Access to melanoma drugs in Spain: a cross-sectional survey.

BACKGROUND: The development of highly active drugs has improved the survival of melanoma patients, but elevated drug prices place a significant burden on health care systems. In Spain, the public health care system is transferred to the 17 autonomous communities (AACC). The objective of this study is to describe the situation of drug access for melanoma patients in Spain and how this decentralized system is affecting equity. METHODS: From July to September 2023, a cross-sectional survey was sent to members of the Spanish Multidisciplinary Melanoma Group (GEM Group). The questionnaire consulted about the real access to new drugs in each hospital. The responses were collected anonymously and analyzed according to several variables, including the AACC. RESULTS: The survey was answered by 50 physicians in 15 AACC. No major differences on access between AACC were observed for indications that are reimbursed by the Spanish Health Care System (adjuvant immunotherapy for stage IIIC-IIID and resected stage IV melanoma). Important differences in drug access were observed among AACC and among centers within the same AACC, for most of the EMA indications that are not reimbursed (adjuvant immunotherapy for stages IIB-IIC-IIIA-IIIB) or that are not fully reimbursed (ipilimumab plus nivolumab in advanced stage). Homogeneously, access to adjuvant targeted drugs, TIL therapy and T-VEC, is extremely low or non-existing in all AACC. CONCLUSIONS: For most indications that reimbursement is restricted out of the EMA indication, a great diversity on access was found throughout the different hospitals in Spain, including heterogeneity intra-AACC.

Cost-effectiveness of nivolumab and ipilimumab versus pembrolizumab and axitinib in advanced renal cell carcinoma with intermediate or poor prognostic risk: a Brazilian private healthcare system perspective.

OBJECTIVE: Nivolumab plus ipilimumab (NIVO + IPI) and pembrolizumab plus axitinib (PEM + AXI) have demonstrated significant clinical benefits as first-line (1 L) treatments for intermediate/poor-risk advanced renal cell carcinoma (aRCC) patients. This study aimed to assess the cost-effectiveness of NIVO + IPI versus PEM + AXI from a Brazilian private healthcare system perspective, utilizing a novel approach to estimate comparative efficacy between the treatments. METHODS: A three-state partitioned survival model (progression-free, progressed, and death) was developed to estimate costs, life-years (LYs), quality-adjusted LYs (QALYs), and the incremental cost-utility ratio (ICUR) over a 40-year time horizon. In the absence of head-to-head comparisons between NIVO + IPI and PEM + AXI, clinical data for NIVO + IPI was obtained from CheckMate 214 (NCT02231749) and for PEM + AXI from KEYNOTE-426 (NCT02853331). A matching-adjusted indirect comparison was conducted to account for the imbalance of treatment effect modifiers between the trials. Patient characteristics, resource use, health state utilities, and costs were based on Brazilian-specific sources. Costs and health outcomes were both discounted by 5% annually in line with Brazilian guidelines. The robustness of the results was evaluated through extensive sensitivity analysis and scenario analyses. RESULTS: When comparing the matched versus unmatched OS, PFS, and TTD curves there was no noteworthy difference. NIVO + IPI was associated with cost savings (R$ 350,232), higher LYs (5.54 vs. 4.61), and QALYs (4.74 vs. 3.76) versus PEM + AXI, resulting in NIVO + IPI dominating PEM + AXI. Key model drivers were the treatment duration for PEM, NIVO, and AXI. NIVO + IPI remained dominant in all scenario analyses, which indicated that model results were robust to alternative modelling inputs or assumptions. CONCLUSIONS: This analysis shows that NIVO + IPI is estimated to be a life-extending and potentially cost-saving 1 L treatment option when compared with PEM + AXI for intermediate/poor-risk a RCC patients in the Brazilian private healthcare system.

Response to Abemaciclib and Immunotherapy Rechallenge with Nivolumab and Ipilimumab in a Heavily Pretreated TMB-H Metastatic Squamous Cell Lung Cancer with CDKN2A Mutation, PIK3CA Amplification and TPS 80%: A Case Report.

