Eficacia y seguridad de colestiramina para el tratamiento de diarrea por malabsorción de ácidos biliares secundaria a resección ileal en población pediátrica / Efficacy and safety of cholestyramine for treatment of diarrhea by acid malabsorption bile ducts secondary to ileal resection in population pediatric

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realizó en el marco de la Guía de Práctica Clínica para pacientes pediátricos con falla intestinal; la pregunta PICO fue la siguiente: P: pacientes de 0-18 años con resección ileal por cualquier causa; I: colestiramina; C: placebo, colestipol, colesevelam, dietas modificadas o suplementos dietéticos; O: frecuencia de deposiciones, cambio en el peso o masa de las heces y eventos adversos. a. Cuadro clínico: Los ácidos biliares son moléculas cuya función principal es ayudar en la digestión y absorción de lípidos. En personas sanas, más del 95% de ácidos biliares se reabsorben en el íleon terminal. La reabsorción insuficiente de ácidos biliares en el íleon terminal incrementa la concentración en el colon, produciendo diarrea secretora. Se estima que la malabsorción de ácidos biliares (MAB) afecta al 1% de la población de países occidentales y cerca del 90% de pacientes con resección ileal. El tratamiento de la diarrea por MAB consiste en un manejo dietético y farmacológico. Los pacientes con diarrea y esteatorrea moderada deben someterse a una dieta baja en grasas (30 g/día) con o sin adición de triglicéridos de cadena media. El tratamiento farmacológico se basa en secuestrantes de ácidos biliares como colestiramina, colestipol o colesevelam. b. Tecnología sanitaria: Colestiramina es un secuestrante de ácidos biliares que se une con alta afinidad a los ácidos biliares en el intestino para formar un complejo estable e insoluble que se excreta en las heces. Pese a no ser una indicación aprobada, se emplea hace varias décadas para el tratamiento de MAB. Su forma de presentación consiste en sachets conteniendo 4 gr de polvo. Las dosis empleadas para la diarrea por MAB deben adaptarse a la respuesta del paciente, con una dosis máxima de 36 gr al día. Los eventos adversos suelen ser dependientes de la dosis, siendo los más frecuentes: malestar gastrointestinal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento, náuseas y vómitos. Colestiramina cuenta en Perú con un registro sanitario vigente. Según el observatorio de precios de medicamentos de DIGEMID, el costo más bajo en el sector privado de 100 sobres de colestiramina asciende a S/. 13.00 (S/. 0.13 por cada sobre) mientras que no se hallaron precios disponibles en el sector público. OBJETIVO: Describir la evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de colestiramina para el tratamiento de diarrea por malabsorción de ácidos biliares secundaria a resección ileal en población pediátrica. METODOLOGÍA: La búsqueda de evidencia se desarrolló en Medline, Web of Science, The Cochrane Library y LILACS hasta el 04 de octubre de 2021, limitado a estudios en español o inglés. La búsqueda de guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) se desarrolló en repositorios digitales de agencias elaboradoras de estos documentos. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de GPC en PubMed. Se valoró el riesgo de sesgo empleado la herramienta de la Colaboración Cochrane. RESULTADOS: No se identificó ningún estudio en población pediátrica. Se consideró como evidencia indirecta cuatro estudios primarios desarrollados en adultos. Frecuencia de deposiciones: El estudio de Hofmann (1969) reportó una reducción en la frecuencia diaria de deposiciones (p<0.05) durante el tratamiento con colestiramina en pacientes con <100 cm de resección ileal, comparado con placebo. En pacientes con >100 cm de íleon resecado (n=8) no se observaron diferencias. Un segundo estudio de Hofmann (1972) reportó una disminución en la frecuencia de deposiciones diarias de pacientes con resección ileal <100 cm tratados con colestiramina y triglicéridos de cadena larga (TCL) o media (TCM), en comparación con solo TCL o TCM. En pacientes con resección ileal >100 cm, colestiramina redujo la frecuencia de deposiciones, aunque la mayor reducción se observó cuando se reemplazó TCL por TCM, ambos sin colestiramina (p<0.025). El estudio de Jacobsen reportó una reducción del número de evacuaciones fecales durante el tratamiento con colestiramina comparado con placebo (15 vs 23, p<0.05). El estudio de Williams reportó una disminución del número de deposiciones al día en pacientes tratados colestiramina comparado con una dieta control (2.3 vs 4.6; p=0.027). Volumen de masa fecal El estudio de Hofmann (1969) reportó que 4 de 6 pacientes con <100 cm de resección ileal alcanzaron una reducción significativa de la masa fecal comparado con placebo (p<0.05). En pacientes con >100 cm de íleon resecado (n=3), colestiramina no produjo reducción significativa de la masa fecal en ningún participante. El estudio de Jacobsen reportó una reducción del volumen de masa fecal durante el tratamiento con colestiramina comparado con placebo (p<0.05). El estudio de Williams reportó una disminución significativa de la masa fecal en pacientes tratados colestiramina comparado con una dieta control de 2000 Kcal con TCL (media: 394 gr/día vs 568 gr/día; p=0.027). Eventos adversos: Ningún estudio informó sobre la presencia de eventos adversos. Recomendaciones en GPC: Las GPC de la Asociación Argentina de Nutrición Enteral y Parenteral (AANEP) y de la Canadian Association of Gastroenterology (CAG) recomiendan colestiramina para el manejo de la MAB. Las GPC de la European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Cleveland Clinic, British Society of Gastroenterology (BSG), y American Gastroenterological Association (AGA) no recomiendan su uso en pacientes con resección ileal extensa. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: Una ETS desarrollada por IETSI concluyó con evidencia limitada aprobar el uso de colestiramina para el tratamiento de pacientes con diarrea crónica por MAB. Sin embargo, su aprobación fue revocada un año después por tratarse de una indicación terapéutica "fuera de etiqueta". Evaluación de la calidad metodológica: Tres estudios tuvieron alto riesgo de sesgo de selección. Dos estudios tuvieron alto riesgo de sesgo de realización y detección. El riesgo de sesgo de reporte fue considerado poco claro en todos los estudios. Todos los estudios fueron considerados como alto riesgo de otro tipo de sesgos por un reporte insuficiente o nulo de las fuentes de financiamiento y el conflicto de interés de los autores. CONCLUSIONES: Los hallazgos sobre la eficacia de colestiramina no fueron concluyentes. Dos estudios reportaron una reducción en la frecuencia de deposiciones y volumen fecal en pacientes tratados con colestiramina, mientras que otros dos estudios mostraron una reducción significativa solo en pacientes con resección ileal <100 cm, y un efecto limitado o nulo en pacientes con resección ileal extensa (>100 cm). No se informaron resultados sobre la seguridad de colestiramina. Los estudios incluidos enrolaron un número pequeño de participantes, con periodos cortos de seguimiento, presentaron alta heterogeneidad en el diseño, características de los participantes e intervenciones, y tuvieron un alto riesgo de sesgo en la mayoría de dimensiones evaluadas. Dos GPC consideran el uso de colestiramina como terapia para pacientes con diarrea por MAB, mientras que cuatro GPC recomiendan limitar su uso en pacientes con resección ileal extensa. Una ETS realizada por IETSI (Perú) concluyó aprobar el uso de colestiramina para el tratamiento de pacientes con diarrea crónica por MAB. Sin embargo, su aprobación fue revocada un año después por tratarse de una indicación terapéutica "fuera de etiqueta".

