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1.
Brasília; CONITEC; nov. 2020.
No convencional en Portugués | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1141406

RESUMEN

CONTEXTO: A fibrose cística (FC) é uma doença de herança autossômica recessiva que se manifesta principalmente na infância, sendo considerada uma das doenças genéticas letais mais comuns na população caucasiana, com prevalência de 1/3.000 nascidos vivos. No Brasil, a incidência ainda não foi estabelecida, contudo sugere-se uma incidência variável em torno de 1:7.000. A FC é causada por uma mutação no gene CFTR. O funcionamento deficiente ou ausente do CFTR ocasiona maior fluxo de sódio e água para dentro das células e consequente desidratação e aumento da viscosidade das secreções mucosas, favorecendo a obstrução das vias respiratórias, ductos intrapancreáticos, ductos seminíferos e vias biliares. O sintoma respiratório mais frequente é a tosse persistente, inicialmente seca e aos poucos produtiva, com expectoração de escarro mucoso ou francamente purulento. As exacerbações da doença pulmonar caracterizam-se pelo aumento da frequência ou intensidade da tosse, presença de taquipneia, dispneia, mal estar, anorexia, febre e perda de peso. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde, os medicamentos disponíveis no SUS são as enzimas pancreáticas, a alfadornase e a tobramicina. TECNOLOGIA: Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®). PERGUNTA: Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®) é eficaz, seguro e econômico no tratamento de pacientes de idade ≥ 6 anos com FC e homozigotos para a mutação F508del quando comparado ao tratamento vigente? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Busca sistemática na literatura identificou seis estudos relevantes, sendo ensaios clínicos considerados como de moderada qualidade de evidência. Os desfechos avaliados foram variação na concentração de cloreto no suor; variação absoluta no índice de massa corporal (IMC); função pulmonar (ppFEV1); eventos adversos e Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ). Lumacaftor/ivacaftor comparado a placebo apresentou melhora significativa na concentração de cloreto de sódio no suor em relação a linha de base (-24,8 mmol/L [IC 95%: -29,1 a -20,5]; p < 0,0001)4 . Foi evidenciado aumento no IMC em relação à linha de base em ambos os grupos (lumacaftor/ivacaftor versus placebo) até a semana 24 de tratamento, porém a diferença entre os tratamentos não foi significativa: 0,1 (IC 95%: -0,1 a 0,3); p = 0,25225. Para ppFEV1, o grupo lumacaftor/ivacaftor uma vez ao dia apresentou melhora significativa (diferença em comparação com o grupo placebo: +5,6%, p = 0,013)1 . No estudo de Wainwright et al (2015) a diferença entre lumacaftor/ivacaftor versus placebo em relação à mudança relativa média para este desfecho foi considerada significativa e variou de 4,3 a 6,7% (P < 0,001). Houve uma redução de 42% na taxa anual de declínio da função pulmonar (grupo lumacaftor/ivacaftor redução de -1,33% pontos percentuais de ppVEF1 ao ano [IC 95%: -1,80 a -0,85] e grupo placebo redução de -2,29% pontos percentuais de ppVEF1 ao ano [IC 95%: -2,56 a -2,03]; p < 0.001). Lumacaftor/ivacaftor apresentou menor taxa de eventos adversos quando comparado ao placebo (17,3 a 22,8% versus 28,6%) e razão de taxa de exacerbação pulmonar que variou de 0,57 a 0,72 (p < 0,001 a p = 0,05). A qualidade da evidência dos desfechos avaliados seguiu a metodologia GRADE, sendo considerada moderada devido ao risco de viés. A adição de lumacaftor/ivacaftor foi associada a um aumento nos anos de vida. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Para a análise de custo-efetividade de lumacaftor/ivacaftor versus tratamento padrão utilizou-se um modelo de microssimulação. Como resultado, o demandante encontrou uma razão de custo efetividade incremental (RCEI) de R$ 2.258.270/QALY. Nas análises de sensibilidade para diferentes cenários em termos de desfechos e custos, o lumacaftor/ivacaftor tem probabilidade maior que 50% de ter uma boa relação custo-benefício em limites de disposição a pagar acima de aproximadamente R$ 2.233.000,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental (IO) acumulado em 5 anos foi de R$ 1.609.445.240. Para avaliar a variabilidade em outros cenários, foram avaliados dois outros cenários de disseminação tecnológica, tanto com a variação no valor inicial quanto com a velocidade da disseminação tecnológica tendo como resultado um IO incremental em 5 anos de R$ 2.551.884.271,00 (cenário otimista ­ velocidade de disseminação muito rápida) e R$ 917.952.683,00 (cenário pessimista ­ velocidade de disseminação lenta). Foram consideradas como limitações a incerteza de como ocorrerá a substituição terapêutica no sistema e a velocidade dessa substituição, além do fato de que a análise de sensibilidade se restringiu à velocidade de disseminação tecnológica. