Certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegal for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença autoimune, inflamatória, crônica, não contagiosa, com manifestações cutâneas, ungueais e articulares e que acomete homens e mulheres. Dentre as formas de apresentação da doença, a psoríase em placas é a mais frequente (> 80% dos casos) e se caracteriza por placas avermelhadas e descamativas principalmente nas superfícies extensoras, áreas intertriginosas, palmas das mãos, plantas dos pés e unhas. Estima-se que 20% dos pacientes apresentam a psoríase em placas moderada a grave. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, o tratamento desta doença é realizado utilizando medicamentos sistêmicos não biológicos (metotrexato, acitretina e ciclosporina) ou ainda medicamentos biológicos como adalimumabe, etanercepte, ustequinumabe, secuquinumabe e risanquizumabe, em caso de não resposta, toxicidade ou contraindicação àqueles de primeira linha. PERGUNTA DE PESQUISA: Cimzia® (certolizumabe pegol) é eficaz e seguro para pacientes acima de 18 anos com psoríase em placas moderada a grave e peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe quando comparado a secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe? EVIDÊNCIAS CLINÍCAS: : As evidências clínicas sobre a eficácia e a segurança do certolizumabe pegol para o tratamento de adultos com psoríase em placas moderada a grave, em comparação com secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe, foram provenientes de três revisões sistemáticas com meta-análise em rede. Em relação aos desfechos críticos, quando comparados ao certolizumabe pegol, foi encontrada maior eficácia no alcance do PASI 90 e segurança semelhante para eventos adversos graves para o risanquizumabe (RR: 2,14; IC 95%: 1,58­2,91 e RR: 0,95; IC 95%: 0,35­ 2,58, respectivamente), o secuquinumabe (RR: 1,92; IC 95%: 1,42­2,60 e RR: 1,38; IC 95%: 0,52­3,65, respectivamente) e o ustequinumabe (RR: 1,38; IC 95%: 1,02­1,86 e RR: 1,23; IC 95%: 0,47­3,23, respectivamente). A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. Destaca-se que não foram encontrados ensaios clínicos comparando estes medicamentos de forma direta, nem apresentando resultados específicos para a população de interesse do demandante ­ com peso inferior a 90 kg e que não responderam ao tratamento com adalimumabe. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A partir dos dados de resposta terapêutica mensurada por meio do índice PASI e das estimativas de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY), o modelo de árvore de decisão acoplado a um modelo de Markov estimou as relações de custo-utilidade no tratamento da psoríase em placas moderada a grave que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Ao avaliar as incertezas em relação às diferenças de custos, atualizando o custo final do certolizumabe pegol para R$ 119.111,83 (alcançando um total de 11,43 QALYs), o modelo teve importantes impactos em suas conclusões sobre o certolizumabe pegol ser a opção menos custosa ao SUS quando comparado às demais opções incorporadas: risanquizumabe (R$ 141.326,40 e 11,83 QALYs), secuquinumabe (R$ 109.869,26 e 11,82 QALYs) e ustequinumabe (R$ 187.862,01 e 11,71 QALYs). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante projeta uma população elegível anual de 5.592 a 5.810 ao longo de cinco anos. Contudo, além de adotar uma abordagem epidemiológica em detrimento a demanda aferida, o modelo possui problemas estruturais em relação à definição das opções terapêuticas disponíveis no cenário de referência e incertezas em relação ao tamanho da participação de mercado do certolizumabe pegol. A variação de tais pontos poderia, em uma situação crítica, não apenas reduzir a economia de recursos em cinco anos proposta pelo demandante, como indicar um aumento de gastos nos últimos anos de impacto, evidenciando a incerteza em relação à existência real de economia de recursos esperada. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectado um medicamento potencial (Tildrakizumab) para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave e que não responderam à primeira linha de tratamento com um agente biológico anti-TNF. A falha terapêutica específica ao adalimumabe e o critério de indicação ou de inclusão nos estudos clínicos de peso corporal abaixo de 90 Kg para o uso do medicamento não foram localizados em nenhuma das tecnologias evidenciadas nas buscas realizadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não houve alterações substanciais entre a presente demanda de incorporação do certolizumabe pegol para psoríase em placas moderada a grave quando comparada à solicitação realizada em 2021 ­ as principais diferenças foram a delimitação da população e dos comparadores na pergunta PICO, a alteração de alguns parâmetros da avaliação econômica e a atualização das fontes de evidências. Na demanda atual, permanecem fragilidades nas evidências clínicas, bem como incertezas importantes quanto às evidências econômicas no que se refere à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do certolizumabe pegol quando comparado ao secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave sob a perspectiva do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 8 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se as limitações e as incertezas das evidências clínicas e econômicas disponíveis, bem como a ausência de resultados que pudessem modificar a recomendação feita na apreciação anterior. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 44 contribuições, sendo 12 pelo formulário técnico-científico e 32 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições foram contrárias à recomendação preliminar da Conitec, desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave no SUS. Quanto às contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências clínicas, não houve contribuições que alterassem as informações descritas no Relatório. No geral, compreenderam considerações destacando a recomendação do certolizumabe pegol para outras doenças mediadas pelo TNF-α e a segurança no seu uso por gestantes, lactantes e mulheres com potencial para engravidar. No que se refere às evidências econômicas, o certolizumabe pegol foi apontado como opção de menor custo quando comparado àquelas incorporadas e que isso potencialmente traria economia para o sistema de saúde. Contudo, não foram apresentadas novas evidências ou estimativas que modificassem as conclusões apresentadas preliminarmente em relação aos dados de custo-efetividade e de impacto orçamentário. Entre as contribuições sobre experiência ou opinião, foi destacada a relevância da incorporação do medicamento no SUS, especialmente por ser mais uma alternativa de tratamento, ampliar o acesso ao público-alvo e tratar de uma opção terapêutica para pacientes gestantes. Sobre a experiência com o certolizumabe, o alívio dos sintomas e a melhora da qualidade de vida emergiram como efeitos positivos, enquanto a dificuldade de acesso ao tratamento foi apontada como aspecto negativo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 10ª Reunião Extraordinária, no dia 17 de agosto de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se que não houve elementos que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação n° 763/2022. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave de pacientes adultos de peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe, conforme a Portaria nº 114, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 76, em 27 de setembro de 2022.