Uso de corticosteroides no tratamento da lesão hepática aguda grave decorrente de anabolizante estanazolol / Use of corticosteroids in the treatment of stanazolol-induce severe acute liver injury

A busca pelo corpo perfeito pode gerar graves consequências para a população que faz uso indiscriminado de substâncias visando a resultados rápidos. O caso relatado se refere a um pa- ciente de 21 anos, do sexo masculino, na cidade de São Paulo (SP), que apresentou quadro de síndrome colestática 15 dias após uso do anabolizante estanazolol para fins estéticos na ativi- dade física, evoluindo com hepatite medicamentosa grave, com aumento de transaminases, hiperrubilinemia às custas de bilirrubina direta e fatores de coagulação, sem resposta satis- fatória ao tratamento de suporte convencional, com melhora significativa após introdução de corticoterapia.

Searching for the perfect body image can cause severe conse- quences to the population using substances indiscriminately to reach results fast. The case reported refers to a male patient, 21 years old, from the city of São Paulo (SP), who developed choles- tatic syndrome 15 days after the use of the steroid Stanazol for aesthetic purposes during physical activity, progressing with se- vere drug-induced hepatitis, transaminases, bilirubin, and coagu- lation factors increase with no satisfactory response to the con- ventional support treatment, and significant improvement after the introduction of corticotherapy.

Probióticos en el síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea / Probiotics for the treatment of diarrhea predominant irritable bowel syndrome

Una mujer de 36 años, diagnosticada con síndrome de intestino irritable a predominio de diarrea (SII-D) acude a la consulta médica. Ella pregunta si el uso de probióticos sería útil para controlar los episodios de diarrea, ya que los fármacos con los que está siendo tratada no le resultan eficaces. Se realizó una búsqueda bibliográfica con el objetivo de en contrar evidencia en respuesta a su consulta, tras la cual se seleccionaron dos ensayos clínicos y una revisión sistemática. Se evidenciaron diversos resultados en cuanto al uso de probióticos en el SII-D y se discutieron los riesgos y beneficios del tratamiento, así como las implicancias en la vida de la paciente. (AU)

A 36-year-old woman diagnosed with diarrhea predominant irritable bowel syndrome (D-IBS) goes to meet the doctor. She raises whether the use of probiotics would be useful for controlling diarrhea episodes, since the drugs which she is being treated with, are not effective. A bibliographic search was conducted with the objective of finding evidence in response toher query. Two clinical trials and a systematic review were found. Variable results were found regarding the use of probioticsin D-IBS. The risks and benefits of the treatment were discussed, as well as the implications in the patient's lifestyle. (AU)

Eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico / Efficacy and safety of cholestyramine in the treatment of pediatric patients with severe pruritus secondary to chronic cholestasis and refractory to antihistamines, liver enzyme stimulants and topical treatment