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Os ensaios clínicos analisados mostram que a perspectiva para o tratamento dessa população de pacientes é o advento de uma nova geração de moduladores de CFTR, moduladores "next generation", a serem combinados em esquemas triplete. Nesse tipo de esquema, três moduladores de CFTR seriam utilizados em combinação, sendo que a hipótese de que resultariam em maior eficácia no tratamento da doença tem sido testada. DISCUSSÃO: A evidência disponível sobre eficácia e segurança do lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística homozigótica para a mutação F508del é baseada em estudos clínicos randomizados com moderada qualidade da evidência. Não há dados em relação à melhora de sobrevida ou taxa de hospitalizações. Mesmo os dados de qualidade de vida são muito escassos, e o que foi apresentado foi considerado pouco relevante. Os desfechos analisados pelos estudos são desfechos principais e intermediários. Lumacaftor/Ivacaftor tem sido associado a melhorias modestas nos níveis de cloreto no suor, na função pulmonar e na prevenção significativa de exacerbações respiratórias. A análise de custo-efetividade (ACE) realizada foi adequada e criteriosamente desenvolvida, utilizando o modelo de microssimulação, com adequadas análises de sensibilidade univariada e probabilística. A RCEI apresentada foi, entretanto, extremamente alta, de R$ 2.258.270/QALY. A tecnologia apresentaria 50% de probabilidade de ser considerada custoefetiva apenas em um cenário de limiar de disposição a pagar de R$ 2.233.000,00. O impacto orçamentário incremental acumulado em 5 anos foi de R$ 1.609.445.240,00. Para avaliar a variabilidade em outros cenários, foram avaliados dois outros cenários de disseminação tecnológica, tanto com a variação no valor inicial quanto com a velocidade da disseminação tecnológica, tendo como resultado um impacto orçamentário incremental em 5 anos de R$ 2.551.884.271,00 (cenário otimista) e R$ 917.952.683,00 (cenário pessimista). Foram consideradas como limitações a incerteza sobre como ocorrerá a substituição terapêutica no sistema e a velocidade dessa substituição, e a realização de uma análise de sensibilidade restrita apenas à velocidade de disseminação tecnológica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram as seguintes questões: avaliação de resultados intermediários; pouco tempo de seguimento, gerando incertezas sobre a manutenção do efeito em longo prazo; ausência de critérios de interrupção do medicamento; custo elevado, acarretando uma razão de custo-efetividade extremamente alta; e a necessidade de um exame de genotipagem específico. Diante do exposto, no dia 09 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a não incorporação do lumacaftor/ivacaftor para tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC, foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 37/2020 entre os dias 12/08/2020 e 31/08/2020. Foram recebidas 12.304 contribuições, sendo 388 contribuições de cunho técnico-científico e 11.916 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 94,79% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: O plenário da Conitec ponderou a respeito dos resultados modestos de eficácia do lumacaftor/ivacaftor, assim como da razão de custo-efetividade incremental e do impacto orçamentário que foram considerados elevados. Sendo assim, os membros da CONITEC presentes na 92ª reunião ordinária, no dia 05/11/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do Lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. Foi assinado o registro de deliberação nº 575/2020. DECISÃO: Não incorporar o Lumacaftor/Ivacaftor para tratamento de fibrose cística (FC) em pacientes com 6 anos de idade ou mais e que são homozigotos para a mutação F508del no gene regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 61, publicada no Diário Oficial da União nº 231, seção 1, página 124, em 03 de dezembro de 2020.


