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1.
Brasília; CONITEC; out. 2020.
No convencional en Portugués | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1141493

RESUMEN

CONTEXTO: Doença de Fabry (DF) é uma condição genética rara em que a ausência ou atividade reduzida da enzima αgalactosidase A (αGal-A) provoca acúmulo do seu substrato, globotriaosilceramida (Gb3), nas células do organismo, afetando principalmente os sistemas nervoso, renal e cardíaco. Pacientes com DF, em especial homens com o tipo clássico, apresentam impacto negativo em qualidade e expectativa de vida. O SUS oferece tratamento sintomático e paliativo para a DF. Há disponíveis comercialmente terapias específicas para a doença, como terapia de reposição enzimática (TRE) (alfa e beta-agalsidase) e chaperonas (migalastate). TECNOLOGIA: Alfagalsidase (Replagal®) 0,2mg/kg intravenosa a cada duas semanas e Beta-agalsidase (Fabrazyme®) 1mg/kg intravenosa a cada duas semanas. PERGUNTA: O uso da alfagalsidase ou beta-agalsidase é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A melhor evidência de eficácia da alfagalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 41 pacientes adultos do sexo masculino e fenótipo clássico da DF, acompanhados por 6 meses. Foi observada redução significativa dos níveis de dor, massa ventricular esquerda e concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Não foram localizados estudos comparativos com pacientes pediátricos ou adultos do sexo feminino com DF tratados com alfagalsidase. A melhor evidência de eficácia da beta-agalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 140 pacientes com idade superior a 16 anos, de ambos os sexos, e acompanhamento por até 35 meses. Não foram identificados benefícios nos desfechos de qualidade de vida, dor e desfechos composto incluindo função renal, doenças cardíacas e doenças cerebrovasculares em análise por intenção de tratar (certeza moderada da evidência). Foi observada redução significativa da concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Ambas as enzimas apresentaram perfil de segurança semelhante a placebo (certeza moderada da evidência). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os dois demandantes apresentaram avaliações de custo-utilidade distintas, mas ambas baseadas em modelos de Markov já publicados e utilizando os mesmos parâmetros de efetividade, utilidade e utilização de recursos dos estudos internacionais originais. Com custo unitário proposto de R$3.802,22 (ICMS 18%) e custo anual por paciente de R$395.430,88, o demandante da alfagalsidase estimou que o tratamento representaria ganho de 14,74 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) em horizonte lifetime e custo incremental de R$5.684.051, composto quase inteiramente pelo custo do medicamento. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) foi estimada em R$385.689/QALY. O demandante da beta-agalsidase apresentou proposta de preço de R$7.275,86 por frasco (ICMS 18%), com custo anual por paciente de R$378.344,72. Foi estimado ganho de 1,43 QALY e custo incremental de R$6.706.163, resultando numa RCEI de R$4.699.570/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante da alfagalsidase estimou um impacto orçamentário incremental de cerca de R$250 milhões ao ano para atender aproximadamente 500 pacientes com fenótipo clássico da DF, resultando em R$1,3 bilhão acumulado em 5 anos. Para a beta-agalsidase, o demandante estimou impacto orçamentário incremental de cerca de R$230 milhões ao ano para atender em torno de 600 pacientes adultos com DF, com impacto total de R$1,1 bilhão em 5 anos. Como cenário alternativo, propõe-se uma estimativa de impacto orçamentário incluindo todos os pacientes com DF (cerca de 1.000 ao ano), distribuídos equitativamente entre as duas enzimas. O impacto orçamentário proposto resultou em cerca de R$380 milhões ao ano e R$1,9 bilhão acumulado em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas três tecnologias para o tratamento de pacientes adultos de ambos os sexos com doença de Fabry: lucerastate alfa (oral) e pegnigalsidase alfa (intravenosa), ambas sem registros na Anvisa, FDA ou EMA; e migalastate (oral), com registro nas três agências. Para a população pediátrica, foram identificados estudos fase 3 em andamento com migalastate e com beta-agalsidase. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O benefício da alfagalsidase ou beta-agalsidase para DF foi observado apenas em desfechos pouco importantes para a tomada de decisão, sem evidências de modificação no curso natural da doença. O impacto orçamentário ao SUS é potencialmente superior à sua capacidade de pagamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec considerou que as melhores evidências científicas disponíveis são limitadas em número de pacientes incluídos e tempo de acompanhamento, e não demonstram benefício em desfechos clínicos importantes ou modificação do curso natural da doença. Soma-se a isso o grande impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Assim, a Conitec, em sua 89ª reunião ordinária, realizada no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para pacientes acima de sete anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública ficou vigente no período entre 24 de agosto e 14 de setembro de 2020. Foram recebidas 1.939 contribuições, sendo 90 por meio do formulário técnico-científico e 1.849 por meio do formulário de experiência ou opinião. As contribuições versaram principalmente sobre: 1) inclusão de estudos com menor qualidade metodológica diante da raridade da doença; 2) indicação de uma subpopulação de pacientes para os quais a TRE seria indicada; 3) inconsistência com recomendações anteriores da Conitec para outras doenças raras; 4) necessidade de avaliação do medicamento migalastate; 5) relatos de experiência com as enzimas, indicando melhora especialmente em qualidade de vida, incluindo componentes físicos e emocionais. O Plenário da Conitec considerou, entretanto, que as evidências científicas disponíveis não comprovam uma interrupção da progressão da doença de Fabry pelas enzimas analisadas e entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para terapia crônica de reposição enzimática em pacientes acima de 7 anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry, devido a: 1) não comprovação de interrupção da progressão da doença, 2) evidências limitadas quanto ao número de pacientes incluídos nos estudos clínicos comparativos, 3) evidências limitadas quanto ao tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos comparativos, 4) elevado impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 568/2020 e 569/2020, respectivamente. DECISÃO: Não incorporar a alfagalsidase e a beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 56, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 65, em 24 de novembro de 2020.


Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economía
2.
Brasília; CONITEC; dez. 2018. ilus, tab.
No convencional en Portugués | BRISA/RedTESA | ID: biblio-997638

RESUMEN

CONTEXTO: a doença de Fabry (DF) é uma doença grave, multissistêmica, com morbimortalidade significativa. O único tratamento específico para esta doença disponível no Brasil é a terapia de reposição enzimática (TRE) com as enzimas recombinantes alfa-agalsidase e beta-agalsidase, ambas com registro no país e disponíveis comercialmente. TECNOLOGIA: ALFA-AGALSIDASE E BETA-AGALSIDASE (Replagal® e Fabrazyme®). PERGUNTA: a TRE com alfa-agalsidase e beta-agalsidase é segura e eficaz no tratamento da DF? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: os estudos avaliados indicam que a terapia de reposição enzimática (TRE), que vem a ser a primeira opção de tratamento específico (e a única licenciada no Brasil) para pacientes com a doença de Fabry (DF) tem benefícios sobre a cardiomiopatia (maior causa de mortalidade desses pacientes) e no controle da dor neuropática desses (um dos principais problemas na vida diária daqueles com DF). DISCUSSÃO: considerando-se que em 30 de janeiro de 2014 foi publicada a Portaria nº 199 que institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, observa-se que entre os princípios dessa política está: a incorporação e uso de tecnologias voltadas para a promoção, prevenção e cuidado integral na Rede de Atenção à Saúde (RAS) incluindo, no âmbito do SUS, a disponibilização de tratamento medicamentoso e fórmulas nutricionais quando indicados. Há que se discutir de forma técnica e objetiva, mas com uma visão abrangente, a incorporação ou não do tratamento específico para estas doenças (genéticas, raras). A doença de Fabry é uma destas condições e seu tratamento específico já está disponível no Brasil há cerca de uma década e há atualmente evidências de sua efetividade, ao menos, na cardiopatia (principal causa de morte) e na dor neuropática (principal causa de redução na qualidade de vida). IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foram projetados três cenários para avaliar o impacto orçamentário de uma possível incorporação da terapia de reposição enzimática para tratamento da doença de Fabry no SUS. Nos três cenários se considera a incorporação somente de uma das duas formas da enzima, cenários 1 e 2 e de ambas as formas disponíveis no mercado, cenário 3. Para o cenário 1 estimou-se impacto que variou entre R$ 252 a R$ 315 milhões para o primeiro ano e de R$ 1,3 a 1,6 bilhões após cinco anos de incorporação de alfa-agalsidase pelo SUS. Para o cenário 2 projetou-se impacto que variou entre R$ 429 a R$ 537 milhões no primeiro ano e de R$ 2,2 a 2,8 bilhões para cinco anos de incorporação da beta-agalsidase. Já para o cenário 3 os custos variaram entre R$ 354 a R$ 427 milhões no primeiro ano e entre R$ 1,8 a R$ 2,2 bilhões após cinco anos de incorporação das duas agalsidases simultaneamente pelo SUS. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC decidiram na 64ª reunião ordinária da Comissão em 8 de março de 2018, por unanimidade, emitir recomendação inicial não favorável à incorporação de agalsidase recombinante (forma alfa ou beta) no SUS. Essa matéria será disponibilizada para consulta pública com recomendação inicial de não incorporação. CONSULTA PÚBLICA: O exame da literatura complementar enviada não alterou as conclusões técnicas sobre TRE na DF expostas no PTC: a evidência em relação à segurança é ALTA (favorável); a evidência em relação à cardiopatia e à dor neuropática é MODERADA (favorável); evidência em relação à nefropatia e à qualidade de vida é BAIXA (favorável). Porém os resultados apresentados nos estudos avaliados na consulta pública, de uma forma geral, também reforçam o provável benefício da TRE na hipertrofia de VE, naqueles com alterações leves ou moderadas (sem evidência para aqueles sem alterações ou com alterações graves) ­ tendo sido estas evidências, e quase todas sobre TRE, produzidas em sua maioria em indivíduos do sexo masculino. É difícil, no entanto, quantificar o impacto, devido à heterogeneidade dos desfechos e da aferição destes. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 70ª Reunião da CONITEC no dia 29 de agosto de 2018 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação da alfaagalsidase e beta-agalsidase como terapia de reposição enzimática na doença de Fabry. Foi assinado registro de deliberação n° 366/2018. DECISÃO: Não incorporar a alfa-agalsidase e beta-agalsidase como terapia de reposição enzimática na doença de Fabry, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 76, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 75, em 17 de dezembro de 2018.


Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Terapia de Reemplazo Enzimático , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Evaluación en Salud/economía , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economía
5.
Pathol Res Pract ; 211(2): 138-44, 2015 Feb.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-25523228

RESUMEN

Characterized by colonic mucosa intraepithelial lymphocytosis, lymphocytic colitis is primarily an entity presented in the middle-aged to elderly patient population. Very few large series of lymphocytic colitis of childhood occurrence are available in the medical literature. Ten cases each of lymphocytic colitis and of colonic lymphocytosis of other diagnosis, all with duodenal disaccharidases analysis data, were collected from the files of our institution. The electronic medical records were reviewed and multiple variables were analyzed. The ten patients with lymphocytic colitis presented with diarrhea. Of these, three had abdominal pain. The age range was 2-18 years. Nearly all patients were Caucasian (90%) and 70% were female. Endoscopically, most had normal appearing colonic mucosa. Significant past medical history, family medical history and associated comorbidities included celiac disease, Down syndrome, juvenile arthritis and other autoimmune diseases. Interestingly, the most revealing observation was that the majority of cases (80%) were associated with lactase deficiency and, for the most part, gastrointestinal symptoms improved simply by treatment with Lactaid or avoidance of dairy products. This association is statistically significant. Our clinicopathological study indicates that the typical pediatric patient is a female Caucasian. A large of portion of the patients had associated lactase deficiency and improved on Lactaid supplement alone.


Asunto(s)
Errores Innatos del Metabolismo de los Carbohidratos/complicaciones , Colitis Linfocítica/etiología , Lactasa/deficiencia , Adolescente , Errores Innatos del Metabolismo de los Carbohidratos/diagnóstico , Errores Innatos del Metabolismo de los Carbohidratos/terapia , Niño , Preescolar , Colitis Linfocítica/diagnóstico , Colitis Linfocítica/terapia , Colonoscopía , Terapia Combinada , Dietoterapia , Femenino , Estudios de Seguimiento , Humanos , Masculino , Estudios Retrospectivos , Resultado del Tratamiento , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
6.
Buenos Aires; IECS; oct. 2014.
No convencional en Español | BRISA/RedTESA | ID: biblio-996773

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad hereditaria poco prevalente producida por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa. El déficit enzimático provoca un acúmulo anormal de glucoesfingolípidos en células de todo el organismo, que conlleva al desarrollo de diferentes manifestaciones clínicas, como insuficiencia renal, cardíaca y la aparición progresiva de accidentes cerebrovasculares, siendo responsables de la reducción en la calidad y expectativa de vida. La Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) con agalsidasa alfa o beta constituyen las alternativas de tratamiento específico de la enfermedad. TECNOLOGÍA: En la actualidad existen dos opciones de tratamiento, la agalsidasa alfa (Replagal®) y beta (Fabrazyme®). Su administración es por vía endovenosa cada 15 días a una dosis recomendada de 0,2mg/kg y 1mg/kg respectivamente. Ambas fueron autorizadas en Europa y Argentina, sin embargo en los Estados Unidos de América sólo se encuentra autorizada la agalsidasa beta. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la terapia de reemplazo enzimático con agalsidasa alfa o beta en pacientes con enfermedad de Fabry. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), registros de pacientes y otros estudios observacionales relevantes, evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron para este reporte dos RS, un documento de ETS, cuatro estudios observacionales, nueve guías de práctica clínica y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada acerca de la eficacia de agalsidasa alfa o beta es de baja calidad metodológica. La misma ha sido demostrada principalmente al evaluar desenlaces intermedios, como reducción del deterioro del filtrado glomerular, del dolor y, en ocasiones, de los niveles de glucoesfingolípidos en riñón o miocardio. No se ha demostrado su beneficio a mediano o largo plazo, ni en desenlaces como mortalidad o el desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal. Aunque en Estados Unidos de América solo se utiliza y está aprobada la agalsidasa beta, en el resto del mundo se usan ambas indistintamente. Existe consenso a nivel internacional de iniciar el tratamiento en aquellos individuos con daño a nivel renal o manifestaciones clínicas con impacto significativo en la calidad de vida. No es uniforme la recomendación del uso de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes asintomáticos con enfermedad de Fabry clásica, o ante la presencia de daño orgánico en las formas incompletas, mujeres o niños.