Inactivation of the cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) gene is considerably more frequent in squamous cell lung cancer (SqCLC) than in other subtypes of lung cancer and may be a promising target for this histology. Here, we present the course of diagnosis and treatment of a patient with advanced SqCLC, harboring not only CDKN2A mutation but also PIK3CA amplification, Tumor Mutational Burden-High (>10 mutations/megabase), and a Tumor Proportion Score of 80%. After disease progression on multiple lines of chemotherapy and immunotherapy, he responded favorably to treatment with the CDK4/6i Abemaciclib and later achieved a durable partial response to immunotherapy rechallenge with a combination of anti-PD-1 and anti-CTLA-4, nivolumab, and ipilimumab.

Immune-checkpoint inhibitors for glioblastoma: what have we learned?

BACKGROUND: Glioblastoma, the most common malignant primary brain tumor, remains a lethal disease with few therapeutic options. Immunotherapies, particularly immune checkpoint inhibitors (ICPi), have revolutionized cancer treatment, but their role in glioblastoma is uncertain. OBJECTIVE: To review the state of immunotherapies in glioblastoma, with an emphasis on recently published ICPi clinical trials. METHODS: In this editorial/opinion article, we critically review results of the first generation of trials of ipilimumab, nivolumab and pembrolizumab in glioblastoma, as well as future directions. RESULTS: Expression of PD-L1 is frequent in glioblastoma, ranging from 60-70% of patients. Phase 1 studies of nivolumab with and without ipilimumab, as well as pembrolizumab, showed no new safety concerns in brain tumors, and no neurotoxicity. However, randomized phase 3 trials of nivolumab showed no survival improvements over bevacizumab in recurrent glioblastoma; no role in newly diagnosed disease as a replacement for temozolomide in unmethylated MGMT promoter tumors; and no benefit as an addition to temozolomide in methylated MGMT tumors. However, studies examining post treatment tumor samples have shown signs of increased immunologic response, and occasional long lasting radiographic responses have been seen. A small study of pembrolizumab suggested a potential role as a "neoadjuvant" treatment in resectable recurrent glioblastoma, while other studies are investigating selection of patients with higher mutational burden and novel agents and combinatorial strategies. CONCLUSION: Despite initial negative trials, immunotherapy remains of high interest in glioblastoma, and many trials are still ongoing. Improving our mechanistic understanding of the immunosuppression and T cell dysfunction induced by both tumor and the CNS microenvironment remains however crucial for the development of successful immunotherapeutic approaches in this disease.

Impact of cranial stereotactic radiotherapy associated with immunotherapy with nivolumab and ipilimumab on overall survival in patients with melanoma brain metastases: a real-world evidence.

PURPOSE: To evaluate the impact of cranial stereotactic radiotherapy (SRT) on overall survival (OS) of melanoma brain metastases (MBM) patients treated with combined nivolumab and ipilimumab (CNI) in a contemporary and real-world setting. METHODS/PATIENTS: The study was performed by using TriNetX, a global health network dataset of electronic medical records from patients in 49 healthcare organizations. We queried for patients with specific terms between January 2016 and December 2020 and run a propensity score matching (PSM) analysis. OS was estimated by Kaplan-Meier and log-rank test was applied. RESULTS: After initial query and PSM, 114 patients were selected in each cohort. Median OS was 327 days in CNI and not reached in the CNI + SRT cohort, with OS probability of 54.4 and 40.9%, respectively (log-rank P = .0057). CNI + SRT was associated with significantly decreased mortality (HR, 0.57; 95% CI 0.377-0.853; proportionality P = .0034). CONCLUSIONS: This real-world analysis showed that CNI + SRT led to an improvement in OS compared to CNI.

Exploratory analysis of clinical benefit of ipilimumab and nivolumab treatment in patients with metastatic melanoma from a single institution.