Asunto(s)
Humanos , Recién Nacido , Lactante , Preescolar , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economía
3.
Pediatr Pulmonol ; 54 Suppl 3: S18-S26, 2019 11.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-31715086

RESUMEN

Currently, available single and dual-combination cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator therapies have favorably altered the life course of individuals with cystic fibrosis (CF) by decreasing morbidities and increasing survival. However, even with CFTR modulator use, questions and challenges remain to optimize the management of lung infections. This review (a) identifies these ongoing challenges and discusses the current understanding of the potential impact of CFTR modulator therapy on infections; (b) describes ongoing research to optimize detection, diagnosis, and treatment of CF microorganisms; and (c) discusses strategies to develop new anti-infective therapies. The CF Foundation has launched the Infection Research Initiative to fund research that will improve our understanding of the complex microbial ecology within the CF lung, improve detection of CF pathogens, optimize current treatment, including long-term chronic therapies, and develop new anti-infective therapies. Ongoing clinical trials to determine the optimal duration of treatment of pulmonary exacerbations and to diagnose and treat nontuberculous mycobacteria represent clinical research paradigms that could be used to answer other complex treatment questions. The anti-infective pipeline includes both existing anti-infective and non-anti-infective agents, many of which are proposed to have unique mechanisms of action in CF. Future studies plan to evaluate short- and long-term clinical effectiveness and impact on infections, of the next generation of CFTR modulator therapy, the highly effective triple-combination therapy, for individuals with CF, homozygous or heterozygous for F508del.


Asunto(s)
Antibacterianos/uso terapéutico , Agonistas de los Canales de Cloruro/uso terapéutico , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Terapia Combinada , Fibrosis Quística/microbiología , Humanos , Resultado del Tratamiento
4.
Pediatr Pulmonol ; 54 Suppl 3: S46-S55, 2019 11.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-31715088

RESUMEN

Cystic fibrosis (CF) is a genetic and life-limiting disease caused by mutations in the CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. This multi-system disease is characterized by progressive lung disease and pancreatic insufficiency amongst other manifestations. CFTR primarily functions as a chloride channel that transports ions across the apical membrane of epithelial cells but has other functions, including bicarbonate secretion and inhibition of sodium transport. Defective CFTR disrupts these functions, causing viscous and dehydrated mucus to accumulate, compromising the airway lumen and contributing to obstructive pulmonary disease. The combination of CFTR dysfunction, mucus obstruction, and infection drive an exaggerated and dysfunctional inflammatory response, which contributes to irreversible airway destruction and fibrosis. CFTR modulators, an exciting new class of drugs, increase the expression and/or function of CFTR variant protein and improve multiple clinical endpoints, such as lung function, pulmonary exacerbation rates, and nutritional status. However, these genotype-specific drugs are not universally available, the clinical response is variable, and lung function still declines over time when bronchiectasis is established. Consequently, even in the age of CFTR modulators, we must target other important aspects of the CF airway disease, such as inflammation and mucociliary clearance. This review highlights the mechanisms of inflammation and mucus accumulation in the CF lung and discusses anti-inflammatory and mucociliary clearance agents that are currently in development focusing on compounds for which clinical trial data have recently become available.


Asunto(s)
Antiinflamatorios/uso terapéutico , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Expectorantes/uso terapéutico , Antiinflamatorios/farmacología , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/farmacología , Quimioterapia Combinada , Expectorantes/farmacología , Humanos , Terapia Molecular Dirigida , Depuración Mucociliar/efectos de los fármacos
5.
Pediatr Pulmonol ; 54 Suppl 3: S13-S17, 2019 11.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-31715091

RESUMEN

Small molecules that address fundamental defects underlying cystic fibrosis (CF), including modulators such as the approved drugs ivacaftor, lumacaftor, tezacaftor, and elexacaftor, have advanced dramatically over the past few years and are transforming care and prognosis among individuals with this disease. The new treatment strategies are predicated on established scientific insight concerning pathogenesis, and applying "personalized" or "precision" interventions for specific abnormalities of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Even with the advent of highly effective triple drug combinations-which hold great promise for the majority of patients with CF worldwide-barriers to precision therapy remain. These include refractory CFTR variants (premature truncation codons, splice defects, large indels, severe missense mutations, and others) not addressed by available modulators, and access to leading-edge therapeutic compounds for patients with ultrarare forms of CF. In addition to describing the remarkable progress that has occurred regarding CF precision medicine, this review outlines some of the remaining challenges. The CF experience is emblematic of many conditions for which personalized interventions are actively being sought.


