos desfechos primários, tanto para a taxa anualizada de surto, quanto para a incidência de eventos adversos (EA) graves, não houve diferença estatisticamente significante entre ocrelizumabe e natalizumabe. O desfecho de porcentagem de pacientes sem surtos não evidenciou vantagem para o ocrelizumabe quando comparado aos demais tratamentos. Já na avaliação da segurança, não houve diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para a descontinuação por EA. O risco de viés dos estudos foi avaliado pela ferramenta AMSTAR 2 e, como resultado, Xu et al. (2018), Li et al. (2019), e Lucchetta et al. (2019) apresentaram qualidade criticamente baixa, enquanto McCool et al. (2019) apresentou baixa e Lucchetta et al. (2018) alta qualidademetodológica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo-minimização, considerando a equivalência de eficácia entre o natalizumabe e o ocrelizumabe no primeiro ano e nos subsequentes. Considerando o custo dos medicamentos e custos diretos (pré-medicação, da administração, do monitoramento, dos custos de manejo dos eventos adversos e dos surtos na EM), a diferença de custo entre o ocrelizumabe e o natalizumabe foi de R$ - 683,69 no primeiro ano e R$ - 841,64 nos anos seguintes. Ao desconsiderar o custo com a administração e recalcular o custo com tratamento de surtos, a diferença passou para R$ - 412,18 no primeiro ano e R$ - 536,13 nos anos seguintes entre o ocrelizumabe e o natalizumabe. Na análise de sensibilidade, considerando um cenário com a incidência de impostos sobre o ocrelizumabe, o custo incremental em relação ao natalizumabe calculado pelo demandante foi de R$ 7.982,84 no primeiro ano e R$ 7.824,89 nos anos seguintes. Desconsiderando o custo da administração e recalculando o manejo de surto, a diferença passou para R$ 8.254,35 no primeiro ano e R$ 8.130,40 nos anossubsequentes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante desenvolveu uma análise de Impacto Orçamentário (IO) para avaliar o impacto financeiro decorrente da incorporação de ocrelizumabe para o tratamento da EMRR, como alternativa ao natalizumabe, na perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de cinco anos. Acredita-se, dentre os cenários propostos, que o cenário que prevê a adoção gradual do ocrelizumabe seja o que mais se aproxima da realidade e, portanto, melhor estime o impacto financeiro da sua incorporação no SUS. Nesse cenário, considerando todos os custos médicos diretos, o IO pode variar de R$ 374.260.086,22 (sem impostos) a R$ 449.633.934,38 (com impostos) acumulados em cinco anos. O valor recalculado, com o objetivo de reduzir as incertezas do modelo, estimou que os custos da incorporação do ocrelizumabe variem entre R$ 364.423.070,70 (sem impostos) e R$ 443.708.712,23 (com impostos) em cinco anos. Por último, considerando apenas o custo de aquisição dos medicamentos, projeta-se que em cinco anos a incorporação de ocrelizumabe tenha um impacto financeiro de R$ 435.679.744,80 (com impostos), o que representa um custo incremental de R$ 77,5 milhões em cinco para o sistema de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontrados seis medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Destes seis medicamentos, dois possuem registro no FDA, concedido em 2019. CONSIDERAÇÕES: Atualmente no Brasil há diversos medicamentos modificadores da doença (MMD) incorporados no SUS para o tratamento da EM. No entanto, para pacientes com alta atividade, há disponível o fingolimode e o natalizumabe, os quais apresentam contraindicações e EA graves relacionados. Na análise das evidências, foram identificadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e segurança do ocrelizumabe no tratamento da EMRR, e nenhuma comparação direta entre o natalizumabe e o ocrelizumabe. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na maioria dos desfechos avaliados entre ocrelizumabe e natalizumabe, demonstrando não haver superioridade entre eles. Dessa forma, de acordo com as evidências apresentadas, entende-se que há equivalência entre o natalizumabe e ocrelizumabe em termos de eficácia. Assumindo a proposta do demandante de equivalência do preço do tratamento entre as duas tecnologias, que incorre na isenção de impostos sobre o ocrelizumabe, a incorporação do novo medicamento pode ser uma alternativa ao natalizumabe para pacientes intolerantes, sem resposta ou com contraindicação às tecnologias atualmente disponíveis no SUS. Cabe ressaltar, entretanto, que a segurança do ocrelizumabe, uma das supostas vantagens do medicamento em relação ao natalizumabe, ainda não está elucidada em longo prazo. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não incorporação no SUS de ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. A recomendação levou em consideração que os medicamentos apresentam equivalência terapêutica e custos de tratamento diferentes. Apesar de tersido feita proposta, por parte da empresa de doação de doses do medicamento, que poderia equiparar os custos com a compra dos mesmos, a operacionalização da proposta se mostrou inviável tendo em vista o arcabouço legal e logístico no SUS. Dessa forma, diante da eficácia semelhante e dos preços propostos, o medicamento não apresenta relação de custo-efetividade favorável que justifique sua incorporação ao rol de medicamentos disponibilizados pelo SUS para o tratamento da EMRR. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 36 foi realizada entre os dias 04/08/2020 e 24/08/2020. Foram recebidas 5.601 contribuições,sendo 190 pelo formulário para contribuiçõestécnico-científicas e 5.411 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Nas contribuições técnicas, 93% discordaram da recomendação inicial, e a maior parte dos argumentos falavam sobre a segurança do ocrelizumabe em relação ao natalizumabe, quando há a necessidade de troca do natalizumabe, impacto na vida do paciente, sua efetividade e alternativa para pacientes com alta atividade na parte das evidências científicas. Quanto a parte econômica, os principais comentários versaram sobre os custos indiretos e diretos, custo das tecnologias, demanda não atendida. Quanto às experiências e opiniões, 88% discordaram da recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03 de setembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do ocrelizumabe para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Argumentaram, principalmente, quanto a proposta de paridade de custos entre ocrelizumabe e natalizumabe, que foi condicionada à isenção de impostos e bonificação de doses do ocrelizumabe. Quanto a isenção de impostos, os membros discutiram que não há atualização da lista desde 2014, não sendo recomendável fazer as estimativas econômicas com as isenções. Além disso, a proposta de bonificação não fornece uma garantia a longo prazo. Nesse sentido, e considerando que existem incorporadas outras alternativas para a EMRR, não se justifica a incorporação de uma tecnologia mais onerosa que não apresente evidência de superioridade terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 555/2020. DECISÃO: não incorporar o ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitenterecorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 41, publicada no Diário Oficial da União n° 182, seção 1, página 159, em 22 de setembro de 2020.