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de la colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. Las enfermedades hepatobiliares pueden causar un tipo de prurito sistémico, denominado prurito colestásico. La colestasis significa que existe una interrupción en cualquier fase desde la síntesis hasta la distribución de la bilis, y puede deberse a cualquier patología entre el hepatocito y la ampolla de Vater. La intensidad del prurito puede variar según la enfermedad y en el mismo paciente y su prevalencia es mayor en las colangitis intrahepáticas (80 %) como la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Cuando sea posible, el manejo del prurito por colestasis extrahepática será la eliminación de la interrupción por medio de una intervención; en caso contrario, la práctica habitual es el uso de fármacos con escasa evidencia. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible. CONCLUSIONES: La colestasis que significa una obstrucción de la circulación de la bilis entre el hepatocito y la ampolla de Vater, puede producir prurito sistémico. Cuando la enfermedad se produce en los hepatocitos se denomina colestasis intrahepática y si esta se produce en las vías biliares, colestasis extrahepática. Las colestasis intrahepáticas se asocian con más frecuencia al prurito sistémico. El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas. Para el manejo farmacológico del prurito colestásico (PC), la única GPC identificada (EASL 2009) recomienda el uso escalonado de varios agentes con diferentes mecanismos de acción y nivel de evidencia. En esta guía, la recomendación del uso inicial de colestiramina se basó en un reporte de 27 casos, y aunque el panel desarrollador de esta guía catalogó a esta información como calidad moderada, se trató de un estudio descriptivo sin grupo control y de baja calidad metodológica (Datta 1966). Una primera RS (Tandon 2007) que tuvo como objetivo evaluar varios agentes en el tratamiento de pacientes adultos con PC, identificó dos ECA que evaluaron los efectos de colestiramina comparado con placebo (Duncan 1984 y Di Padova 1984). Pero, debido a la heterogeneidad de ambos estudios (el estudio de Duncan incluyo a pacientes con colestasis intrahepatica, y el estudio de Di Padova con colestasis extrahepatica), sus resultados no fueron agregados en un metaanálisis y solo se describieron cualitativamente. Una RS más reciente Cochrane, tuvo como objetivo evaluar los efectos de diferentes tratamientos farmacológicos para prevenir o tratar el prurito en el cuidado paliativo de pacientes adultos. En esta RS, solo se describieron de manera cualitativa los resultados de dos ECA que evaluaron al medicamento colestiramina, un estudio Silverberg 1977 en pacientes con PU y el estudio Duncan 1984, en pacientes con PC. Ambos estudios reportaron algunos efectos positivos para colestiramina. Los tamaños de las muestras limitaron el valor de los resultados y debido a estas limitaciones, los autores de esta RS no presentaron ningún resultado acumulado en un metaanálisis del estimado del efecto de colestiramina. Toda la evidencia disponible respecto al uso de colestiramina para el tratamiento del PC, no permite determinar de manera contundente que colestiramina sea diferente al placebo en esta población. Debido a las limitaciones metodológicas de los estudios, la confianza en sus resultados es baja. En ausencia de evidencia substancial a favor o en contra del uso de colestiramina para niños que sufren de prurito por colestasis intrahepáticas crónica, creemos que no podemos concluir que sea diferente al placebo. En la actualidad la evidencia disponible de la eficacia y seguridad de la resina colestiramina en pacientes con PC se limita a unos escasos estudios de baja calidad metodológica. Después del estudio pobremente reportado de Datta 1966, se publicaron dos ECA en 1984 (Duncan 1984 y Di Padova 1984), los cuales incluyeron una muestra reducida de pacientes y, además, tienen poco valor para la pregunta PICO de este dictamen debido a limitaciones en su desarrollo y conducción. La tolerabilidad de colestiramina en pacientes con PC es comparable a la observada en otra indicación. En un estudio de Tonstad et al., 1996, que tuvo como objetivo determinar la eficacia y seguridad de colestiramina (8 g/día) en el tratamiento de niños entre con hipercolesterolemia familiar, se observó que los eventos adversos que motivaron a los pacientes a abandonar el uso de colestiramina fueron principalmente su mal sabor, y luego efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, como vómitos, deposiciones sueltas, diarreas y dolor abdominal, observados también en los estudios que incluyeron a pacientes con PC. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI aprueba el uso de colestiramina en pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Evaluación piloto de la reducción de niveles séricos de productos de glicación avanzada (AGEs) sobre la electrofisiología de la visión, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 / Pilot evaluation of the serum levels reduction of advanced glication products (AGEs) on the vision electrophysiology in type 2 diabetic patients

BACKGROUND: Diabetic vascular complications are associated with elevated concentrations of advanced glycation end-products (AGEs). These substances can be originated endogenously by hyperglycaemia and oxidative stress, but also by dietary intake. There is indirect evidence suggesting that these complications can be prevented by lowering AGEs levels by dietary or pharmacological interventions, however its clinical benefits are still not clear enough because this would require long periods of treatment. Specific neuro-ophthalmologic tests like Multifocal Electroretinogram (MFERG) and visual evoked potentials (VEP) can detect retinal and myelinic nerve early changes, and thus could represent good methods to study the results of certain interventions in shorter lapses. The aim of this preliminary study was to evaluate the effects of a pharmacological intervention designed to lower AGEs levels, on these variables. PATIENTS AND METHODS: We included 7 patients with type 2 diabetes (DM2), with more than 5 and less than 10 years of disease, without clinically evident micro and macrovascular disease, without renal failure, hypothyroidism nor vitamin B12 deficiency, whose AGEs dietary intake was moderately elevated or high (according to dietary recalls). Upon admission, a clinical evaluation, urine and blood samples were obtained for routine labs, plus ultrasensitive C Reactive Protein (usCRP) as an inflammatory marker, and carboxymethyl-lysine (CML) as representative of AGEs. Then a complete ophthalmologic evaluation was performed, including fundus, MFERG and VEP. After the initial evaluation, placebo capsules were prescribed (12 daily capsules, 4 with each main meal) during 3 months, repeating the same initial evaluation at completion of this period. Then the active treatment followed, with capsules containing cholestyramine (4 capsules containing 500 mg each, totaling 6 g per day). Patients were cited each month, to register adverse events and repeating the same evaluation after this second 3 months period. RESULTS: The sample was composed of 2 male patients, mean age was 55.1 ± 3.8 years, and diabetes was managed with metformin plus other oral agents or o insulin (4 cases). In addition, 4 patients received lipid lowering and 4 antihypertensive drugs. Metabolic control and lipid levels were variable (ranges of HbA1c 6.2-8.4%, LDL cholesterol 45-141 mg/dL, triglycerides 70-220 mg/dL). AGEs levels represented by CML were highly variable (median 31.7, range min-max 3.4-58.9 ug/uL). Basal usCRP was also variable (median 405.9, range min-max 265.6-490.7 mg/L). The treatment was well tolerated, except for mild constipation associated with cholestiramine intake. No significant changes in electroretinography or evoked potentials were observed when comparing the initial placebo period with cholestyramine treatment. A significant increase in triglyceride levels and decrease of vitamin D levels after cholestyramine treatment was observed. No changes were detected in serum concentrations of CML, usCRP or glycemic control, after treatment. The latter variables were not correlated with neurophthalmologic studies. DISCUSSION: In this preliminary study we did not observe changes in MFERG nor VEP after 6 g/day cholestyramine treatment, which did not induce lowering of CML levels. This could be attributed to the many limitations of a pilot study, such as a small sample size, short duration of treatment, reduced doses. However this design allowed to evaluate the patients´ tolerance to the drug and rule out adverse effects, in order to plan further studies using the necessary doses to obtain lowering of AGEs

