Effect of intracerebroventricular (ICV) injection of adrenomedullin and its interaction with NPY and CCK pathways on food intake regulation in neonatal layer-type chicks.

Adrenomedullin has various physiological roles including appetite regulation. The objective of present study was to determine the effects of ICV injection of adrenomedullin and its interaction with NPY and CCK receptors on food intake regulation. In experiment 1, chickens received ICV injection of saline and adrenomedullin (1, 2, and 3 nmol). In experiment 2, birds injected with saline, B5063 (NPY1 receptor antagonist, 1.25 µg), adrenomedullin (3 nmol) and co-injection of B5063+adrenomedullin. Experiments 3 to 5 were similar to experiment 2 and only SF22 (NPY2 receptor antagonist, 1.25 µg), SML0891 (NPY5 receptor antagonist, 1.25 µg) and CCK4 (1 nmol) were injected instead of B5063. In experiment 6, ICV injection of saline and CCK8s (0.125, 0.25, and 0.5 nmol) were done. In experiment 7, chickens injected with saline, CCK8s (0.125 nmol), adrenomedullin (3 nmol) and co-injection of CCK8s+adrenomedullin. After ICV injection, birds were returned to their individual cages immediately and cumulative food intake was measured at 30, 60, and 120 min after injection. Adrenomedullin (2 and 3 nmol) decreased food intake compared to control group (P < 0.05). Coinjection of B5063+adrenomedullin amplified hypophagic effect of adrenomedullin (P < 0.05). The ICV injection of the CCK8s (0.25 and 0.5 nmol) reduced food intake (P < 0.05). Co-injection of the CCK8s+adrenomedullin significantly potentiated adrenomedullin-induced hypophagia (P < 0.05). Administration of the SF22, SML0891 and CCK4 had no effect on the anorexigenic response evoked by adrenomedullin (P > 0.05). These results suggested that the hypophagic effect of the adrenomedullin is mediated by NPY1 and CCK8s receptors. However, our novel results should form the basis for future experiments.

Evaluation of the vasoactive-inotropic score, mid-regional pro-adrenomedullin and cardiac troponin I as predictors of low cardiac output syndrome in children after congenital heart disease surgery / Evaluación de la escala vasoactiva-inotrópica, pro-adrenomedulina y troponina cardiaca-I como factores predictivos del síndrome de bajo gasto cardiaco en niños tras corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas

Objective: To determine the predictive value of the inotropic score (IS) and vasoactive-inotropic score (VIS) in low cardiac output syndrome (LCOS) in children after congenital heart disease surgery involving cardiopulmonary bypass (CPB), and to establish whether mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM) and cardiac troponin I (cTn-I), associated to the IS and VIS scores, increases the predictive capacity in LCOS. Design: A prospective observational study was carried out. Setting: A Paediatric Intensive Care Unit. Patients: A total of 117children with congenital heart disease underwent CPB. Patients were divided into two groups: LCOS and non-LCOS. Interventions: The clinical and analytical data were recorded at 2, 12, 24 and 48h post-CPB. Logistic regression was used to develop a risk prediction model using LCOS as dependent variable. Main outcome measures: LCOS, IS, VIS, MR-proADM, cTn-I, age, sex, CPB time, PIM-2, Aristotle score. Results: While statistical significance was not recorded for IS in the multivariate analysis, VIS was seen to be independently associated to LCOS. On the other hand, VIS>15.5 at 2h post-CPB, adjusted for age and CPB timepoints, showed high specificity (92.87%; 95%CI: 86.75-98.96) and increased negative predictive value (75.59%, 95%CI: 71.1-88.08) for the diagnosis of LCOS at 48h post-CPB. The predictive power for LCOS did not increase when VIS was combined with cTn-I >14ng/ml at 2h and MR-proADM >1.5nmol/l at 24h post-CPB. Conclusions: The VIS score at 2h post-CPB was identified as an independent early predictor of LCOS. This predictive value was not increased when associated with LCOS cardiac biomarkers. The VIS score was more useful than IS post-CPB in making early therapeutic decisions in clinical practice post-CPB