Asunto(s)
Humanos , Adulto , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Natalizumab/efectos adversos , Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economía
7.
Mutat Res ; 785: 108322, 2020.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32800273

RESUMEN

Treatment with interferon beta (IFNß) is one of the first-line treatments for multiple sclerosis. In clinical practice, however, many patients present suboptimal response to IFNß, with the proportion of non-responders ranging from 20 to 50%. This variable response can be affected by genetic factors, such as polymorphisms in the genes involved in the disease state, pharmacodynamics, metabolism or in the action mechanism of IFNß, which can affect the efficacy of this drug. This review assesses the impact of pharmacogenetics studies on response to IFNß treatment among patients diagnosed with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). The results suggest that the detection of polymorphisms in several genes (CD46, CD58, FHIT, IRF5, GAPVD1, GPC5, GRBRB3, MxA, PELI3 and ZNF697) could be used in the future as predictive markers of response to IFNß treatment in patients diagnosed with RRMS. However, few studies have been carried out and they have been performed on small sample sizes, which makes it difficult to generalize the role of these genes in IFNß treatment. Studies on large sample sizes with longer term follow-up are therefore required to confirm these results.


Asunto(s)
Marcadores Genéticos/genética , Interferón beta/farmacocinética , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/genética , Polimorfismo Genético/genética , Humanos , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico
8.
N Engl J Med ; 383(6): 546-557, 2020 08 06.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32757523

RESUMEN

BACKGROUND: Ofatumumab, a subcutaneous anti-CD20 monoclonal antibody, selectively depletes B cells. Teriflunomide, an oral inhibitor of pyrimidine synthesis, reduces T-cell and B-cell activation. The relative effects of these two drugs in patients with multiple sclerosis are not known. METHODS: In two double-blind, double-dummy, phase 3 trials, we randomly assigned patients with relapsing multiple sclerosis to receive subcutaneous ofatumumab (20 mg every 4 weeks after 20-mg loading doses at days 1, 7, and 14) or oral teriflunomide (14 mg daily) for up to 30 months. The primary end point was the annualized relapse rate. Secondary end points included disability worsening confirmed at 3 months or 6 months, disability improvement confirmed at 6 months, the number of gadolinium-enhancing lesions per T1-weighted magnetic resonance imaging (MRI) scan, the annualized rate of new or enlarging lesions on T2-weighted MRI, serum neurofilament light chain levels at month 3, and change in brain volume. RESULTS: Overall, 946 patients were assigned to receive ofatumumab and 936 to receive teriflunomide; the median follow-up was 1.6 years. The annualized relapse rates in the ofatumumab and teriflunomide groups were 0.11 and 0.22, respectively, in trial 1 (difference, -0.11; 95% confidence interval [CI], -0.16 to -0.06; P<0.001) and 0.10 and 0.25 in trial 2 (difference, -0.15; 95% CI, -0.20 to -0.09; P<0.001). In the pooled trials, the percentage of patients with disability worsening confirmed at 3 months was 10.9% with ofatumumab and 15.0% with teriflunomide (hazard ratio, 0.66; P = 0.002); the percentage with disability worsening confirmed at 6 months was 8.1% and 12.0%, respectively (hazard ratio, 0.68; P = 0.01); and the percentage with disability improvement confirmed at 6 months was 11.0% and 8.1% (hazard ratio, 1.35; P = 0.09). The number of gadolinium-enhancing lesions per T1-weighted MRI scan, the annualized rate of lesions on T2-weighted MRI, and serum neurofilament light chain levels, but not the change in brain volume, were in the same direction as the primary end point. Injection-related reactions occurred in 20.2% in the ofatumumab group and in 15.0% in the teriflunomide group (placebo injections). Serious infections occurred in 2.5% and 1.8% of the patients in the respective groups. CONCLUSIONS: Among patients with multiple sclerosis, ofatumumab was associated with lower annualized relapse rates than teriflunomide. (Funded by Novartis; ASCLEPIOS I and II ClinicalTrials.gov numbers, NCT02792218 and NCT02792231.).


Asunto(s)
Anticuerpos Monoclonales Humanizados/uso terapéutico , Crotonatos/uso terapéutico , Inyecciones Subcutáneas/efectos adversos , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Toluidinas/uso terapéutico , Adulto , Anticuerpos Monoclonales Humanizados/efectos adversos , Linfocitos B , Encéfalo/patología , Crotonatos/efectos adversos , Progresión de la Enfermedad , Método Doble Ciego , Femenino , Humanos , Estimación de Kaplan-Meier , Imagen por Resonancia Magnética , Masculino , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/patología , Linfocitos T , Toluidinas/efectos adversos
9.
Mult Scler ; 26(10): 1264-1266, 2020 09.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32762488

RESUMEN

BACKGROUND: Most cases of COVID-19 are considered mild, but patients with immunosuppressant treatment might be prone to severe courses of disease. Expert panels advise to delay treatment with cell-depleting MS therapies during the COVID-19 pandemic. METHODS: We report a case of a patient with relapsing-remitting multiple sclerosis who developed COVID-19 pneumonia 2 weeks after the first week of cladribine therapy. RESULTS: Despite a severe lymphopenia (absolute lymphocyte count 240/µL), the patient had a moderate course of COVID-19. CONCLUSION: Apart from maximal supportive treatment, this could be due to cladribine reducing inflammatory response, which probably contributes considerably to severe courses of COVID-19 pneumonia.