INTRODUCTION: Fabry's disease (FD) is an uncommon hereditary disease resulting from alpha galactosidase enzyme deficiency. The deficit produces an abnormal accumulation of glycosphingolipids in cells throughout the body, causing different clinical manifestations such as kidney and heart failure as well as progressive occurrence of strokes, being responsible for a lower quality and shorter life expectancy. Enzyme Replacement Therapy (ERT) with agalsidase alpha or beta become a disease-specific treatment. TECHNOLOGY: There are currently two treatment options, agalsidase alpha (Replagal®) and beta (Fabrazyme®). It is intravenously administered every 15 days at a recommended dose of 0.2mg/kg and 1mg/kg, respectively. Both of them were authorized in Europe and Argentina, however in the United States of America only agalsidase beta was authorized. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use agalsidase alpha or beta enzyme replacement therapy for Fabry's disease. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); patient records and other relevant observational studies, health technology assessments (HTAs) and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: Two SRs, one HTS, four observational studies, nine clinical practice guidelines and ten coverage policies were included in this report. CONCLUSIONS: The evidence found on the efficacy of agalsidase alpha or beta has low methodological quality. This has been mainly demonstrated when assessing intermediate outcomes, such as reduction in glomerular filtration rate, pain and, occasionally, in the glycosphingolipids levels in the kidney or myocardium. Its benefit has not been demonstrated at mid or long term, or in outcomes such as mortality or end stage renal disease development. Although in the United States of America agalsidase beta is used and approved, both algasidases are used indistinctly in the rest of the world. There is international consensus on initiating treatment in those who have kidney injury or clinical manifestations with significant impact on quality of life. The recommendation to use enzyme replacement therapy is not uniform in asymptomatic patients with classic Fabry's disease, or when there is incomplete organ damage, in women or children.


Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Terapia de Reemplazo Enzimático/instrumentación , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-Eficiencia , Cobertura de los Servicios de Salud
7.
Sci Transl Med ; 6(231): 231ra48, 2014 Apr 09.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-24718858

RESUMEN

Progressive debilitating neurological defects characterize feline G(M1) gangliosidosis, a lysosomal storage disease caused by deficiency of lysosomal ß-galactosidase. No effective therapy exists for affected children, who often die before age 5 years. An adeno-associated viral vector carrying the therapeutic gene was injected bilaterally into two brain targets (thalamus and deep cerebellar nuclei) of a feline model of G(M1) gangliosidosis. Gene therapy normalized ß-galactosidase activity and storage throughout the brain and spinal cord. The mean survival of 12 treated G(M1) animals was >38 months, compared to 8 months for untreated animals. Seven of the eight treated animals remaining alive demonstrated normalization of disease, with abrogation of many symptoms including gait deficits and postural imbalance. Sustained correction of the G(M1) gangliosidosis disease phenotype after limited intracranial targeting by gene therapy in a large animal model suggests that this approach may be useful for treating the human version of this lysosomal storage disorder.


Asunto(s)
Encéfalo/patología , Terapia Genética , Enfermedades del Sistema Nervioso/terapia , Animales , Cruzamiento , Gatos , Dependovirus/metabolismo , Modelos Animales de Enfermedad , Progresión de la Enfermedad , Femenino , Humanos , Lisosomas/enzimología , Imagen por Resonancia Magnética , Masculino , Especificidad de Órganos , Análisis de Supervivencia , beta-Galactosidasa/genética , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
8.
G Ital Nefrol ; 30(1)2013.
Artículo en Italiano | MEDLINE | ID: mdl-23832445

RESUMEN

INTRODUCTION: Anderson-Fabry disease (AFD) is a multiorgan X-linked lysosomal storage disease that particularly affects the heart, kidneys, and cerebrovascular system. Current treatment is with enzyme replacement therapy (ERT), using either beta-galactosidase ('Fabrazyme') or alpha-galactosidase ('Replagal'). From June 2009, it was recommended that patients switch to alpha-galactosidase due to a manufacturing shortage of beta-galactosidase. This study assesses the effect of switching to alpha-galactosidase on clinical outcomes in patients with AFD previously treated with beta-galactosidase. PATIENTS AND METHODS: Ten patients (seven male, three female) with genetically confirmed AFD and at least 48 months continuous data collected during treatment with beta-galactosidase 1 mg/kg every other week, were switched to alpha-galactosidase 0.2 mg/kg every other week for at least 20 months, with prospective clinical evaluations performed every 6 months. Pre-switch data was collected retrospectively from patient charts. Cardiac functional parameters were assessed using magnetic resonance imaging. RESULTS: Results showed that renal function generally remained stable after the switch. Cardiac mass had already decreased significantly (p < 0.05 vs pre-ERT) after introduction of beta-galactosidase and remained unchanged after switching to alpha-galactosidase. Symptoms of pain and health status scores did not deteriorate during alpha-galactosidase therapy. Adverse events were mostly mild and infusion -related. DISCUSSION: In conclusion, switching to alpha-galactosidse was generally well tolerated and associated with stable clinical status and preservation of both renal and cardiac function.