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: colitis ulcerosa / Scientific evaluation report for available evidence: ulcerative colitis

INTRODUCCIÓN: La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta la mucosa del colon en forma continua, comprometiendo el recto y una porción variable de la extensión del resto del colon, sin la presencia de granulomas en la biopsia. En esta enfermedad, el sistema inmune reconoce esta porción del colon como ajena al cuerpo y lo ataca generando úlceras que caracterizan a esta enfermedad. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Los tratamientos que son evaluados en este informe se pueden clasificar en inmunosupresores (azatioprina), antinflamatorios (mesalazina y sulfasalazina), inhibidores de secreciones de ácido gástrico (lansoprazol y omeprazol), agentes antioxidantes (colestiramina), y Anti-TNFs (adalimumab, golimumab e infliximab). Cada uno de estos tratamientos se utiliza en pacientes con distintos avances de la enfermedad ya para reducir el avance de ésta (azatioprina, mesalazina y Anti-TNFs), o para el alivio de algunos síntomas (lansoprazol, omeprazol y colestiramina). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajeron 31 revisiones sistemáticas que incluyen 11 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban la eficacia de adalimumab, golimumab e infliximab en pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave. El tratamiento con adalimumab aumenta ligeramente el número de pacientes que cicatrizan su mucosa e incrementan su score IBDQ (calidad de vida) en más de 12 puntos, a las 8 semanas. El tratamiento con golimumab probablemente aumenta el número de pacientes que responden clínicamente a las 6 semanas, mientras que probablemente aumenta ligeramente el número de pacientes que remite y cicatrizan su mucosa a las 6 semanas. Además, golimumab probablemente no genera diferencias en cuanto a la calidad de vida (cuestionario IBDQ) de pacientes con colitis ulcerosa. El tratamiento con infliximab aumenta el número de pacientes que presentan respuesta clínica a las 8 semanas, mientras que reduce ligeramente el número de pacientes que reciben colectomía a las 54 semanas. No se encontró evidencia de eficacia de los tratamientos sobre una menor hospitalización o una menor estadía hospitalaria, ni estudios que evaluaran la eficacia en niños con colitis ulcerosa. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Para pacientes con colitis ulcerosa moderada o grave que sean refractarios a una primera línea de tratamiento (generalmente con anti-inflamatorios o inmunosupresores), se recomienda la proctocolectomía restauradora con reservorio íleo anal. Este procedimiento remueve completamente el colon y el recto, preservando el esfínter anal, generalmente produciendo una excelente función intestinal y continencia fecal. El reservorio ubicado en la zona pélvica interna sirve para los contenidos intestinales. Esta cirugía se puede realizar en etapas, en la primera etapa se puede realizar una colectomía subtotal más una ileostomía, o extirpación total de colon y el recto, con ejecución de un reservorio ileal que se protege con una ileostomía, luego en la siguiente etapa se cierra la ileostomía. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico / Efficacy and safety of cholestyramine in the treatment of pediatric patients with severe pruritus secondary to chronic cholestasis and refractory to antihistamines, liver enzyme stimulants and topical treatment