PURPOSE: We retrospectively analysed overall survival (OS) and potential predictive biomarkers of OS in patients with metastatic melanoma treated with ipilimumab plus nivolumab in a single institution. METHODS AND PATIENTS: Electronic medical records of patients with advanced melanoma receiving ≥ 1 dose of a combined ipilimumab plus nivolumab regimen between March 3, 2016 and March 7, 2020 in a single institution, were reviewed. OS was analysed using the Kaplan-Meier method. Sub-group analyses were conducted to examine several endpoints according to relevant clinical, molecular and pathological variables using logistic and Cox models. RESULTS: Forty-four cases were reviewed, 38 (86.4%), of whom had cutaneous melanoma, 21 (47.7%) were BRAF mutant, 21 (47.7%) presented high lactate dehydrogenase (LDH) values, 23 (52.3%) had ≥ 3 disease sites, and 10 (22.7%) patients had brain metastases. The median follow-up was 37.7 months, and the median OS was 21.1 months (95% CI 8.2-NR). In the multivariate analysis, the OS was significantly longer in patients with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0, LDH ≤ upper limit of normal, absence of liver metastases and neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) < 5 (all p ≤ 0.05, log-rank test). These factors allowed the classification of patients into three prognostic risk groups (low/intermediate/high risk) for death. CONCLUSION: Overall survival of real-world patients from our cohort receiving ipilimumab plus nivolumab was lower than in previous studies. The ECOG score, LDH values, the presence of liver metastases and the NLR were independent prognostic factors for survival.

Eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of ipilimumab plus nivolumab in adult patients with unresectable, recurrent, metastatic acral lentiginous melanoma without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. El melanoma acral lentiginoso (MAL) es un subtipo de melanoma que se localiza en las extremidades (acral), especialmente en las palmas, base de los pies y subungueal; es considerado el subtipo con peor pronóstico. En la literatura, se reportan tasas de sobrevida a los cinco años de pacientes con MAL que oscilan entre el 53.3 % y el 80.6 % y tasas de sobrevida a los 10 años que oscilan entre el 27.4 % y 67.5 %. A nivel mundial, el MAL representa menos del 5 % de todos los casos de melanoma. No obstante, en el Perú, se han reportado frecuencias de MAL de entre el 35.4 % y 52.8 % en pacientes con melanoma.  El tratamiento para pacientes con melanoma (de cualquier subtipo) metastásico recurrente e irresecable puede darse con inmunoterapia, quimioterapia, terapia paliativa local, entre otras. En la inmunoterapia se emplean medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitarios, como nivolumab e ipilimumab que pueden ser usados en monoterapia o en combinación. En el contexto de EsSalud, los pacientes diagnosticados con melanoma metastásico, incluyendo el subtipo de MAL disponen de opciones terapéuticas como nivolumab. No obstante, algunos especialistas de la institución consideran que añadir ipilimumab a nivolumab podría suponer un mayor beneficio en el tratamiento de esta condición. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no sus (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica, disponible hasta la actualidad, en relación con la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de cuatro GPC (NCCN 2021; Seth et al. 2020; Michielin et al. 2019; SIGN 2017), tres ETS (CADTH 2017; NICE 2016; SMC 2016), y el ECA de fase III CheckMate 067, pivotal de ipilimumab más nivolumab (Larkin et al. 2019). Las GPC de NCCN, ASCO, ESMO y SIGN coincidieron en recomendar el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab o la monoterapia con nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico, irresecable, sin tratamiento sistémico previo. Las recomendaciones de las cuatro guías se basaron en los resultados de los ECA de fase III CheckMate 067 y de fase II CheckMate 069. Las ETS de CADTH, NICE y SMC, aprobaron el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab en pacientes con melanoma metastásico o irresecable y sin tratamiento previo; pero condicionado a una reducción en los precios de los medicamentos. No obstante, la ETS de CADTH fue la única que analizó los resultados de eficacia de la comparación entre ipilimumab más nivolumab versus nivolumab para la toma de decisión, valorando los resultados de la SLP, desenlace que no ha mostrado ser un subrogado de desenlaces de relevancia clínica para el paciente como la SG o calidad de vida. El ECA CheckMate 067, de fase III, doble ciego y pivotal de ipilimumab más nivolumab, no reportó diferencias estadísticamente significativas en la SG ni en la calidad de vida, pero sí un mayor riesgo de EAS en el grupo de ipilimumab más nivolumab en comparación nivolumab monoterapia. No obstante, estos resultados fueron considerados exploratorios debido a que el estudio no fue diseñado para comparar el uso de ipilimumab más nivolumab versus nivolumab monoterapia. En EsSalud, se cuenta con nivolumab, tecnología considerada en las GPC como una alternativa válida de tratamiento para pacientes con melanoma metastático o irresecable y sin tratamiento sistémico previo, grupo que consideraría a pacientes con MAL. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo.

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Re-induction ipilimumab following acquired resistance to combination ipilimumab and anti-PD-1 therapy.