Asunto(s)
Cladribina/efectos adversos , Infecciones por Coronavirus/inmunología , Inmunosupresores/efectos adversos , Linfopenia/inducido químicamente , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Neumonía Viral/inmunología , Betacoronavirus , Infecciones por Coronavirus/complicaciones , Infecciones por Coronavirus/fisiopatología , Humanos , Linfopenia/inmunología , Masculino , Persona de Mediana Edad , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/complicaciones , Pandemias , Neumonía Viral/complicaciones , Neumonía Viral/fisiopatología , Índice de Severidad de la Enfermedad
10.
Adv Clin Exp Med ; 29(8): 943-948, 2020 Aug.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32790249

RESUMEN

BACKGROUND: So far, little is known about the properties of human epididymis protein 4 (HE4) in multiple sclerosis (MS). This type 4 glycoprotein belongs to a family of genes encoding proteins whose expression is associated with the process of spermatogenesis in the epididymis. The biological function of HE4 is not fully understood. Overexpression of HE4 has been found in several malignant tumors, particularly in ovarian cancer, as well as in mesothelioma, lung, endometrial, breast, and kidney cancers. OBJECTIVES: To evaluate serum HE4 in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) as compared to healthy controls. MATERIAL AND METHODS: Fifty patients with RRMS undergoing first-line immunomodulatory treatment were enrolled in the prospective study. We analyzed correlations between serum HE4 levels and gender, age, disease duration, the Expanded Disability Status Scale (EDSS), annualized relapse rate (ARR), and magnetic resonance imaging (MRI) lesions. RESULTS: The patients from the study group had higher concentrations of HE4 than the subjects from the control group. Patients with EDSS > 2 had significantly higher concentrations of HE4. Positive correlations were found between HE4 concentrations and age as well as between HE4 concentrations and disease duration. No significant correlations were found between HE4 concentrations and EDSS or between HE4 concentrations and ARR. CONCLUSIONS: The results of the study indicate a novel aspect of the HE4 protein in the pathomechanisms of MS.


Asunto(s)
Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente , Biomarcadores de Tumor , Evaluación de la Discapacidad , Humanos , Imagen por Resonancia Magnética , Masculino , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/diagnóstico por imagen , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Recurrencia Local de Neoplasia , Estudios Prospectivos
11.
Mult Scler Relat Disord ; 45: 102452, 2020 Oct.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32823148

RESUMEN

BACKGROUND: The use of disease-modifying therapies (DMTs) in multiple sclerosis (MS) could affect COVID-19 outcomes by modulating the immune response, which, in turn, might favor viral replication and/or confer protection from COVID-19 induced inflammatory response CASE REPORT: We report on two MS patients treated with cladribine, with heterogeneous demographics and clinical features, who developed mild or no symptoms from COVID-19 and produced anti-SARS-CoV-2 antibodies, notwithstanding low lymphocyte levels. IMPLICATIONS: Benign COVID-19 clinical course and anti-SARS-CoV-2 antibody production can occur in MS patients with lymphopenia, suggesting the possibility to respond to COVID-19 vaccination, once available, in this vulnerable population.