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de la colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. Las enfermedades hepatobiliares pueden causar un tipo de prurito sistémico, denominado prurito colestásico. La colestasis significa que existe una interrupción en cualquier fase desde la síntesis hasta la distribución de la bilis, y puede deberse a cualquier patología entre el hepatocito y la ampolla de Vater. La intensidad ael prurito puede variar según la enfermedad y en el mismo paciente y su prevalencia es mayor en las colangitis intrahepáticas (80 %) como la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Cuando sea posible, el manejo del prurito por colestasis extrahepática será la eliminación de la interrupción por medio de una intervención; en caso contrario, la práctica habitual es el uso de fármacos con escasa evidencia. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: La colestiramina es una resina de intercambio aniónico cuyo mecanismo de acción se basa en la fijación de las sales biliares en la luz intestinal, impidiendo su reabsorción. SL uso para aliviar el prurito en enfermedades colestásicas se ha reportado desde hace varias décadas atrás (Datta 1966; Sharp 1967). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Solo se identificó una guía de práctica clínica (GPC) para el manejo del prurito colestásico (European Association for the Study of the Liver - EASL 2009) en el que se recomienda como tratamiento de primera línea a la colestiramina. Sin embargo, la evidencia en que se apoya tal recomendación es de baja calidad. El estudio Datta F 1966 incluyó a 27 pacientes con colestasis intrahepática y describe narrativamente • que los pacientes consiguieron "alivio completo" o "alivio parcial" del prurito con el uso de colestiramina. Pero, este estudio de serie de casos no aporta con información de calidad, por ejemplo, se desconoce si los datos fueron recolectados de manera prospectiva o retrospectiva, no utilizaron una escala válida para medir el prurito, en su lugar, utilizaron desenlaces categóricos sin ninguna definición de "alivio completo" o "alivio parcial" del prurito, se describió pobremente la gravedad e intensidad del prurito y se desconocían los tratamientos anteriores. Posteriormente, se publicaron dos ECA que examinaron la actividad antiprurítica de colestiramina y mostraron algunos efectos de beneficio. Sin embargo, los estudios padecen de serias limitaciones metodologías que disminuyen de manera importante la confianza en sus resultados. Así, el ECA de Duncan et al., 1984 incluyó a ocho pacientes con colestasis intrahepática, ciego simple, sin periodo de washout, se usó una escala categórica y se desconoce la magnitud del cambio en la intensidad del prurito, que permita ser traducido en un beneficio clínico significativo desde la perspectiva del paciente. El estudio de Di Padova 1984 (diez pacientes, la mayoría con colestasis extrahepática) no describió la escala con la que midió el prurito y el método de ocultamiento de la aleatorización era incierta Ambas revisiones sistemáticas (RS) identificadas decidieron no agregar los resultados de estos dos ECA en un metaanálisis, debido a su heterogeneidad o limitaciones metodológicas y solo los describieron cualitativamente. No obstante, considerando toda la evidencia respecto al uso de colestiramina para el tratamiento del prurito colestásico (PC), se puede concluir que este medicamento no ha sido adecuadamente estudiado para determinar de manera contundente que sea diferente al placebo en esta población. Los estudios padecen de limitaciones metodológicas, el tamaño de muestra era demasiado pequeña y debido a su heterogeneidad en su diseño, sus resultados no pudieron ser agregados en un estimado único. Pero, así como debido a estas limitantes no se puede tener confianza de sus resultados de eficacia, tampoco se puede afirmar de manera contundente que colestiramina sea igual al placebo. En la ausencia de evidencia substancial a favor o en contra del uso de colestiramina para niños que sufren de prurito por colestasis intrahepáticas crónica, creemos que no podemos concluir que sea diferente al placebo. Por otro lado, la población de interés de esta evaluación incluye a niños que padecen de PC crónica, debido a enfermedades hepáticas graves y de rara ocurrencia, y que persisten con prurito a pesar del tratamiento con varios agentes incluidos en las recomendaciones generales del manejo de estas hepatopatías. La población de interés, ha usado la mayoría de los agentes recomendados en las guías EASL para el manejo general del prurito colestásico, excepto la colestiramina la cual está recomendada en primera línea. Considerando que el prurito es un síntoma agonizante que puede reducir dramáticamente la calidad de vida de los niños, causando privación del sueño, estado de ánimo depresivo e incluso ideas suicidas en los pacientes más afectados; es importante considerar el uso de un agente con potencial beneficio. La tolerabilidad de colestiramina en pacientes con PC es comparable a la observada en otra indicación. En un estudio de Tonstad et al., 1996, que tuvo corno objetivo determinar la eficacia y seguridad de colestiramina (8 g/día) en el tratamiento de niños con hipercolesterolemia familiar, se observó que la mayoría de los abandonos se debió al sabor desagradable de colestiramina. Después ce' sabor desagradable, los eventos adversos que motivaron a los pacientes a abandonar el uso de colestiramina fueron de naturaleza gastrointestinal, corno vómitos, deposiciones sueltas, diarreas y dolor abdominal. El sabor desagradable de la colestiramina fue una limitante constante de la tolerabilidad de colestiramina en todos los estudios. Aunque la evidencia no permite tener confianza en los resultados presentados tampoco permite determinar de manera contundente que el uso de colestiramina sea igual al de placebo. La población de interés de esta evaluación incluye a niños con enfermedades graves y que no han conseguido alivio del prurito, el cual puede disminuir considerablemente su calidad de vida, a pesar de múltiples tratamientos y para quienes ya no existe un tratamiento adicional disponible. Así, aunque existe alguna evidencia que sugiere que el uso de colestiramina ofrece algún beneficio en el alivio del prurito colestásico, esta evidencia es de baja calidad. Además, se tienen datos de un perfil de seguridad aceptable, además de ser un medicamento de costo asequible. Por lo tanto, el balance global de riesgo-beneficio y de costo-oportunidad de este medicamento en la población de interés puede considerarse de alguna manera favorable dada la circunstancia de no tener otras alternativas disponibles para el tratamiento de una patología que es seria y en una población vulnerable. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - 'ETS' aprueba el uso de colestiramina en pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia cel presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: colitis ulcerosa / Scientific evaluation report based on available evidence: ulcerative colitis