Asunto(s)
Terapia de Reemplazo Enzimático/métodos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Fabry/enzimología , Calidad de Vida , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , Adulto , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Sustitución de Medicamentos , Femenino , Tasa de Filtración Glomerular , Humanos , Imagen por Resonancia Cinemagnética , Masculino , Persona de Mediana Edad , Estudios Retrospectivos , Resultado del Tratamiento
9.
Pol Arch Med Wewn ; 122 Suppl 1: 60-4, 2012.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-23222197

RESUMEN

Adult­type hypolactasia (lactase nonpersistence or lactase deficiency) is the most common enzyme deficiency leading to lactose intolerance and primary lactose malabsorption. Clinical presentation of the condition includes symptoms resulting from bacterial fermentation of undigested lactose in the colon, which gives rise to gas bloat, increased motility, and loose stools. Diagnosis of the disease is based on clinical symptoms, biochemical, functional, histochemical and genetic tests. Treatment includes dietary restrictions, namely, use of low­lactose milk, in which lactose has been prehydrolyzed, or non­lactose milk.


Asunto(s)
Intolerancia a la Lactosa/epidemiología , Síndromes de Malabsorción/epidemiología , Adulto , Causalidad , Humanos , Intolerancia a la Lactosa/diagnóstico , Intolerancia a la Lactosa/terapia , Prevalencia , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
10.
Cien Saude Colet ; 17(10): 2717-28, 2012 Oct.
Artículo en Portugués | MEDLINE | ID: mdl-23099758

RESUMEN

Court-ordered access to high-cost drugs for rare genetic diseases, such as Fabry Disease (alpha-galactosidase-A deficiency), is a growing phenomenon as yet lacking systematic study. An observational, cross-sectional and retrospective study was conducted to characterize the lawsuits related to access to treatment for Fabry Disease by Enzyme Replacement Therapy in the State of Rio Grande do Sul prior to 2007. The study identified 13 lawsuits and 17 plaintiffs, 11 requesting alfa and 6 betagalsidase. The State of RS, the Federal Government, and 5 municipalities figured as defendants, in the form of joinder of parties or otherwise. There were 13 requests for interlocutory relief of which 12 were granted, and 2 sentences were handed down, both favorable. "Risk of death" was alleged by doctors in 4 prescriptions and by lawyers in the 13 lawsuits. The data suggest the lack of discussions combining aspects of medical efficacy and safety, cost-effectiveness, economic impact, and legal and constitutional arguments, which requires a specific policy for rare genetic diseases to standardize access to treatment.


Asunto(s)
Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Servicios Farmacéuticos/legislación & jurisprudencia , Enfermedades Raras/tratamiento farmacológico , Enfermedades Raras/genética , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , Brasil , Estudios Transversales , Humanos , Estudios Retrospectivos
11.
Biomaterials ; 32(26): 6245-53, 2011 Sep.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-21632104

RESUMEN

The delivery of bioactive proteins to tumors is associated with many difficulties that have impeded clinical translation of these promising therapeutics. Herein we present an approach, including (1) use of magnetically-responsive and MRI-visible nanoparticles as drug carriers, (2) topography-optimized intra-arterial magnetic targeting, (3) MRI-guided subject alignment within the magnetic field, and (4) surface modification of the protein drug with membrane-permeable polyethyleneimine (PEI), to prevail over the obstacles in protein delivery. Applying these methodologies, we demonstrated the delivery of a significant quantity of ß-galactosidase selectively into brain tumors of glioma-bearing rats, while limiting the exposure of normal brain regions. Clinical viability of the technologies utilized, and the ability to deliver proteins at high nanomolar-range tumor concentrations, sufficient to completely eradicate a tumor lesion with existing picomolar-potency protein toxins, renders the prospect of enabling protein-based cancer therapy extremely promising.


Asunto(s)
Neoplasias Encefálicas/tratamiento farmacológico , Portadores de Fármacos/química , Nanopartículas/química , Polietileneimina/química , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , Animales , Encéfalo/metabolismo , Encéfalo/patología , Imagen por Resonancia Magnética , Masculino , Ratas , Ratas Endogámicas F344 , beta-Galactosidasa/administración & dosificación , beta-Galactosidasa/química
12.
J Control Release ; 147(2): 187-92, 2010 Oct 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-20435074

RESUMEN

BACKGROUND: Peroral ß-galactosidase preparations for the management of lactose intolerance need to be administered in large doses (1500 to 6000 U) immediately before or together with a lactose-containing meal. AIM: Therefore, this work aimed at developing an innovative long-acting formulation. For this purpose, biodegradable polymeric microcarriers were functionalized with ß-galactosidase and targeted with wheat germ agglutinin (WGA) for bioadhesion and thus prolonged residence time in the small intestine. METHODS: Spray-dried poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) particles with 2.78±1.05µm in diameter were functionalized with ß-galactosidase from Kluyveromyces lactis and WGA using different types of spacers (polyethyleneimine, hexamethylene diamine, 6-aminocaproic acid) and coupling methods (carbodiimide and glutaraldehyde). The particle-bound enzyme activity was determined, and the bioadhesive characteristics were assessed by interaction with mucin coatings and Caco-2 cell monolayers. RESULTS: Up to 1470 U ß-galactosidase per gram PLGA were immobilized. The best results were obtained with hexamethylene diamine as a spacer applying the carbodiimide method. Thereby, a nearly 6-fold increase in enzyme activity was obtained as compared to particles without spacer. Upon targeting with WGA, binding to artificial human intestinal epithelium was increased considerably. CONCLUSIONS: For the delivery of ß-galactosidase WGA-targeted PLGA microparticles were prepared, which represent promising candidates for a convenient biomimetic treatment regimen of lactose intolerance.