Asunto(s)
Cladribina/uso terapéutico , Infecciones por Coronavirus/inmunología , Huésped Inmunocomprometido , Inmunosupresores/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Neumonía Viral/inmunología , Adulto , Anticuerpos Antivirales/sangre , Betacoronavirus/inmunología , Femenino , Humanos , Masculino , Persona de Mediana Edad , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/complicaciones , Pandemias
12.
Neurology ; 95(9): 399-401, 2020 09 01.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32651290
13.
Medicine (Baltimore) ; 99(28): e21212, 2020 Jul 10.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32664171

RESUMEN

RATIONALE: Teriflunomide is a disease-modifying drug that has been approved for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Due to its teratogenic effect in animals, however, it is not recommended during pregnancy. For this reason, effective contraception must be used during its administration. When an unscheduled pregnancy occurs during therapy, patients must undergo a cholestyramine procedure for rapid flushing of the drug. PATIENT CONCERNS: We describe the case of a 35-year-old female patient suffering diagnosed with relapsing-remitting multiple sclerosis at the age of 20. The patient as a result of side effects of previous therapies started taking teriflunomide. DIAGNOSIS: Despite recommendations for the use of contraceptives, the patient became pregnant during drug therapy. Pregnancy occurred 12 months after initiating teriflunomide treatment. INTERVENTIONS: Therapy with teriflunomide was immediately suspended and cholestyramine was prescribed (8 g 3 times a day, for 11 days) to flush out any residual drug from the body. OUTCOMES: Despite an 8-week exposure to teriflumomide during gestation, the patient gave birth to healthy twin girls at 35 week. Controls carried out after birth did not reveal any malformation or genetic and chromosomal abnormality. At a 5-month pediatric specialist check both babies were healthy and growing regularly. CONCLUSION: This shows that even if there is evidence of teratogenic effects in animals, an 8-week exposure to teraflunomide >0.02 mg/L did not have effects on the newborn.


Asunto(s)
Resina de Colestiramina/uso terapéutico , Crotonatos/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Complicaciones del Embarazo/tratamiento farmacológico , Embarazo Gemelar/efectos de los fármacos , Toluidinas/uso terapéutico , Adulto , Femenino , Humanos , Recién Nacido , Nacimiento Vivo , Embarazo
14.
Neurology ; 95(8): e1041-e1051, 2020 08 25.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32636328

RESUMEN

OBJECTIVE: To determine the effectiveness of high-efficacy disease-modifying therapies (heDMTs) vs medium-efficacy disease-modifying therapies (meDMT) as the first treatment choice in treatment-naive patients with multiple sclerosis (MS) on disability worsening and relapses. We assessed this using a nationwide population-based MS registry. METHODS: We identified all patients starting a heDMT as first-time treatment from the Danish Multiple Sclerosis Registry and compared treatment outcomes with a propensity score matched sample of patients starting meDMT. RESULTS: We included 388 patients in the study: 194 starting initial therapy with heDMT matched to 194 patients starting meDMT. At 4 years of follow-up, the probabilities of a 6-month confirmed Expanded Disability Status Scale (EDSS) score worsening were 16.7% (95% confidence interval [CI] 10.4%-23.0%) and 30.1% (95% CI 23.1%-37.1%) for heDMT and meDMT initiators, respectively (hazard ratio [HR] 0.53, 95% CI 0.33-0.83, p = 0.006). Patients initiating heDMT also had a lower probability of a first relapse (HR 0.50, 95% CI 0.37-0.67). Results were similar after pairwise censoring and in subgroups with high baseline activity, diagnosis after 2006, or information on baseline T2 lesion load. CONCLUSION: We found a lower probability of 6-month confirmed EDSS score worsening and lower probability of a first relapse in patients starting a heDMT as first therapy, compared to a matched sample starting meDMT. CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class III evidence that for patients with MS, starting heDMT lowers the risk of EDSS worsening and relapses compared to starting meDMT.