PURPOSE: Combination immunotherapy with nivolumab and ipilimumab has a high initial response rate in advanced melanoma; however, up to 55% of patients later progress. The efficacy and safety of ipilimumab re-induction in the setting of acquired resistance (AR) to combination immunotherapy is unknown. METHODS: Patients with advanced melanoma who initially achieved a complete response, partial response or sustained stable disease to induction combination immunotherapy then progressed and were reinduced with ipilimumab (alone or in combination with anti-PD-1) and were analysed retrospectively. Demographics, disease characteristics, efficacy and toxicity were examined. RESULTS: Forty-seven patients were identified from 12 centres. The response rate to reinduction therapy was 12/47 (26%), and disease control rate was 21/47 (45%). Responses appeared more frequent in patients who developed AR after ceasing induction immunotherapy (30% vs. 18%, P = 0.655). Time to AR was 11 months (95% confidence interval [CI], 8-15 months). After a median follow-up of 16 months (95% CI, 10-25 months), responders to reinduction had a median progression-free survival of 14 months (95% CI, 13, NR months), and in the whole cohort, the median overall survival from reinduction was 17 months (95% CI, 12-NR months). Twenty-seven (58%) immune-related adverse events (irAEs) were reported; 18 (38%) were grade 3/4, and in 11 of 27 (40%), the same irAE observed during induction therapy recurred. CONCLUSIONS: Reinduction with ipilimumab ± anti-PD-1 has modest clinical activity. Clinicians should be attentive to the risk of irAEs, including recurrence of irAEs that occurred during induction therapy. Future studies are necessary to determine best management after resistance to combination immunotherapy.

Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis.

BACKGROUND: More than half of melanoma patients taking first-line anti-PD-1 therapy either express transient or no response at all. The efficacy and safety of secondary treatments for these patients are still not well established. Here, we evaluate the efficacy and safety of different melanoma FDA-approved ICI modalities used in post-anti-PD-1 refractory settings. MATERIALS AND METHODS: We searched the PubMed database and the ASCO meetings library for studies on advanced melanoma patients with cancer progression on anti-PD-1 therapy and were then treated with ipilimumab, nivolumab/ipilimumab combination, or retreated with anti-PD-1. Primary and secondary endpoints were efficacy and toxicity, respectively. Pooled estimates for each treatment group were obtained using a random or fixed effects model according to detected heterogeneity. RESULTS: Fourteen studies, of which 10 on ipilimumab, 2 on anti-PD-1 treatment, and 6 on combination therapies, were included, involving a total of 1460 patients. Twelve studies reported objective response rates (ORRs) and nine of them reported immune-related adverse events (irAEs). As for ORR, patients experienced a response that was inferior compared to the same therapy in treatment -naïve patients, with combination therapy having the best ORR of a pooled 23.08% (95% CI: 16.75% to 30.03%), followed by ipilimumab with a pooled ORR of 8.19% (95% CI: 5.78% to 10.92%). Survival data were also inferior in the ipilimumab cohort (mOS: 5.1 to 7.4 months) compared to ipilimumab in anti-PD-1 naive patients. As for grade 3/4 irAE occurrence, the ipilimumab cohort showed an estimate of 43.77% (95% CI 22.55% to 66.19%). CONCLUSION: Our findings provide the best current evidence that patients who progress on anti-PD-1 can still respond to different ICI modalities (ipilimumab with or without nivolumab, and retreatment or continuation beyond progression with anti-PD-1) with tolerable grade 3/4 irAEs. However, more prospective clinical trials are needed to confirm these results.

Chemotherapy in focus: A meta-analysis confronts immunotherapy in the treatment of advanced melanoma.

This study aimed to analyze the efficacy of the monoclonal antibodies ipilimumab, nivolumab, and pembrolizumab when compared with conventional chemotherapy in the treatment of advanced melanoma. Three authors made the search independently and five articles matched the eligibility criteria. A fourth expert confirmed their quality (κ = 1). The meta-analysis for overall survival and 12-month overall survival was impaired due to remarkably high heterogeneity (I2 = 91 % and 86 %, respectively). However, chemotherapy showed benefits on 24-months overall survival (RR = 1.60; IC95 %: 1.29, 1.98; p < 0.0001). The interruption by toxicity outcome showed no significant differences between therapies. Some studies used monoclonal antibodies in monotherapy or in combination and some groups of participants showed heterogeneity, which made the analysis difficult. Given the exorbitant costs of monoclonal antibodies in low and middle-income countries, the evidence of its benefits is limited when considering the replacement of conventional therapy with immunotherapy in public health systems.