Asunto(s)
Portadores de Fármacos/química , Ácido Láctico/química , Intolerancia a la Lactosa/tratamiento farmacológico , Ácido Poliglicólico/química , beta-Galactosidasa/administración & dosificación , Animales , Células CACO-2 , Adhesión Celular , Preparaciones de Acción Retardada , Composición de Medicamentos , Humanos , Kluyveromyces/enzimología , Intolerancia a la Lactosa/enzimología , Mucinas/química , Tamaño de la Partícula , Copolímero de Ácido Poliláctico-Ácido Poliglicólico , Propiedades de Superficie , Porcinos , Aglutininas del Germen de Trigo/química , beta-Galactosidasa/aislamiento & purificación , beta-Galactosidasa/metabolismo , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
13.
Endocrinol Nutr ; 56(5): 241-50, 2009 May.
Artículo en Español | MEDLINE | ID: mdl-19627745

RESUMEN

Adverse food reactions are common in the general population. Nevertheless, our knowledge of the structure of food allergens and of the mechanisms involved is poor. In 1995 the European Academy of Allergology and Clinical Immunology suggested a classification based on the causative pathogenic mechanism. According to this classification, non-toxic reactions can be divided into food allergies when they recognize immunological mechanisms and food intolerance when there are no immunological implications. The treatment of food intolerance is avoidance of the particular food. There are specific treatments for some food intolerance (beta-galactosidases for the management of lactose intolerance).


Asunto(s)
Alimentos/efectos adversos , Adulto , Antialérgicos/uso terapéutico , Niño , Sacarosa en la Dieta/efectos adversos , Aditivos Alimentarios/efectos adversos , Hipersensibilidad a los Alimentos/dietoterapia , Hipersensibilidad a los Alimentos/tratamiento farmacológico , Hipersensibilidad a los Alimentos/epidemiología , Hipersensibilidad a los Alimentos/etiología , Interacciones Alimento-Droga , Enfermedades Transmitidas por los Alimentos/epidemiología , Enfermedades Transmitidas por los Alimentos/etiología , Humanos , Intolerancia a la Lactosa/diagnóstico , Intolerancia a la Lactosa/dietoterapia , Intolerancia a la Lactosa/tratamiento farmacológico , Intolerancia a la Lactosa/epidemiología , Errores Innatos del Metabolismo/complicaciones , Prevalencia , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
14.
Eur Ann Allergy Clin Immunol ; 41(1): 3-16, 2009 Feb.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-19496347

RESUMEN

Lactose malabsorption is a very common condition characterized by intestinal lactase deficiency. Primary lactose malabsorption is an inherited deficit present in the majority of the world's population, while secondary bypolactasia can be the consequence of an intestinal disease. The presence of malabsorbed lactose in the colonic lumen may cause gastrointestinal symptoms. This condition is known as lactose intolerance. Lactase non-persistence is the ancestral state, whilst two single nucleotide polymorphisms in the lactase gene have been associated with lactase persistence. These are C/T 13910 and G/A 22018 substitutions. Lactase persistence, this Mendelian dominant trait, only became advantageous after the invention of agriculture, when milk from domesticated animals became available for adults to drink. Lactase persistence is then strongly correlated with the diary history of the population. Diagnosis is assessed clinically by elimination of dietary lactose or, better, by non-invasive tests including hydrogen breath test and genetic test. In patients with lactase non-persistence, treatment should be considered exclusively if intolerance symptoms are present. In the absence of guidelines, the common therapeutic approach tends to exclude milk and dairy products from the diet. However, this strategy may have serious nutritional disadvantages. Several studies have been carried out to find alternative approaches, such as exogenous beta-galactosidase, yogurt and probiotics for their bacterial lactase activity, strategies that can prolong contact time between enzyme and substrate delaying gastrointestinal transit time, and chronic lactose ingestion to enhance colonic adaptation.


Asunto(s)
Tracto Gastrointestinal/enzimología , Lactasa/metabolismo , Intolerancia a la Lactosa/etiología , Lactosa/metabolismo , Absorción , Alergia e Inmunología , Proteínas Bacterianas/uso terapéutico , Coenzimas , Suplementos Dietéticos , Enfermedades Gastrointestinales/complicaciones , Enfermedades Gastrointestinales/prevención & control , Tracto Gastrointestinal/patología , Humanos , Lactasa/genética , Intolerancia a la Lactosa/dietoterapia , Intolerancia a la Lactosa/epidemiología , Intolerancia a la Lactosa/fisiopatología , Membrana Mucosa/enzimología , Membrana Mucosa/microbiología , Membrana Mucosa/patología , Polimorfismo Genético , Guías de Práctica Clínica como Asunto , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
15.
J Med Chem ; 52(2): 537-43, 2009 Jan 22.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-19143570

RESUMEN

The synthesis and biological evaluation of novel prodrugs for use in the antibody directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) of cancer based on the cytotoxic antibiotic duocarmycin SA (1) are described. In this approach, we investigated the influence of the sugar moiety of the glycosidic prodrug on the QIC(50) values as well as on the stability and the water solubility. The best result was found for prodrug 22 containing an alpha-mannoside moiety with a QIC(50) value of 4500.