Asunto(s)
Agonistas de los Canales de Cloruro/uso terapéutico , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Aminofenoles/uso terapéutico , Aminopiridinas/uso terapéutico , Benzodioxoles/uso terapéutico , Combinación de Medicamentos , Humanos , Indoles/uso terapéutico , Medicina de Precisión , Quinolonas/uso terapéutico
6.
Am J Respir Cell Mol Biol ; 61(6): 747-754, 2019 12.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-31184507

RESUMEN

Cystic fibrosis is an autosomal-recessive disease that is caused by a mutant CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gene and is characterized by chronic bacterial lung infections and inflammation. Complementation with functional CFTR normalizes anion transport across the airway surface. Adeno-associated virus (AAV) is a useful vector for gene therapy because of its low immunogenicity and ability to persist for months to years. However, because its episomal expression may decrease after cell division, readministration of the AAV vector may be required. To overcome this, we designed an integrating AAV-based CFTR-expressing vector, termed piggyBac (PB)/AAV, carrying CFTR flanked by the terminal repeats of the piggyBac transposon. With codelivery of the piggyBac transposase, PB/AAV can integrate into the host genome. Because of the packaging constraints of AAV, careful consideration was required to ensure that the vector would package and express its CFTR cDNA cargo. In this short-term study, PB/AAV-CFTR was aerosolized to the airways of CF pigs in the absence of the transposase. Two weeks later, transepithelial Cl- current was restored in freshly excised tracheal and bronchial tissue. Additionally, we observed an increase in tracheal airway surface liquid pH and bacterial killing in comparison with untreated CF pigs. Airway surface liquid from primary airway cells cultured from treated CF pigs exhibited increased pH correlating with decreased viscosity. Together, these results show that complementing CFTR in CF pigs with PB/AAV rescues the anion transport defect in a large-animal CF model. Delivery of this integrating viral vector system to airway progenitor cells could lead to persistent, life-long expression in vivo.


Asunto(s)
Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/terapia , Dependovirus/genética , Terapia Genética , Vectores Genéticos/uso terapéutico , Animales , Animales Recién Nacidos , Fibrosis Quística/genética , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/administración & dosificación , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/deficiencia , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/genética , Elementos Transponibles de ADN , Técnicas de Inactivación de Genes , Genes Sintéticos , Humanos , Regiones Promotoras Genéticas , Staphylococcus aureus , Porcinos , Tráquea/metabolismo , Tráquea/microbiología , Integración Viral
8.
Expert Opin Pharmacother ; 19(12): 1327-1336, 2018 Aug.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-30101632

RESUMEN

INTRODUCTION: Cystic fibrosis is characterized by bacterial lung infection, a majority of adults being chronically infected with Pseudomonas aeruginosa. Treatment is a major challenge, with frequent courses of antibiotics contributing to antimicrobial resistance. New approaches are clearly required. Over the last few years, a major shift in our approach to treating CF has occurred with the availability of the first drugs targeting the CFTR protein and leading to improvements in lung function, weight gain and frequency of exacerbations. AREAS COVERED: There are emerging, but limited, data exploring the effect these drugs have on airway infections, some studies suggesting a beneficial impact. CFTR modulators probably possess very little direct antimicrobial activity, but both synergy with conventional antibiotics and alternative mechanisms of bacterial killing have been proposed. This article reviews the current published evidence. EXPERT OPINION: The picture is far from clear concerning the impact of CFTR modulators on lung infections. However, currently, such drugs restore CFTR function incompletely, are most commonly introduced when lung damage is already present, are not suitable for all CF patients and not reimbursed in some areas. Therefore, whatever their eventual anti-infective potential, we need to continue our search for effective anti-pseudomonal therapies for the foreseeable future.


Asunto(s)
Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Infecciones por Pseudomonas/tratamiento farmacológico , Estudios Transversales , Fibrosis Quística/patología , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/farmacología , Humanos
13.
N Engl J Med ; 377(21): 2024-2035, 2017 11 23.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-29099333