Objetivo: Estudiar el valor predictivo de la escala inotrópica (IS) y la escala vasoactiva-inotrópica (VIS) en el síndrome de bajo gasto cardiaco (SBGC) en niños poscirugía de cardiopatías congénitas mediante bypass cardiopulmonar (BCP). Determinar si adrenomedulina (MR-proADM) y troponina cardiaca-I (cTn-I) asociadas con IS y VIS incrementan su capacidad predictora de SBGC. Diseño: Estudio prospectivo y observacional. Ámbito: Cuidados intensivos pediátricos. Pacientes: Ciento diecisiete pacientes pediátricos con cardiopatías congénitas corregidos mediante BCP, clasificados en función de la presencia o no de SBGC. Intervenciones: Los datos analíticos y clínicos se midieron a las 2, 12, 24 y 48h post-BCP. Las principales variables se analizaron mediante regresión logística multivariante, considerando SBGC como variable dependiente. Variables de interés principales: SBGC, IS, VIS, MR-proADM, cTn-I, edad, sexo, BCP, PIM-2 y escala Aristóteles. Resultados: El IS no alcanzó significación estadística en el estudio multivariante; sin embargo, el VIS se asoció independientemente a SBGC. El VIS>15,5 a las 2h del ingreso en CIP, ajustado por edad y tiempo de CEC, muestra alta especificidad (92,87%; IC 95%: 86,75-98,96%) y alto valor predictivo negativo (75,59%; IC 95%: 71,10-88,08) para predecir SBGC a las 48h post-BCP. La capacidad predictora no se incrementa al incorporar cTn-I>14ng/ml a las 2h y ADM>1,5nmol/l a las 24h del postoperatorio. Conclusiones: El VIS a las 2h post-BCP es un predictor independiente precoz de SBGC. Este valor no se incrementa al asociarse biomarcadores cardiacos de LCOS. La escala de VIS fue más útil que la escala de IS en la toma de decisiones terapéuticas tras la cirugía cardiaca

Utilidad de los biomarcadores para predecir bacteriemia en los pacientes con infección en urgencias / Usefulness of biomarkers to predict bacteraemia in patients with infection in the emergency department

El 14,3% de los pacientes que se atienden en el servicio de urgencias hospitalario (SUH) son diagnosticados de un proceso infeccioso. En el 14,6% de ellos se obtienen hemocultivos (HC) con una rentabilidad del 20%, mientras que se consideran contaminantes en un 1% y del 1-3% de los HC positivos se corresponden a pacientes dados de alta («bacteriemia oculta»). El mayor número de bacteriemias confirmadas proceden de las muestras de los pacientes con ITU seguido de las NAC. La sospecha y la detección de bacteriemia tiene un importante significado diagnóstico, pronóstico y obliga a cambiar algunas de las decisiones más importantes (alta-ingreso, extraer HC, administrar el antimicrobiano adecuado y precoz, etc.). Por ello, encontrar un modelo predictivo de bacteriemia útil y aplicable en los SUH se ha convertido en el objetivo de muchos autores que combinan distintas variables clínicas, epidemiológicas y analíticas, entre las que se incluyen los biomarcadores de respuesta inflamatoria e infección (BMRII), ya que aumentan significativamente el poder predictivo de dichos modelos. La intención de esta revisión es poner de manifiesto las evidencias científicas publicadas recientemente, aclarar las controversias existentes y comparar la capacidad y el valor diagnóstico para predecir bacteriemia de los principales BMRII en los pacientes con infección atendidos en los SUH. Y así, a partir de ella, generar distintas recomendaciones que ayuden a definir el papel que pueden tener éstos en la mejora de la indicación de obtención de los HC, así como en la toma inmediata de otras decisiones diagnóstico-terapéuticas (administración precoz y adecuada del tratamiento antibiótico, pruebas complementarias y otras muestras microbiológicas, intensidad del soporte hemodinámico, necesidad de ingreso, etc.) (AU)