Pembrolizumab plus axitinib and nivolumab plus ipilimumab as first-line treatments of advanced intermediate- or poor-risk renal-cell carcinoma: a number needed to treat analysis from the Brazilian private perspective.

BACKGROUND: Considering clinical benefits of new combination therapies for metastatic renal-cell carcinoma (mRCC), this study aims to calculate the number needed to treat (NTT) and the cost of preventing an event (COPE) for pembrolizumab plus axitinib (P + A), and nivolumab plus ipilimumab (N + I) as first-line treatments, from the Brazilian private perspective. METHODS: Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) data for intermediate- and poor-risk groups were obtained from KEYNOTE-426 and CHECKMATE-214 trials for P + A and N + I, respectively, versus sunitinib as mRCC first-line treatment. RESULTS: Considering a 12-month time horizon, 6 patients should be treated with P + A to prevent one death with sunitinib use, resulting in a COPE of 3,773,865 BRL. Using N + I, NNT for 12-month OS rate was 13 compared to sunitinib, with a COPE of 6,357,965 BRL. Regarding PFS data, NNT was also 6 when comparing P + A versus sunitinib, with an estimated COPE of 3,773,865 BRL. Estimated NNT was 20 comparing N + I and sunitinib, resulting in a COPE of 10,172,744 BRL. Cost differences between two treatment options, reached more than 6 million BRL for PFS, and 2 million BRL for OS. CONCLUSION: At the 12-month landmark, P + A suggests better economic scenario versus N + I as first-line mRCC treatment option for intermediate- and poor-risk groups, through an indirect comparison using sunitinib as a common comparator.

Dynamics of clinical biomarkers as predictors of immunotherapy benefit in metastatic melanoma patients.

PURPOSE: Baseline LDH, derived neutrophil-lymphocyte ratio (dNLR) and immune-related adverse events (irAEs) are associated with outcomes of patients with metastatic melanoma (MM). We hypothesized whether dynamic shifts in LDH, dNLR and incidence of irAEs may impact the prognosis of MM patients treated with anti-CTLA4 or anti-PD1 as single agents. METHODS: Retrospective analysis of medical charts from MM patients with prospective monitoring of dNLR, LDH values and irAE incidence. Primary endpoint was overall survival (OS). RESULTS: Patients switching from either high dNLR (≥2.5) to low dNLR (HR: 0.14; 0.03-0.74; p = 0.02) or high LDH (≥1.5 × ULN) to low LDH levels (HR: 0.08; 0.01-0.68; p = 0.02) had significantly better OS than those with high dNLR or LDH scores at the end of cycle 2. Longer OS was also observed in patients developing irAEs ≥ grade 2 as compared to no irAEs (HR: 0.2; 0.05-0.89; p = 0.03). CONCLUSIONS: We found that major shifts in dNLR and LDH measures from baseline to cycle 2 measures and shifts from baseline to cycle 2 are significantly associated with OS in MM patients receiving single agent anti-PD1 therapy. Laboratory changes and clinical variables may help optimize prognostic estimates.

Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático / Target therapy (vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib, trametinib) and immunotherapy (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) for the first-line treatment of advanced non-surgical and metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: Embora não esteja entre os tumores malignos com maior incidência, o melanoma é considerado o tipo mais agressivo de câncer de pele devido ao grande potencial de disseminação à distância e consequente elevada letalidade. Em 2018, um total de 6.260 casos novos de melanoma maligno de pele foram estimados no Brasil, com aproximadamente 26% dos casos em estágio metastático e 1.794 óbitos registrados em 2015. O presente estudo avaliou as opções terapêuticas sistêmicas aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA: O uso de terapia-alvo ou imunoterapia é mais eficaz, seguro e custo-efetivo do que a quimioterapia com dacarbazina para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático? TECNOLOGIAS: terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Quando comparadas ao tratamento padrão com dacarbazina, todas as terapias demonstraram superioridade estatisticamente significativa, tanto no desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG), exceto dabrafenibe isolado. Em relação à SG, as estimativas pontuais demonstram maior benefício na redução do risco de morte com a combinação de nivolumabe/ipilimumabe (67%; 23% no pior cenário) seguida das imunoterapias isoladas com nivolumabe ou pembrolizumabe (54%; 41% no pior cenário), terapias-alvo combinadas (44-46%; 23-27% no pior cenário), imunoterapia isolada com ipilimumabe (32%; 7% no pior cenário) e terapia-alvo isolada com vemurafenibe (20%; 3% no pior cenário). Os eventos adversos graus 3/4 foram avaliados entre as classes terapêuticas de terapia-alvo, imunoterapia e quimioterapia. Os estudos reportaram menor risco de eventos adversos para a imunoterapia isolada anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) em relação à dacarbazina. As classes terapêuticas que apresentaram maior risco de eventos adversos foram: terapia-alvo isolada, terapia-alvo combinada, imunoterapia isolada com anti-CTLA-4 e imunoterapia combinada, todas com estimativa pontual de risco relativo acima de 1,40. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade demonstrou o ipilimumabe como a alternativa com menor razão de custo-efetividade incremental (ICER) em relação à dacarbazina. O nivolumabe e a sua associação com ipilimumabe tiveram melhores resultados em efetividade, porém com maior custo. Uma redução do preço do nivolumabe em 8 vezes tornaria seu ICER menor que 1 PIB per capita em relação à dacarbazina. A análise de sensibilidade probabilística revelou incertezas sobre a análise e o nivolumabe + ipilimumabe teve maior probabilidade que a dacarbazina de ser custo-efetivo em limiares próximos a R$322.000/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental em 5 anos variou de R$ 617.226.282,43 a R$ 2.880.924.401,13 para o ipilimumabe e sua associação com nivolumabe, respectivamente. As associações com terapia-alvo resultaram em impacto orçamentário menor que o nivolumabe, pois nessas estratégias apenas metade da população que tem a mutação BRAF seria tratada. O modelo buscou considerar além dos custos com os medicamentos, os custos diretos relacionados aos tratamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC presentes na 84ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2019, definiram que o tema deve ser submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de terapia-alvo e da imunoterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes com melanoma avançado não-cirúrgico e metastático. Apesar destas terapias apresentarem maior eficácia em relação à dacarbazina, o elevado custo do tratamento produziu uma relação de custo-efetividade e um impacto orçamentário incrementais que inviabilizam a sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 85/2019, ocorreu entre os dias 02/01/2020 e 21/01/2020. Foram recebidas 2.300 contribuições, das quais 1.995 (mil novecentos e noventa e cinco) foram do formulário de experiência ou opinião e 305 (trezentos e cinco) do formulário técnico científico. Das contribuições de experiência ou opinião, 92% discordaram da recomendação preliminar e entre as contribuições técnico-científicas, 95% discordaram da recomendação preliminar e a maior parte das contribuições foram relacionadas à eficácia da terapia-alvo e da imunoterapia quando comparadas à dacarbazina. Os principais argumentos foram relacionados ao direito ao acesso ao tratamento de alto custo, eficácia dos tratamentos avaliados, e obsolescência do medicamento mais amplamente utilizado atualmente do SUS (dacarbazina). Foram recebidas contribuições de 4 (quatro) empresas fabricantes das tecnologias. Algumas contribuições levaram à atualização do modelo econômico, mas mostraram que o nivolumabe e a combinação nivolumabe com ipilimumabe permaneceram sendo as estratégias não dominadas. Outras terapias passaram a ter dominância extendida, mas não passaram a ser dominantes. Na discussão do tema, os membros do Plenário destacaram que a utilização do desfecho "cura dos pacientes com melanoma metastático", conforme apresentado pelo fabricante, não é adequado, por se tratar de uma avaliação indireta por meio de dados da literatura sobre respostas completas sustentadas em um período determinado de tempo. Foi ressaltado, em termos gerais, que as terapias avaliadas, principalmente imunoterapias anti-PD1, mudam inteiramente o contexto atual do melanoma metastático, representando uma evolução no tratamento. Porém, o custo das terapias permanece muito elevado. Houve novas propostas de preços pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) que apresentaram satisfatórios perfis de eficácia e segurança. Com as informações adicionais a avaliação econômica foi atualizada com a alteração da duração de tratamento do pembrolizumabe e com novos preços propostos pelas empresas. Para o nivolumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$27.882,36 para R$20.939,69, com duração de tratamento até a progressão da doença ou morte. Para o pembrolizumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$28.954,80 para R$23.724 (ICMS 17%) ou R$19.690,02 (ICMS 0%), com duração de tratamento até progressão da doença ou morte ou até vinte e quatro meses em pacientes sem progressão. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª reunião ordinária, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da classe anti-PD1 (nivolumabe ou pembrolizumabe), para tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático, conforme modelo da assistência oncológica no SUS. Foram levadas em consideração as novas propostas de preços apresentadas pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) além dos satisfatórios perfis de eficácia e segurança demonstrado pelos dois medicamentos. Discutiu-se que o custo mensal do tratamento de ambos os medicamentos deveriam ainda ser reduzidos conforme valor de referência de 3 PIB/per capita para uma razão de custo-efetividade incremental favorável. Foi discutida também a possibilidade de criação de um valor máximo para o procedimento na tabela SIGTAP com a recomendação da classe terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 533/2020. DECISÃO: incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático, conforme o modelo da assistência oncológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 23, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, página 91, em 05 de agosto de 2020.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 23 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 23, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 8 protocolos.