RESUMEN

BACKGROUND: Cystic fibrosis is an autosomal recessive disease caused by mutations in the CFTR gene that lead to progressive respiratory decline. Some mutant CFTR proteins show residual function and respond to the CFTR potentiator ivacaftor in vitro, whereas ivacaftor alone does not restore activity to Phe508del mutant CFTR. METHODS: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3, crossover trial to evaluate the efficacy and safety of ivacaftor alone or in combination with tezacaftor, a CFTR corrector, in 248 patients 12 years of age or older who had cystic fibrosis and were heterozygous for the Phe508del mutation and a CFTR mutation associated with residual CFTR function. Patients were randomly assigned to one of six sequences, each involving two 8-week intervention periods separated by an 8-week washout period. They received tezacaftor-ivacaftor, ivacaftor monotherapy, or placebo. The primary end point was the absolute change in the percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) from the baseline value to the average of the week 4 and week 8 measurements in each intervention period. RESULTS: The number of analyzed intervention periods was 162 for tezacaftor-ivacaftor, 157 for ivacaftor alone, and 162 for placebo. The least-squares mean difference versus placebo with respect to the absolute change in the percentage of predicted FEV1 was 6.8 percentage points for tezacaftor-ivacaftor and 4.7 percentage points for ivacaftor alone (P<0.001 for both comparisons). Scores on the respiratory domain of the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, a quality-of-life measure, also significantly favored the active-treatment groups. The incidence of adverse events was similar across intervention groups; most events were mild or moderate in severity, with no discontinuations of the trial regimen due to adverse events for tezacaftor-ivacaftor and few for ivacaftor alone (1% of patients) and placebo (<1%). CONCLUSIONS: CFTR modulator therapy with tezacaftor-ivacaftor or ivacaftor alone was efficacious in patients with cystic fibrosis who were heterozygous for the Phe508del deletion and a CFTR residual-function mutation. (Funded by Vertex Pharmaceuticals and others; EXPAND ClinicalTrials.gov number, NCT02392234 .).


Asunto(s)
Aminofenoles/uso terapéutico , Benzodioxoles/uso terapéutico , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Indoles/uso terapéutico , Quinolonas/uso terapéutico , Adolescente , Adulto , Aminofenoles/efectos adversos , Aminofenoles/farmacología , Benzodioxoles/efectos adversos , Benzodioxoles/farmacología , Niño , Estudios Cruzados , Fibrosis Quística/genética , Fibrosis Quística/fisiopatología , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/efectos adversos , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/genética , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/farmacología , Método Doble Ciego , Combinación de Medicamentos , Femenino , Volumen Espiratorio Forzado/efectos de los fármacos , Heterocigoto , Humanos , Indoles/efectos adversos , Indoles/farmacología , Masculino , Mutación , Calidad de Vida , Quinolonas/efectos adversos , Quinolonas/farmacología , Adulto Joven
14.
N Engl J Med ; 377(21): 2013-2023, 2017 11 23.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-29099344

RESUMEN

BACKGROUND: Combination treatment with the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators tezacaftor (VX-661) and ivacaftor (VX-770) was designed to target the underlying cause of disease in patients with cystic fibrosis. METHODS: In this phase 3, randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled, parallel-group trial, we evaluated combination therapy with tezacaftor and ivacaftor in patients 12 years of age or older who had cystic fibrosis and were homozygous for the CFTR Phe508del mutation. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either 100 mg of tezacaftor once daily and 150 mg of ivacaftor twice daily or matched placebo for 24 weeks. The primary end point was the absolute change in the percentage of the predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) through week 24 (calculated in percentage points); relative change in the percentage of the predicted FEV1 through week 24 (calculated as a percentage) was a key secondary end point. RESULTS: Of the 510 patients who underwent randomization, 509 received tezacaftor-ivacaftor or placebo, and 475 completed 24 weeks of the trial regimen. The mean FEV1 at baseline was 60.0% of the predicted value. The effects on the absolute and relative changes in the percentage of the predicted FEV1 in favor of tezacaftor-ivacaftor over placebo were 4.0 percentage points and 6.8%, respectively (P<0.001 for both comparisons). The rate of pulmonary exacerbation was 35% lower in the tezacaftor-ivacaftor group than in the placebo group (P=0.005). The incidence of adverse events was similar in the two groups. Most adverse events were of mild severity (in 41.8% of patients overall) or moderate severity (in 40.9% overall), and serious adverse events were less frequent with tezacaftor-ivacaftor (12.4%) than with placebo (18.2%). A total of 2.9% of patients discontinued the assigned regimen owing to adverse events. Fewer patients in the tezacaftor-ivacaftor group than in the placebo group had respiratory adverse events, none of which led to discontinuation. CONCLUSIONS: The combination of tezacaftor and ivacaftor was efficacious and safe in patients 12 years of age or older who had cystic fibrosis and were homozygous for the CFTR Phe508del mutation. (Funded by Vertex Pharmaceuticals; EVOLVE ClinicalTrials.gov number, NCT02347657 .).