Validation of an ADCC assay using human primary natural killer cells to evaluate biotherapeutic products bearing an Fc region.

The development of biotherapeutics requires continuous improvement in analytical methodologies for the assessment of their quality attributes. A subset of biotherapeutics is designed to interact with specific antigens that are exposed on the membranes of target cells or circulating in a soluble form, and effector functions are achieved via recognition of their Fc region by effector cells that induce mechanisms such as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Thus, ADCC induction is a critical quality attribute (CQA) that must be evaluated to ensure biotherapeutic efficacy. Induction of ADCC can be evaluated by employing effector cells from different sources, such as peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and genetically modified cell lines (e.g., transfected NKs or Jurkat cells), and different approaches can be used for detection and results interpretation depending on the type of effector cells used. In this regard, validation of the assays is relevant to ensure the reliability of the results according to the intended purpose. Herein, we show the standardization and validation of ADCC assays to test the potency of three biotherapeutic proteins using primary NK cells obtained from fresh blood as effector cells and detecting cell death by flow cytometry. The advantage of using primary NKs instead of modified cells is that the response is closer to that occurring in vivo since cytotoxicity is evaluated in a direct manner. Our results indicate that in all cases, the assays exhibited a characteristic sigmoidal dose/response curve complying with accurate, precise and specific parameters. Thereby, the validated ADCC assay is an appropriate alternative to evaluate the biological activities of these type of biotherapeutics.

Protective effects of tumor necrosis factor-α blockade by adalimumab on articular cartilage and subchondral bone in a rat model of osteoarthritis.

We aimed to investigate the effects of an anti-tumor necrosis factor-α antibody (ATNF) on cartilage and subchondral bone in a rat model of osteoarthritis. Twenty-four rats were randomly divided into three groups: sham-operated group (n=8); anterior cruciate ligament transection (ACLT)+normal saline (NS) group (n=8); and ACLT+ATNF group (n=8). The rats in the ACLT+ATNF group received subcutaneous injections of ATNF (20 µg/kg) for 12 weeks, while those in the ACLT+NS group received NS at the same dose for 12 weeks. All rats were euthanized at 12 weeks after surgery and specimens from the affected knees were harvested. Hematoxylin and eosin staining, Masson's trichrome staining, and Mankin score assessment were carried out to evaluate the cartilage status and cartilage matrix degradation. Matrix metalloproteinase (MMP)-13 immunohistochemistry was performed to assess the cartilage molecular metabolism. Bone histomorphometry was used to observe the subchondral trabecular microstructure. Compared with the rats in the ACLT+NS group, histological and Mankin score analyses showed that ATNF treatment reduced the severity of the cartilage lesions and led to a lower Mankin score. Immunohistochemical and histomorphometric analyses revealed that ATNF treatment reduced the ACLT-induced destruction of the subchondral trabecular microstructure, and decreased MMP-13 expression. ATNF treatment may delay degradation of the extracellular matrix via a decrease in MMP-13 expression. ATNF treatment probably protects articular cartilage by improving the structure of the subchondral bone and reducing the degradation of the cartilage matrix.

Protective effects of tumor necrosis factor-α blockade by adalimumab on articular cartilage and subchondral bone in a rat model of osteoarthritis

We aimed to investigate the effects of an anti-tumor necrosis factor-α antibody (ATNF) on cartilage and subchondral bone in a rat model of osteoarthritis. Twenty-four rats were randomly divided into three groups: sham-operated group (n=8); anterior cruciate ligament transection (ACLT)+normal saline (NS) group (n=8); and ACLT+ATNF group (n=8). The rats in the ACLT+ATNF group received subcutaneous injections of ATNF (20 μg/kg) for 12 weeks, while those in the ACLT+NS group received NS at the same dose for 12 weeks. All rats were euthanized at 12 weeks after surgery and specimens from the affected knees were harvested. Hematoxylin and eosin staining, Masson's trichrome staining, and Mankin score assessment were carried out to evaluate the cartilage status and cartilage matrix degradation. Matrix metalloproteinase (MMP)-13 immunohistochemistry was performed to assess the cartilage molecular metabolism. Bone histomorphometry was used to observe the subchondral trabecular microstructure. Compared with the rats in the ACLT+NS group, histological and Mankin score analyses showed that ATNF treatment reduced the severity of the cartilage lesions and led to a lower Mankin score. Immunohistochemical and histomorphometric analyses revealed that ATNF treatment reduced the ACLT-induced destruction of the subchondral trabecular microstructure, and decreased MMP-13 expression. ATNF treatment may delay degradation of the extracellular matrix via a decrease in MMP-13 expression. ATNF treatment probably protects articular cartilage by improving the structure of the subchondral bone and reducing the degradation of the cartilage matrix.