INTRODUCCIÓN: La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta la mucosa del colon en forma continua, comprometiendo el recto y una porción variable de la extensión del resto del colon, sin la presencia de granulomas en la biopsia. En esta enfermedad, el sistema inmune reconoce esta porción del colon como ajena al cuerpo y lo ataca generando úlceras que caracterizan a esta enfermedad. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Adalimumab, azatioprina, golimumab, infliximab, mesalazina, lansoprazol, omeprazol, sulfasalazina y colestiramina. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajeron 31 revisiones sistemáticas que incluyen 11 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban la eficacia de adalimumab, golimumab e infliximab en pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave. El tratamiento con adalimumab aumenta ligeramente el número de pacientes que cicatrizan su mucosa e incrementan su score IBDQ (calidad de vida) en más de 12 puntos, a las 8 semanas. El tratamiento con golimumab probablemente aumenta el número de pacientes que responden clínicamente a las 6 semanas, mientras que probablemente aumenta ligeramente el número de pacientes que remite y cicatrizan su mucosa a las 6 semanas. Además, golimumab probablemente no genera diferencias en cuanto a la calidad de vida (cuestionario IBDQ) de pacientes con colitis ulcerosa. El tratamiento con infliximab aumenta el número de pacientes que presentan respuesta clínica a las 8 semanas, mientras que reduce ligeramente el número de pacientes que reciben colectomía a las 54 semanas. No se encontró evidencia de eficacia de los tratamientos sobre una menor hospitalización o una menor estadía hospitalaria, ni estudios que evaluaran la eficacia en niños con colitis ulcerosa. ANÁLISIS ECONÓMICO: Infliximab resultó ser la alternativa que presentó mayor efectividad. Sin embargo, la efectividad incremental en relación a adalimumab es sólo de 0,66 QALYs, superándolo en costes en aproximadamente un 45%. Infliximab y golimumab fueron los tratamientos que presentaron mayor costo en relación a adalimumab. En esto se incluyen los costos de efectos adversos serios, porcentaje de pacientes que se sometían a colectomía mientras estaban en terapia con algún biológico y los costos de administración de infliximab. Para este último se consideró un costo mayor, ya que como su administración es intravenosa se deben considerar las horas en que el paciente debe estar en una sala de observaciones para que se le administre el biológico. En cuanto a las agencias internacionales, Inglaterra recomienda el uso de adalimumab, infliximab o golimumab en pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave, siempre y cuando la terapia convencional no funcione o no sea la adecuada. El impacto presupuestario calculado para el primer año de tratamiento fue de MM$1.810 para adalimumab, $MM2.424 para infliximab, y MM$353.378 para golimumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de diarrea cronica con malabsorción de acidos biliares / Efficacy and safety of the use of cholestyramine in the treatment of chronic diarrhea with bile acid malabsorption

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen presenta la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de diarrea crónica asociada a malabsorción de ácidos biliares en niños. Aspectos Generales: La diarrea crónica es el signo principal de la malabsorción de ácidos biliares (MAB), la cual se produce por un desbalance en la homeostasis de estos ácidos en la circulación enterohepática. Los ácidos biliares recirculan entre el hígado y el intestino delgado a través del sistema de circulación enterohepática. Este sistema permite la absorción de grasas en el intestino delgado y la reabsorción de los ácidos biliares en el íleon terminal. Tecnología Sanitaria de Interés: La colestiramina es un secuestrador de ácidos liliares. Esta consta de resinas no digeribles cargadas positivamente que se unen a los ácidos biliares en el intestino, y permiten su excreción en las heces en forma de complejos insolubles. Así, evita que los ácidos biliares se acumulen en el colon y provoquen desbalance hídrico y diarrea. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una busqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de diarrea crónica en la bases de datos de PubMed, Tripdatase y www.clinicaltrials.gov. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes con diarrea crónica asociada a malabsorción de ácidos biliares. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (Guias de Práctica Clínica, Evaluación de Tecnologías en Salud, Revisiones Sistemáticas, Resúmenes de Artículos, MA, ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (octubre 2016) no se han llevado a cabo ensayos clínicos aleatorizados que evalúen la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en pacientes pediátricos o adultos con diarrea crónica ocasionada por la malabsorción de ácidos biliares. Los resultados reportados en el presente dictamen preliminar corresponden a cuatro GPC, una revisión sistemática basada en estudios observacionales y el resumen de un estudio retrospectivo que evalúa la respuesta al tratamiento con colestiramina en pacientes adultos con diarrea crónica acuosa. El Instituto de Evaluación de Tecnologias en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de colestiramina como alternativa de tratamiento en pacientes con diarrea crónica por ácidos biliares. En el periodo de vigencia de este dictamen es de un año y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Colesevelam and colestipol: novel medication resins in the gastrointestinal tract.

We report the morphologic description of the bile acid sequestrants (BAS) colesevelam and colestipol, as well as the largest series of cholestyramine. Histologically similar medication resins from 4 institutions were prospectively collected over 1 year (26 specimens, 15 patients). Comorbidities included hyperlipidemia (4/15), hypertension (4/15), inflammatory bowel disease (4/15), coronary artery disease (3/15), diarrhea (7/15), hypothyroidism (2/15), and ischemic bowel (1/15). Sites of involvement included the esophagus (1/26), stomach (1/26), small intestine (1/26), ileocecal valve (1/26), and colorectum (22/26). Associated histologic diagnoses included normal (8/26), chronic mucosal injury (11/26), acute inflammation (9/26), erosion/ulceration (6/26), and cytomegalovirus (2/26). The BAS resins were histologically indistinguishable from each other; they were all eosinophilic on hematoxylin and eosin (H&E) and lacked internal "fish-scales." To validate these observations, respective medications were submitted for histologic processing; the processed medications were identical to those in the patient specimens. Rare, irregular "fracture" lines presented diagnostic pitfalls by mimicking the true "fish-scales" of Kayexalate and sevelamer. Clues to the correct identification of BAS include recognition that the "fracture" lines were subtle, irregular, and restricted to large fragments or thick sections, likely representing a processing artifact. Moreover, Kayexalate is violet on H&E and black on acid fast bacillus, and sevelamer characteristically displays a 2-tone color on H&E and is magenta on acid fast bacillus. An association with inflammatory injury was seen (15/26). We believe that the BAS are innocent bystanders in complicated patients, although we cannot exclude their ability to cause mucosal injury in specific settings.

Effects of bile acid sequestration on hepatic steatosis in obese mice.