Asunto(s)
Aminofenoles/uso terapéutico , Benzodioxoles/uso terapéutico , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Indoles/uso terapéutico , Quinolonas/uso terapéutico , Adolescente , Adulto , Aminofenoles/efectos adversos , Aminofenoles/farmacología , Benzodioxoles/efectos adversos , Benzodioxoles/farmacología , Índice de Masa Corporal , Niño , Fibrosis Quística/genética , Fibrosis Quística/fisiopatología , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/efectos adversos , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/genética , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/farmacología , Método Doble Ciego , Combinación de Medicamentos , Femenino , Volumen Espiratorio Forzado/efectos de los fármacos , Homocigoto , Humanos , Indoles/efectos adversos , Indoles/farmacología , Masculino , Mutación , Calidad de Vida , Quinolonas/efectos adversos , Quinolonas/farmacología , Adulto Joven
15.
s.l; IECS; jun. 2017.
No convencional en Español | BRISA/RedTESA | ID: biblio-947913

RESUMEN

CONTEXTO CLÍNICO: La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación de la proteína reguladora de conductancia de transmembrana de fibrosis quística (CFTR, su sigla del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Al ser una enfermedad autosómica recesiva es necesaria la mutación en ambas copias del gen CFTR para su desarrollo (homocigota). La mutación más frecuente tanto a nivel mundial como en Argentina es la Phe508 del (presente en el 57% de los pacientes), aunque existen más de 1.800 mutaciones identificadas. La incidencia calculada es de aproximadamente 1 por cada 2.000 a 3.000 recién nacidos en Europa y 1 de cada 3.500 nacimientos en EE.-UU. En Argentina la incidencia se estima en 1 cada 7.213 recién nacidos, por lo cual es catalogada como enfermedad poco frecuente. LA TECNOLOGÍA: Lumacaftor e ivacaftor se presentan en combinación a dosis fijas en el produto llamado orkambi®. El lumacaftor mejora el transporte de la proteína CFTR anómala hasta la membrana celular y el ivacaftor facilita su función incrementando la apertura del canal. El efecto combinado de ambos produciría un incremento de la cantidad y funcionalidad de la proteína CFTR en la superficie celular, traduciéndose en um aumento del transporte de cloro. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de del uso de lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres ECAs, dos estudios observacionales, cuatro GPC, dos ETS, y nueve informes de políticas de cobertura sobre lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad sobre el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 12 años o mayores con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar moderada o leve, muestra una mejoría considerable en el número de exacerbaciones y una mejoría leve en el porcentaje predicho de VEF1, y en los síntomas respiratorios a las 24 semanas. Se desconoce si estos beneficios se mantienen a largo plazo. Existe incertidumbre en la incidencia de eventos adversos relacionados al medicamento debido a discordancia entre los ensayos clínicos y los estudios observacionales. Evidencia de moderada calidad sobre el uso de lumacaftor/ivacaftor en niños de 6 a 11 años con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar leve, muestra una mejoría leve a las 24 semanas en el porcentaje predicho de VEF1 y en el índice de aclaramiento pulmonar, pero no en el número de exacerbaciones ni em los síntomas respiratorios. Las guías de práctica clínica no mencionan este medicamento, aunque la mayoría no están actualizadas. No existe consenso sobre la cobertura de este medicamento em los países de altos ingresos, aquellos financiadores que no brindan cobertura mencionan que no cumple criterios de costo-efectividad. En general en los sistemas de salud de Latinoamérica no es cubierto o no se menciona.


Asunto(s)
Humanos , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-Beneficio
16.
Am J Respir Crit Care Med ; 196(6): 734-744, 2017 09 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-28481660