Asunto(s)
Factores Inmunológicos/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Adulto , Estudios de Cohortes , Dinamarca , Femenino , Humanos , Masculino , Persona de Mediana Edad , Resultado del Tratamiento
15.
Drug Discov Ther ; 14(3): 122-128, 2020.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32669520

RESUMEN

The aim of this study is to investigate the potential neuroprotective effect of high-doses vitamins B1, B6 and B12 in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and persistent visual loss after acute optic neuritis (AON). Sixteen patients (20 eyes) diagnosed with RRMS and visual permanent disability following AON were enrolled for the present open, pilot study. Each patient was treated with oral high-doses 300 mg of vitamin B1, 450 mg of vitamin B6 and 1,500 mcg of vitamin B12, as add-on treatment to concomitant disease-modifying therapies (DMTs) for consecutive 90 days. Outcome measures were to determine changes from baseline to month three in visual acuity (VA) and visual field (VF) testing, with correlations with clinical parameters. Logistical regression was performed to evaluate predictors of final VA. A statistically significant improvement was registered in visual acuity (p = 0.002) and foveal sensitivity threshold (FT) (p = 0.006) at follow-up compared to baseline. A similar trend was demonstrated for mean deviation (MD) (p < 0.0001), and pattern standard deviation (PSD) (p < 0.0001). Age at the time of inclusion was positively correlated with latency time (rho = 0.47, p = 0.03), while showing a negative correlation with visual acuity (rho = - 0.45, p = 0.04) and foveal sensitivity threshold (rho = - 0.6, p = 0.005) at follow up. A statistically significant correlation was demonstrated between foveal sensitivity threshold and visual acuity at baseline (rho = 0.79, p < 0.0001). In a linear regression model, the main predictor of visual acuity at follow up was the foveal sensitivity threshold (B = 1.39; p < 0.0001). Supplemental high-dose vitamins B1, B6 and B12 resulted as effective therapy to improve visual function parameters in MS-related visual persistent disability.


Asunto(s)
Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Tiamina/administración & dosificación , Trastornos de la Visión/tratamiento farmacológico , Vitamina B 12/administración & dosificación , Vitamina B 6/administración & dosificación , Adulto , Femenino , Humanos , Masculino , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/diagnóstico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/epidemiología , Proyectos Piloto , Trastornos de la Visión/diagnóstico , Trastornos de la Visión/epidemiología , Complejo Vitamínico B/administración & dosificación
16.
Mult Scler Relat Disord ; 45: 102380, 2020 Oct.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32683304

RESUMEN

BACKGROUND: In the days of the reorganization of healthcare systems due to SARS-Cov2 pandemic, patients suffering from chronic diseases are being often neglected. The aim of our study was to examine the attitudes and behaviors of patient suffering from relapsing-remitting form of multiple sclerosis using disease-modifying drugs in Montenegro in relation to the current pandemic. METHODS: The research was conducted through an online-generated questionnaire during the peak of the pandemic. RESULTS: There is a high level of concern about COVID-19 (3.22±1.23), especially about safety behavior intensification (3.80±1.29). Possibility of relapse during pandemic was considered as moderate (2.06±1.42), but relapse symptoms would be reported by the majority of subjects (1.55±1.23). Our unemployed patients statistically more often reported that they had more frequent mood changes, but also that they felt more energy loss. Surprisingly, there was no difference among the subjects according to smoking status. According therapy groups there was significant difference between the groups regarding some variables: patients using ocrelizumab are most concerned about COVID-19; patients using interferon beta 1a i.m. statistically more often have frequent changes in their mood, memory problems, poor appetite, feeling of nausea or upset stomach and patients on fingolimod have bigger afraid of coming to regular visits. CONCLUSION: Our patients showed concern about their disease future status in the current epidemic era, but also showed a high degree of trust in physicians and the overall health system.