BACKGROUND. Bile acid sequestration (BAS) with resins has shown antidiabetic effects in both humans and animals. Since hepatic steatosis is commonly associated with type 2 diabetes mellitus and the effects of BAS on steatosis have not been explored in detail, we evaluated the effects of cholestyramine (CTM) administration on fatty liver development in the leptin-deficient obese mice. AIM. To study the effects of BAS on fatty liver development in obese (ob/ob) mice. MATERIAL AND METHODS. 4 week-old ob/ob mice (B6.V-Lepob/J, n = 4-6 per group) were fed with or without CTM (control group) during 8 weeks. Serum and biliary parameters, glucose tolerance test (GTT), hepatic triglyceride content, liver histology and hepatic gene expression of relevant genes related to bile secretion, lipid and glucose metabolism were assessed. RESULTS. Control 12-week-old mice exhibited marked obesity and hepatic steatosis. CTM administration expectedly determined a marked de-repression of 7-α-hydroxylase and decreased biliary bile acid secretion as well as improved GTT. CTM feeding showed no effects on hepatic triglyceride content or in the degree of steatosis on liver histology. CTM was associated with increased levels of serum alanine-aminotransferase. CONCLUSION. Although CTM administration positively affects glucose tolerance it does not prevent hepatic steatosis development in obese mice. Moreover, CTM feeding was associated to liver enzyme elevation in this model of NAFLD. Thus, the effects BAS on NAFLD need to be specifically addressed since this therapy might not be beneficial for this condition.

Treatment of acute, non-traumatic pain using a combination of diclofenac-cholestyramine, uridine triphosphate, cytidine monophosphate, and hydroxycobalamin.

This randomized, controlled, double-blind clinical study in parallel groups evaluated the safety and efficacy of an oral combination diclofenac-cholestyramine, nucleotides (uridine and cytidine) and vitamin B12 versus the oral combination of nucleotides and vitamin B12 in the treatment of acute, non-traumatic pain. Subjects received twice-daily, 10-day oral administration of diclofenac-cholestyramine + uridine + cytidine + vitamin B12 (Group DN, n=40) or uridine + cytidine + vitamin B12 (Group NB, n=41). The primary study endpoint was the number of subjects with VAS reduction of >30mm after 10 days of treatment. Secondary endpoints included the number of patients with improvement >5 points in the Patient Functionality Questionnaire after 10 days of treatment, and the number of subjects presenting adverse events. Treatment with the combination of diclofenac-cholestyramine, nucleotides and Vitamin B12 resulted in a higher number of subjects with VAS score reductions >30mm after 10 days of treatment (87.5% subjects) than in the control group administered nucleotides and Vitamin B12 (51.23% of subjects), (p>0.0006). A significantly higher number of subjects in the DN group (80%) had a score reduction of >5 points in the Patient Functionality Questionnaire at after 10 days of treatment compared to Group NB (29.3%), (p<0.001). The number of subjects presenting AEs did not vary significantly between treatment groups (p=0.587). The combination of diclofenac-cholestyramine with uridine, cytidine and vitamin B12 was well-tolerated over a 10-day treatment period. The combination reduced pain and improved functionality among subjects presenting acute, non-traumatic pain in the lower back, hips, and neck.

Efeito de flavonóides e de corantes do urucum sobre a hiperlipidemia induzida em coelhos / Flavonoids and natural urucum dyes on induced hyperlipidemic rabbits

Induziu-se hipercolesterolemia em coelhos da raça Nova Zelândia e comparam-se os efeitos hipolipidêmicos, por via oral, dos flavonóides baicaleína, morina, naringenina, naringina, quercetina, rutina, crisina, luteolina e apigenina, os corantes naturais extraidos do urucum norbixina e bixina e o medicamento comercial hipolipidêmico colestiramina. Todos os flavonóides estudados e o corante bixina foram significativamente mais hipocolesterolêmicos que o medicamento colestiramina, sendo que as melhores reduções foram observadas com naringenina (54,04%), naringina (49,26%), quercetina (49,78%), rutina (48,89%), crisina (55,56%), luteolina (52,58%) e apigenina (49,88%). As substâncias que mais aumentaram o HDL foram os flavonóides baicaleína (122,21%), apigenina (281,63%), morina (10,79%) e luteolina (21,14%) e o medicamento colestiramina (37,26%). A maior parte dos falvonóides estudados reduziu mais o tricilglicerol do que o medicamento colestiramina, sendo a baicaleína (-56,91% do que o controle sadio) e a rutina os mais eficientes. Verificou-se também in vitro, que a bixina, norbixina, apigenina e luteolina aumentaram a atividade da lipase. Tais resultados indicam que os compostos estudados poderiam ser utilizados como medicamento se devidamente testados no homem. Os cortes histológicos do arco aórtico e da artéria aorta não mostraram diferenças entre os grupos tratados e os controles, enquanto que algumas diferenças histológicas foram observadas nos hepatócitos dos grupos tratados em relação aos coelhos hiperlipidêmicos.

A simple high-performance liquid chromatographic method for the determination of diclofenac in human plasma: application to a comparative bioavailability study.