RESUMEN

RATIONALE: Cystic fibrosis (CF) lung disease is caused by the loss of function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) combined with hyperactivation of the epithelial sodium channel (ENaC). In the lung, ENaC is responsible for movement of sodium. Hyperactivation of ENaC, which creates an osmotic gradient that pulls fluid out of the airway, contributes to reduced airway hydration, causing mucus dehydration, decreased mucociliary clearance, and recurrent acute bacterial infections. ENaC represents a therapeutic target to treat all patients with CF independent of their underlying CFTR mutation. OBJECTIVES: To investigate the in vitro and in vivo efficacy of SPX-101, a peptide mimetic of the natural regulation of ENaC activity by short palate, lung, and nasal epithelial clone 1, known as SPLUNC1. METHODS: ENaC internalization by SPX-101 in primary human bronchial epithelial cells from healthy and CF donors was assessed by surface biotinylation and subsequent Western blot analysis. SPX-101's in vivo therapeutic effect was assessed by survival of ß-ENaC-transgenic mice, mucus transport in these mice, and mucus transport in a sheep model of CF. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: SPX-101 binds selectively to ENaC and promotes internalization of the α-, ß-, and γ-subunits. Removing ENaC from the membrane with SPX-101 causes a significant decrease in amiloride-sensitive current. The peptide increases survival of ß-ENaC-transgenic mice to greater than 90% with once-daily dosing by inhalation. SPX-101 increased mucus transport in the ß-ENaC mouse model as well as the sheep model of CF. CONCLUSIONS: These data demonstrate that SPX-101 promotes durable reduction of ENaC membrane concentration, leading to significant improvements in mucus transport.


Asunto(s)
Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Bloqueadores del Canal de Sodio Epitelial/uso terapéutico , Canales Epiteliales de Sodio/uso terapéutico , Depuración Mucociliar/efectos de los fármacos , Mucosa Respiratoria/efectos de los fármacos , Humanos
17.
Drug Dev Ind Pharm ; 43(7): 1071-1081, 2017 Jul.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-28270008

RESUMEN

Cystic fibrosis (CF) is a monogenic autosomal recessive disorder where the defective gene, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), is well identified. Moreover, the respiratory tract can be targeted through noninvasive aerosolized formulations for inhalation. Therefore, gene therapy is considered a plausible strategy to address this disease. Conventional gene therapy strategies rely on the addition of a correct copy of the CFTR gene into affected cells in order to restore the channel activity. In recent years, genome correction strategies have emerged, such as zinc-finger nucleases, transcription activator-like effector nucleases and clustered regularly interspaced short palindromic repeats associated to Cas9 nucleases. These gene editing tools aim to repair the mutated gene at its original genomic locus with high specificity. Besides, the success of gene therapy critically depends on the nucleic acids carriers. To date, several clinical studies have been carried out to add corrected copies of the CFTR gene into target cells using viral and non-viral vectors, some of them with encouraging results. Regarding genome editing systems, preliminary in vitro studies have been performed in order to repair the CFTR gene. In this review, after briefly introducing the basis of CF, we discuss the up-to-date gene therapy strategies to address the disease. The review focuses on the main factors to take into consideration when developing gene delivery strategies, such as the design of vectors and plasmid DNA, in vitro/in vivo tests, translation to human use, administration methods, manufacturing conditions and regulatory issues.


Asunto(s)
Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/genética , Fibrosis Quística/genética , Terapia Genética/métodos , Fibrosis Quística/terapia , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Técnicas de Transferencia de Gen , Humanos
18.
Santiago; Chile. Ministerio de Salud; 2017.
Monografía en Español | LILACS, BRISA/RedTESA | ID: biblio-882709