Eficacia y seguridad de nivolumab en combinación con ipilimumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras de pronóstico intermedio y pobre, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of nivolumab in combination with ipilimumab for the treatment of adult patients with metastatic clear cell renal cancer of intermediate and poor prognosis, without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de la combinación de nivolumab e ipilimumab, para el tratamiento de pacientes con cáncer renal metastásico de células claras de pronóstico intermedio y pobre, sin tratamiento sistémico previo. El cáncer renal se encuentra dentro de los 20 primeros tipos de cáncer que causan un mayor número de muertes a nivel mundial; en el Perú, se encuentra en el puesto 28. Según los datos publicados por GLOBOCAN, se estima que en el 2018 el número de casos nuevos de cáncer renal fue de 403 262, siendo mayor en hombres comparado con mujeres. En el Perú, durante el 2015, el cáncer renal causó 553 muertes, entre hombres y mujeres, y durante el 2017 se reportaron 243 casos nuevos de cáncer renal. Uno de los tipos más frecuente de cáncer renal es el carcinoma de células renales (CCR) y dentro de ellos el subtipo histológico más frecuente es el cáncer renal de células claras que representa cerca del 80.0% de los

Ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático / Ipilimumab for treatment of patients with metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: o melanoma é uma neoplasia que se origina nos melanócitos e, dentre os tumores de pele, é aquele que pode apresentar comportamento mais agressivo, com disseminação imprevisível e possibilidade de acometimento de qualquer órgão. A incidência do melanoma cutâneo apresenta a maior taxa de crescimento entre os tumores sólidos, com cerca de 160.000 novos casos por ano, com 48.000 mortes ao redor do mundo. No Brasil, a estimativa do Instituto Nacional do Câncer para o ano de 2016 é que houve 3 mil novos casos diagnosticados em homens e 2.670 em mulheres, com maior incidência na região Sul. A maioria dos casos de melanoma é diagnosticada na fase inicial, quando a excisão do tumor é curativa. Entretanto, uma parcela dos pacientes detecta a doença já com metástases ou pode desenvolver disseminação ao longo do acompanhamento. O melanoma metastático avançado é praticamente incurável, com sobrevida de 6 a 9 meses. Atualmente, para os pacientes com melanoma metastático atendidos no SUS a opção terapêutica disponível é o agente citotóxico dacarbazina. Apesar de ser considerado o tratamento padrão para melanoma metastático até recentemente, nunca foi testado em ensaios clínicos de fase III e seu efeito sobre a sobrevida dos pacientes é incerto. TECNOLOGIA: ipilimumabe (Yervoy®). PERGUNTA: o uso de ipilimumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com melanoma metastático ou inoperável? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: o demandante realizou uma revisão sistemática e incluiu dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados sobre o medicamento para responder à pergunta PICO. No primeiro estudo foram incluídos participantes com melanoma metastático com falha na terapia inicial e foram comparados ipilimumabe mais vacina gp100, ipilimumabe em monoterapia e vacina gp100 em monoterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov, comparando ipilimumabe contra terapia padrão. Os ciclos foram de 21 dias, e o horizonte temporal de 5 anos. Foi usada taxa de desconto de 5% para custos e efetividade. O principal custo considerado no modelo é o da aplicação de ipilimumabe, que seria de cerca de R$ 44.000 por sessão. A análise resultou em uma relação de custo-efetividade incremental de cerca de R$ 205.000 por QALY, o que é elevada. Havia um erro de digitação no modelo, feito no software TreeAge Pro®; corrigindo tal erro, o valor se eleva para cerca de R$ 212.000 por QALY, a qual é elevada. O principal problema da análise econômica é a realização insuficiente de análises de sensibilidade, especialmente no tocante ao parâmetro de efetividade, cuja incerteza