Asunto(s)
Anticuerpos/uso terapéutico , Glicósidos/química , Indoles/síntesis química , Indoles/farmacología , Neoplasias/terapia , Profármacos/síntesis química , Profármacos/farmacología , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , Cromatografía Líquida de Alta Presión , Duocarmicinas , Indoles/química , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Neoplasias/tratamiento farmacológico , Profármacos/química , Pirroles/síntesis química , Pirroles/química , Pirroles/farmacología , Espectrometría de Masa por Ionización de Electrospray
16.
Eur J Clin Invest ; 38(11): 835-44, 2008 Nov.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-19021701

RESUMEN

BACKGROUND: A lactose-free diet is commonly prescribed to subjects with hypolactasia. We tested the effectiveness of a single ingestion of tilactase (a beta-D-galactosidase from Aspergillus oryzae) in adults with hypolactasia, previously assessed by lactose H(2)-breath test. MATERIALS AND METHODS: After measurement of orocecal transit time (OCTT, by lactulose H(2)-breath test) and lactose H(2)-breath testing plus placebo, a total of 134 subjects were positive to hypolactasia and underwent lactose H(2)-breath testing plus either low (6750 U) or standard (11,250 U) doses of tilactase. The appearance of gastrointestinal symptoms during the tests was monitored. RESULTS: OCTT was longer in malabsorbers (subjects without bloating, abdominal pain and/or diarrhoea, n = 25) than in intolerants (bloating, abdominal pain and/or diarrhoea, n = 109, P < 0.02). Malabsorbers had longer time to H(2) peak (P < 0.03), lower H(2) peak levels (P < 0.002) and smaller integrated H(2) excretion levels (P < 0.005) than intolerants. After tilactase ingestion, integrated H(2) levels were decreased by 75% (low dose) and 87% (standard dose) in malabsorbers, and by 74% (low dose) and 88% (standard dose) in intolerants. In the latter group, total symptom score were decreased by 76% (low dose) and by 88% (standard dose) (P < 0.0001). CONCLUSION: A single oral administration of tilactase is highly effective in decreasing symptoms and hydrogen excretion of hypolactasia assessed by lactose H(2)-breath test. If confirmed by long-term observations, ingestion of tilactase might be a better option than exclusion diets in intolerant subjects with hypolactasia.


Asunto(s)
Intolerancia a la Lactosa/tratamiento farmacológico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , Dolor Abdominal/tratamiento farmacológico , Administración Oral , Adolescente , Adulto , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Pruebas Respiratorias , Femenino , Tránsito Gastrointestinal/fisiología , Humanos , Hidrógeno/análisis , Intolerancia a la Lactosa/diagnóstico , Intolerancia a la Lactosa/fisiopatología , Masculino , Persona de Mediana Edad , Adulto Joven , beta-Galactosidasa/farmacología
17.
Appl Biochem Biotechnol ; 149(2): 129-38, 2008 May.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-18401743

RESUMEN

Functional screening studies revealed that Aspergillus carbonarius ATCC6276 produced extracellular beta-galactosidase activity potentially suited for use as a lactase digestive supplement in the treatment of lactose intolerance. The crude preparation contained two beta-galactosidase activities, beta-gal 1 and beta-gal 2, which were separated by ion-exchange chromatography. Both enzymes were purified to homogeneity by a combination of gel filtration, ion-exchange, chromatofocusing and hydrophobic interaction chromatographies. beta-gal 1 and beta-gal 2 displayed differences in molecular mass (110 kDa versus 120 kDa as judged by SDS PAGE) and in a range of additional physicochemical properties. Km values of 83 and 309 mM, respectively, were recorded using lactose as substrate while temperature optima of 55 degrees C versus 65 degrees C were obtained. Unlike current commercialized supplemental lactases, both of the purified enzymes displayed significant stability when exposed to simulated gastric conditions, with beta-gal 1 in particular retaining 70% residual activity after exposure to pH 2.0 in the presence of pepsin for 2 h. Overall the results indicate that the beta-galactosidases of Aspergillus carbonarius ATCC6276, either individually or in combination, may be suitable for use as a digestive supplement for the alleviation of lactose intolerance.