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente entre las poblaciones caucásicas, con una frecuencia de 1 en 2000 a 3000 nacidos vivos. Esta patología es producida por la mutación del gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), existiendo en la actualidad más de 1.400 mutaciones que pueden determinarla. El defecto de la proteína provoca un trastorno del transporte de cloro y sodio por las células de los epitelios, generándose un gran espesamiento de las secreciones, que daña los epitelios secretores, siendo los principales órganos afectados el pulmón, páncreas, hígado, la piel, el aparato reproductor masculino y otros. Los síntomas y signos habituales de presentación incluyen infección pulmonar persistente, insuficiencia pancreática y niveles elevados de cloruro de sudor. Sin embargo, muchos pacientes presentan síntomas leves o atípicos y los clínicos deben permanecer alertas. No se realiza evaluación de los fármacos descritos, en conformidad con los artículos 6º y 9º del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 de 2017 del Ministerio de Salud. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Ivacaftor; combinación Lumacaftor/Ivacaftor, Aztreonam nebulizador. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: No existe una cura para la fibrosis quística, pero existen muchos tratamientos que pueden aliviar los síntomas y reducir las complicaciones. Terapia farmacológica: - Antibióticos para tratar y prevenir las infecciones pulmonares. -Medicamentos antiinflamatorios para reducir la hinchazón de las vías respiratorias de los pulmones. -Medicamentos que aflojen la mucosidad para ayudar a expulsarla con la tos, lo cual puede mejorar la función pulmonar. -Medicamentos inhalados llamados broncodilatadores que pueden ayudar a mantener abiertas las vías respiratorias mediante la relajación de los músculos que rodean los bronquios. -Enzimas pancreáticas por vía oral para ayudar a que el tubo digestivo absorba nutrientes. -Para las personas con fibrosis quística que tienen determinadas mutaciones genéticas, los médicos podrían recomendar un nuevo medicamento llamado ivacaftor. Fisioterapia y rehabilitación pulmonar: La fisioterapia y la rehabilitación pulmonar ayudan a ablandar la mucosidad espesa de los pulmones facilitando su expulsión mediante la tos y a mejorar la función pulmonar. Cirugía: Por último, se recomienda en algunos casos tratamiento quirúrgico que pueden variar desde la extracción de pólipos nasales, cirugía intestinal para eliminar la obstrucción hasta el trasplante de pulmón en casos graves. CONCLUSIÓNES: El siguiente informe no continúa en evaluación y, por lo tanto, no conforma parte del informe de evaluación entregado a la comisión de recomendación priorizada, debido a que los tratamientos a evaluar no se encuentran registrados en el país ni tampoco han sido presentados a registro, faltando menos de 1 año para la dictación del próximo decreto.


Asunto(s)
Humanos , Aztreonam/uso terapéutico , Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/tratamiento farmacológico , Evaluación en Salud/economía , Evaluación de la Tecnología Biomédica/economía
19.
JCI Insight ; 1(14): e88728, 2016 09 08.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-27699238

RESUMEN

The physiological components that contribute to cystic fibrosis (CF) lung disease are steadily being elucidated. Gene therapy could potentially correct these defects. CFTR-null pigs provide a relevant model to test gene therapy vectors. Using an in vivo selection strategy that amplifies successful capsids by replicating their genomes with helper adenovirus coinfection, we selected an adeno-associated virus (AAV) with tropism for pig airway epithelia. The evolved capsid, termed AAV2H22, is based on AAV2 with 5 point mutations that result in a 240-fold increased infection efficiency. In contrast to AAV2, AAV2H22 binds specifically to pig airway epithelia and is less reliant on heparan sulfate for transduction. We administer AAV2H22-CFTR expressing the CF transmembrane conductance regulator (CFTR) cDNA to the airways of CF pigs. The transduced airways expressed CFTR on ciliated and nonciliated cells, induced anion transport, and improved the airway surface liquid pH and bacterial killing. Most gene therapy studies to date focus solely on Cl- transport as the primary metric of phenotypic correction. Here, we describe a gene therapy experiment where we not only correct defective anion transport, but also restore bacterial killing in CFTR-null pig airways.


Asunto(s)
Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/terapia , Vectores Genéticos , Animales , Dependovirus , Fenotipo , Porcinos
20.
JCI Insight ; 1(14)2016 09 08.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-27656681

RESUMEN

Cystic Fibrosis (CF) is an autosomal recessive disease caused by mutations in CF transmembrane conductance regulator (CFTR), resulting in defective anion transport. Regardless of the disease-causing mutation, gene therapy is a strategy to restore anion transport to airway epithelia. Indeed, viral vector-delivered CFTR can complement the anion channel defect. In this proof-of-principle study, functional in vivo CFTR channel activity was restored in the airways of CF pigs using a feline immunodeficiency virus-based (FIV-based) lentiviral vector pseudotyped with the GP64 envelope. Three newborn CF pigs received aerosolized FIV-CFTR to the nose and lung. Two weeks after viral vector delivery, epithelial tissues were analyzed for functional correction. In freshly excised tracheal and bronchus tissues and cultured ethmoid sinus cells, we observed a significant increase in transepithelial cAMP-stimulated current, evidence of functional CFTR. In addition, we observed increases in tracheal airway surface liquid pH and bacterial killing in CFTR vector-treated animals. Together, these data provide the first evidence to our knowledge that lentiviral delivery of CFTR can partially correct the anion channel defect in a large-animal CF model and validate a translational strategy to treat or prevent CF lung disease.


Asunto(s)
Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística/uso terapéutico , Fibrosis Quística/terapia , Terapia Genética , Vectores Genéticos , Animales , Transporte Iónico , Lentivirus , Porcinos
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