A rapid, sensitive and specific method to quantify diclofenac in human plasma using indomethacin as the internal standard (IS) is described. Samples were extracted using protein precipitation protocol and analyzed by high performance liquid chromatography coupled to ultraviolet detection at 276 nm. Chromatography was performed isocratically with a run time of 8.0 min and the retention time observed for diclofenac and IS was 6.0 and 7.0 min, respectively. The calibration curve was linear over the range 50 - 4,000 ng/ml (r2 > 0.9995). The mean recovery of diclofenac ranged from 88.76 to 99.14% and the limit of quantification was 50 ng/ml. Intrabatch precision and accuracy (%CV) of the method ranged from 0.86 to 7.60%, and 99.34 to 103.8%, respectively. Interbatch precision (%CV) and accuracy ranged from 0.26 to 11.4%, and 92.00 to 105.34%, respectively. This HPLC method was used to determine the relative pharmacokinetics of two diclofenac-cholestyramine 140 mg capsule formulations. The study was conducted using an open, randomized and crossover design with a 1-week washout interval. A single 140 mg dose (equivalent to 70 mg of diclofenac) of each formulation was administered to 26 healthy volunteers (13 males and 13 females) and blood samples were obtained over 12-h interval. The geometric mean of diclofenac-cholestyramine/Flotac ratio was 90.53% for AUC0-12 and 100.22% for Cmax. Since the 90% CI for Cmax and AUCs ratios were all inside the 80 - 125% interval, it was concluded that the diclofenac-cholestyramine test formulation is bioequivalent to Flotac regarding both the rate and the extent of absorption.

[Gastroesophageal reflux as a cause of night sweating]. / Sudoración nocturna secundaria a reflujo gastroesofágico.

Night sweats has been defined as drenching sweats that require the patient to change bed clothes. In current studies night sweats appear in 30% of non-obstetric patients and affects approximately 60% of pregnant women. Differential diagnoses include infections, malignancy, medications, hot flashes and panic attacks, making of each patient a challenge. We present two patients with night sweating. After excluding systemic diseases the diagnosis of gastroesophageal reflux was made, with excellent response to anti-reflux treatment. The presentation of our two patients coupled with a deep literature review, underscores the importance of gastroesophageal reflux as a cause of night sweating.

Regulation of hepatic cholesterol metabolism in CETP/LDLr mice by cholesterol feeding and by drugs (cholestyramine and lovastatin) that lower plasma cholesterol.

1. The hepatic mechanisms involved in the simultaneous regulation of plasma cholesterol concentration and cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity were investigated by sharply modifying the hepatic rates of cholesterol synthesis. This was accomplished by cholestyramine, lovastatin and cholesterol feeding in human CETP transgenic mice cross-bred with low-density lipoprotein receptor (LDLr)-knockout mice, generating CETP(+/-)/LDLr(+/-) mice, which present a plasma lipoprotein profile resembling that of humans. 2. Analyses of pooled data showed that the plasma CETP activity correlated positively with plasma total cholesterol concentration, hepatic CETP mRNA and the liver microsomal cholesterol content; a negative correlation was found between plasma CETP activity and the liver 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase and LDLr mRNA levels. These coordinated events represent an efficient control system that stabilizes the cell cholesterol content. 3. Nonetheless, not all cholesterol metabolism regulatory systems seem to fit into a coherent pattern of responses, suggesting that other unknown cellular mechanisms play roles depending on the type of pharmacological intervention. 4. For example, microsomal cholesterol content was not affected by cholestyramine, but was increased on cholesterol feeding (as predicted), and, surprisingly, on lovastatin treatment. Furthermore, although both plasma cholesterol-lowering drugs increased CYP7A1 mRNA and had no effect on CYP27 mRNA, other metabolic components were differentially modified. Cholestyramine and lovastatin, respectively, did not modify and increased both HMG-CoA and sterol responsive element binding protein 1c mRNA, did not modify and lowered liver X receptor alpha mRNA, lowered and increased ATP binding cassette A1 mRNA and lowered and did not modify scavenger receptor B1 mRNA. 5. That is, different to unabsorbed cholestyramine, lovastatin, as an absorbed plasma cholesterol-lowering drug, may have modified the activity of other unknown genes that play roles in the interaction of CETP with the metabolism of hepatic cholesterol.

Efeito de caseína, proteína isolada de soja e colestiramina em coelhos hiperlipidêmicos / Effect of casein, isolated protein of soy and cholestyramine in hyperlipidemics rabbits

As anormalidades lipídicas são de grande importância, devido a sua ligação com a doença vascular aterosclerótica e com a doença cardíaca coronariana. Assim, objetivou-se comparar os efeitos da ingestão da caseína e proteína de soja sobre a diminuição do colesterol e suas funções, triglicérides e glicose, deposição lipídica no tecido hepático e redução do peso corporal total. Coelhos da raça albina foram divididos durante 30 dias nos seguintes grupos: colesterol + ácido cólico + ração (hipercolesterolêmico) e ração pura (controle), um para caseína, um para proteimax (proteína isolada de soja) e um outro para a colestiramina. Os níveis de colesterol plasmático, triglicérides, LDL-c e HDL-c foram medidos, no 16º e 31º dias do experimento, utilizando kits enzimáticos e os resultados foram expressos em mg/dL. Foram analisadas amostras de tecido hepático, sendo os cortes fixados em historesina e paraplasto. Observou-se a indução significativa de hipercolesterolemia nos animais que receberam ração + colesterol + ácido cólico. Foi verificado um maior aumento de colesterol, LDL-c e triglicérides no grupo que recebeu caseína, bem como maior deposição de gotículas de gordura nos hepatócitos, em comparação com o grupo que recebeu proteimax. Em contrapartida, houve aumento proporcional aos níveis de colesterol total nos níveis de HDL para o grupo que recebeu proteimax. Observou-se, ainda, redução no peso corporal total desencadeado pela proteína de soja. Verificou-se que a ingestão de maior quantidade de proteína vegetal na dieta, em substituição a proteína animal, pode ser um fator de prevenção ao ganho de peso corporal, aumento do colesterol plasmático e à disposição de triacilgliceróis nos hapatócitos, levando à esteatose e à consequente degeneração hepática