Asunto(s)
Aspergillus/enzimología , Intolerancia a la Lactosa , beta-Galactosidasa/metabolismo , Ácido Gástrico/química , Glicosilación , Concentración de Iones de Hidrógeno , Técnicas para Inmunoenzimas , Punto Isoeléctrico , Lactosa/metabolismo , Intolerancia a la Lactosa/tratamiento farmacológico , Temperatura , beta-Galactosidasa/química , beta-Galactosidasa/aislamiento & purificación , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
18.
J Hepatol ; 47(3): 396-403, 2007 Sep.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-17462783

RESUMEN

BACKGROUND/AIMS: To optimise vaccination strategies for immunotherapy in the liver, we have generated a line of transgenic mice expressing beta-Galactosidase downstream of the alpha-fetoprotein promoter (AFP/betaGal). METHODS: betaGal expression was documented by qRT-PCR, enzyme activity and immunohistochemistry. betaGal-specific CD8+ T-cell activation in mice immunised with various vectors was measured by interferon-gamma ELISpot. RESULTS: Like AFP, betaGal expression was detected in fetal hepatocytes and disappeared around birth. In adult mice, a CD8+ T-cell response to betaGal was observed after immunisation with betaGal adenovirus or plasmid DNA but not with betaGal protein or after retroviral infection. When betaGal was re-expressed in adult hepatocytes, immunisation with betaGal adenovirus triggered T-cell mediated elimination of betaGal-expressing hepatocytes. However, the response was weaker than in AFP/betaGal animals in which betaGal was only present around birth. CONCLUSIONS: In AFP/betaGal mice, betaGal is a fetal liver self-antigen. Interestingly, the basal tolerance to betaGal displayed by these animals is increased during liver re-expression of the self-antigen in adulthood. Adenoviral immunisation allows complete elimination of betaGal-expressing hepatocytes in spite of this increased peripheral tolerance. These results highlight the importance of tolerance against self-antigens and validate the AFP/betaGal mice as a good background to test immunotherapy strategies in hepatocarcinogenesis models.


Asunto(s)
Autoantígenos/uso terapéutico , Inmunoterapia/métodos , Hígado/embriología , beta-Galactosidasa/inmunología , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , Adenoviridae/genética , Envejecimiento/metabolismo , Animales , Formación de Anticuerpos , Linfocitos T CD8-positivos/inmunología , ADN/uso terapéutico , Feto/metabolismo , Vectores Genéticos , Hepatocitos/metabolismo , Inmunización , Hígado/patología , Ratones , Ratones Transgénicos , Plásmidos/uso terapéutico , Regiones Promotoras Genéticas , alfa-Fetoproteínas/genética , beta-Galactosidasa/metabolismo
19.
Appl Biochem Biotechnol ; 134(2): 179-91, 2006 Aug.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-16943638

RESUMEN

Selected microbial lactases are used to treat lactose intolerance. A series of experiments were carried out in vitro in order to determine the likely relative suitability of four major commercial lactase products used in this regard. The lactases displayed between 55 and 61% of maximum activity at 37 degrees C and significant activity between pH 3.0 and 6.5. They retained between 0 and 65% of original activities after exposure to full simulated digestive tract conditions for 6 h. All four enzymes proved to be particularly acid sensitive and only two products were enteric coated. The products demonstrated varying ability to hydrolyze lactose under simulated digestive tract conditions. The most effective product hydrolyzed 2.7 g lactose per capsule, suggesting that consumption of several capsules, as opposed to the usually recommended one or two, would be required to hydrolyze the entire 12 g lactose load characteristic of a dairy-based meal. All enzymes were substantially pure and displayed similar kinetic properties and molecular weights. None appeared ideally suited for use in the alleviation of lactose intolerance. The findings may in part explain the variability and often disappointing results previously reported for lactase-based clinical trials and will provide comparative baseline data against which candidate second-generation lactases may be assessed.


Asunto(s)
Lactobacillus acidophilus/enzimología , Lactosa/química , beta-Galactosidasa/química , Animales , Calor , Humanos , Concentración de Iones de Hidrógeno , Cinética , Intolerancia a la Lactosa/tratamiento farmacológico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
20.
World J Gastroenterol ; 12(2): 187-91, 2006 Jan 14.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-16482616

RESUMEN

Lactose malabsorption is a very common condition characterized by intestinal lactase deficiency. Primary lactose malabsorption is an inherited deficit present in the majority of the world's population, while secondary hypolactasia can be the consequence of an intestinal disease. The presence of malabsorbed lactose in the colonic lumen causes gastrointestinal symptoms. The condition is known as lactose intolerance. In patients with lactase nonpersistence, treatment should be considered exclusively if intolerance symptoms are present. In the absence of guidelines, the common therapeutic approach tends to exclude milk and dairy products from the diet. However, this strategy may have serious nutritional disadvantages. Several studies have been carried out to find alternative approaches, such as exogenous beta-galactosidase, yogurt and probiotics for their bacterial lactase activity, pharmacological and non pharmacological strategies that can prolong contact time between enzyme and substrate delaying gastrointestinal transit time, and chronic lactose ingestion to enhance colonic adaptation. In this review the usefulness of these approaches is discussed and a therapeutic management with a flow chart is proposed.


Asunto(s)
Intolerancia a la Lactosa/terapia , Adaptación Fisiológica , Tránsito Gastrointestinal , Humanos , Probióticos/uso terapéutico , Yogur , beta-Galactosidasa/uso terapéutico
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