não foi avaliada. Outro potencial problema é o horizonte de tempo de 5 anos, momento onde ainda há cerca de 15% de pacientes vivos no ipilimumabe. Ao parar a análise nesse ponto do tempo, está se subestimando o benefício da intervenção, justamente por não computar os ganhos em termos de ano de vida destes 15% de pacientes ainda vivos. A análise econômica apresentou diversos pontos que questionam sua validade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para o cálculo de impacto orçamentário se estimou o tamanho da população alvo a partir de APACs para melanoma nos últimos anos. Também foi usada estimativa de prevalência de metástases cerebrais, a qual é contraindicação para ipilimumabe. O impacto calculado para o tratamento de cerca de 346 pacientes foi de R$ 50 milhões ao ano. A potencial limitação da estimativa é justamente a questão das metástases cerebrais ­ provavelmente nem todas estão presentes no momento que o ipilimumabe poderia ser indicado, então é provável que parte desses pacientes recebam ao menos uma dose da medicação, o que aumentaria o impacto orçamentário. O impacto orçamentário prevê um custo significativo para a implementação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para o tratamento do melanoma metastático, alguns medicamentos estão no horizonte tecnológico emergente, ou seja, em fase de desenvolvimento clínico. Algumas tecnologias estão num horizonte de tempo mais próximo, ou seja, tecnologias novas que tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para essa indicação recentemente. Os medicamentos registrados recentemente na Anvisa para essa indicação são cobimetinibe hemifumarato; dabrafenibe mesilado; nivolumabe e pembrolizumabe. Outros medicamentos estão em fase avançada de estudos clínicos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 68ª reunião ordinária, no dia 05 de julho de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia. Considerou-se inadequada a linha de tratamento solicitada em um contexto clínico em que o uso de dacarbazina em primeira linha não é embasado em evidências clínicas mais robustas, a alta eficácia de ipilimumabe tanto em primeira quanto em segunda linhas de tratamento, a existência de outro imunoterápico registrado no Brasil com melhor eficácia demonstrada em ECR de comparação direta, estimativa inadequada dos benefícios do medicamento no estudo de custo-efetividade e impacto orçamentário incremental subestimado. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 39/2018 foi realizada entre os dias 04/08/2018 e 23/08/2018 e recebeu 11 contribuições. Não foram recebidas novas evidências científicas diferente das que já haviam sido avaliadas no parecer inicial. Em relação ao cenário da tecnologia, a principal sugestão dos participantes da consulta pública foi que ipilimumabe já está disponível na rede privada e possui comprovada eficácia clínica, porém existem outras imunoterapias no mercado atual com melhores resultados clínicos e custos mais baixos. Em relação a esse assunto avaliou-se que está confirmada a evidência clínica de inferioridade de ipilimumabe e preços mais elevados quando comparado a outros medicamentos da mesma classe farmacológica. No que diz respeito à custo-efetividade da tecnologia, argumentou-se que ipilimumabe é eficaz e se apresenta como uma melhor alternativa em relação aos tratamentos disponíveis no SUS, mesmo com um perfil de custo-efetividade desfavorável, entretanto, preponderou o entendimento de que atualmente existem outras alternativas mais eficazes que ipilimumabe para tratamento da doença e que se mantenha a recomendação negativa de sua incorporação no SUS neste momento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Comissão presentes 71ª reunião ordinária em 03 de outubro de 2018 deliberaram, por unanimidade, manter a recomendação de não incorporação de ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático. Foi assinado o registro de Deliberação n°378/2018. DECISÃO: Não incorporar o ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 58 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 41.