Asunto(s)
Infecciones por Coronavirus , Conocimientos, Actitudes y Práctica en Salud , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente , Pandemias , Neumonía Viral , Betacoronavirus , Femenino , Humanos , Huésped Inmunocomprometido , Inmunosupresores/uso terapéutico , Masculino , Montenegro , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Encuestas y Cuestionarios
17.
Mult Scler Relat Disord ; 45: 102402, 2020 Oct.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32711297

RESUMEN

BACKGROUND: Alemtuzumab is a treatment for highly active multiple sclerosis (MS). Immunosuppression is considered a risk factor for SARS-CoV-2 infection and there is still lack of evidence to guide MS practice. METHODS/RESULTS: We describe the clinical and immunological evolution of two MS patients under alemtuzumab treatment who were affected by COVID-19, one of them only one week after receiving her last dose, and both recovered without sequelae. CONCLUSION: In selected patients (young, without comorbidities, and with high activity), MS itself could be more dangerous than COVID-19, so we should consider continuing MS treatment as previously planned, including alemtuzumab.


Asunto(s)
Alemtuzumab/uso terapéutico , Antineoplásicos Inmunológicos/uso terapéutico , Infecciones por Coronavirus/inmunología , Huésped Inmunocomprometido , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/virología , Neumonía Viral/inmunología , Adulto , Betacoronavirus , Femenino , Humanos , Masculino , Pandemias
18.
Expert Opin Pharmacother ; 21(13): 1591-1602, 2020 Sep.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32521172

RESUMEN

INTRODUCTION: Multiple sclerosis (MS) is a chronically progressive disease of the central nervous system. The relapsing form of the disease predominantly affects women with onset between the ages 20 to 40 years. Therefore, timing, choice, and treatment options should take pregnancy planning into consideration to accommodate both the needs and safety of the mother and health of the fetus. AREAS COVERED: In this review, the authors discuss and summarize the recent evidence of different pharmacotherapeutic possibilities in the treatment of women with MS. EXPERT OPINION: There is evidence that disease modifying therapy reduces the risk of relapses and diminishes disability progression in people with relapsing MS. The disease is often diagnosed in the childbearing years, and thus pregnancy planning can possibly be a part of the pharmacotherapeutic considerations. The management of women planning pregnancy requires a balancing of risks. The clinician must consider the risks related to treatment discontinuation versus the risk of exposing the developing fetus to drugs that are potential fetotoxic. Randomized controlled trials of medication safety - if used during pregnancy, are prohibited for ethical reasons; hence, the evidence is continuously gathered from observational data, post-authorization studies and pregnancy registries.


Asunto(s)
Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico , Factores Inmunológicos/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Complicaciones del Embarazo/tratamiento farmacológico , Adulto , Progresión de la Enfermedad , Femenino , Fertilidad/efectos de los fármacos , Humanos , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/inmunología , Embarazo , Complicaciones del Embarazo/inmunología , Resultado del Embarazo , Resultado del Tratamiento , Adulto Joven
20.
J Neuroimmunol ; 345: 577282, 2020 08 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-32505908

RESUMEN

A multiple sclerosis patient infected by SARS-CoV-2 during fingolimod therapy was hospitalized with moderate clinical features, and recovered in 15 days. High levels of CCL5 and CCL10 chemokines and of antibody-secreting B cells were detected, while the levels other B- and T-cell subsets were comparable to that of appropriate controls. However, CD4+ and CD8+ cells were oligoclonally expanded and prone to apoptosis when stimulated in vitro. This study suggests that fingolimod-immunosuppressed patients, despite the low circulating lymphocytes, may rapidly expand antibody-secreting cells and mount an effective immune response that favors COVID-19 recovery after drug discontinuation.


Asunto(s)
Infecciones por Coronavirus/complicaciones , Infecciones por Coronavirus/inmunología , Huésped Inmunocomprometido , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/inmunología , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/virología , Neumonía Viral/complicaciones , Neumonía Viral/inmunología , Betacoronavirus , Femenino , Clorhidrato de Fingolimod/uso terapéutico , Humanos , Inmunosupresores/uso terapéutico , Persona de Mediana Edad , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Pandemias
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