Between all patients attended in the Emergency Department (ED), 14.3% have an infectious disease diagnosis. Blood cultures (BC) are obtained in 14.6% of patients and have a profitability of 20%, whereas 1% are considered as contaminated and 1-3% of positive cultures correspond to discharge patients («hidden bacteraemia»). The highest number of confirmed bacteraemias comes from the samples of patients with urinary tract infections, followed by community-acquired pneumonia. The suspicion and detection of bacteraemia have an important diagnostic and prognostic significance and could modify some important making-decisions (admission, BC request, administration of appropriate and early antimicrobial, etc). Therefore, finding a predictive model of bacteraemia useful and applicable in ED has become the objective of many authors that combine different clinical, epidemiological and analytical variables, including infection and inflammatory response biomarkers (IIRBM), as they significantly increase the predictive power of such models. The aim of this review is to highlight the evidence showed in recent published articles, to clarify existing controversies, and to compare the accuracy of the most important IIRBM to predict bacteremia in patients attended due to infection in the ED. Finally, to generate different recommendations that could help to define the role of IIRBM in improving the indication to obtaining BC, as well as in immediate decision-making in diagnosis and treatment (early and adequate antibiotic treatment, complementary tests, other microbiological samples, hemodynamic support measures, need for admission, etc.) (AU)

Papel de la adrenomedulina cerebelosa en la regulación de la presión arterial / Role of cerebelar adrenomedullin in blood pressure regulation

La adrenomedulina (AM) es un péptido ubicuo de 52 residuos de aminoácidos que cumple funciones importantes en la regulación de la función cardiovascular (CDV). La AM ejerce sus acciones a través de su unión con tres subtipos de receptores, el receptor del péptido relacionado al gen de la calcitonina tipo 1 (CGRP1), el receptor de AM tipo 1 (AM1) y tipo 2 (AM2). El CGRP1 está formado por el receptor similar al receptor de calcitonina (CRLR) y la proteína que modifica la actividad del receptor tipo 1 (RAMP1). El AM1 por el CRLR+RAMP2 y el AM2 por el CRLR+RAMP3. A nivel del sistema nervioso central, la AM y sus receptores se localizan en diversas regiones, incluyendo el cerebelo. Se ha demostrado marcados incrementos en la densidad de los sitios de unión para la AM en el cerebelo durante la hipertensión, lo que sugiere un papel del sistema adrenomedulinérgico cerebeloso en la regulación de la presión arterial (PA). En el presente estudio se evaluó la participación de la AM cerebelosa en la regulación de la PA. Nuestros hallazgos muestran la existencia de desregulación de los componentes del sistema AM cerebeloso durante la hipertensión, ya que se encontró una reducida expresión de CRLR, RAMP1 y RAMP3 y una incrementada expresión de la AM y RAMP2 en el vermis de cerebelo de ratas hipertensas (SHR), cuando se comparó con las ratas controles, Wistar Kyoto (WKY), de 8 y 16 semanas de edad. La reducción de la PA mediante el tratamiento crónico con valsartán (60mg/Kg/día,p.o.) revirtió las desregulación de la AM y los componentes de su receptor, observados en las ratas SHR. El papel de las especies reactivas de oxígeno (EROS) en la acción de la AM cerebelosa quedó evidenciado, ya que la AM fue capaz de reducir la actividad de las tres enzimas antioxidantes, superóxiodo dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx), en las ratas WKY y Sprague - Dawley (SD). Aún mas, nuestros hallazgos mostraron claramente el efecto antagónico entre la AM y la ANG II sobre la actividad de las enzimas antioxidantes inducida por la ANG II. El efecto de la AM sobre las enzimas antioxidantes no se manifestó en la ratas hipertensas, sin embargo el mismo fue restaurado mediante la disminución de la presión arterial con la administración crónica de dos antihipertensivos de mecanismo de acción distintos como la amlodipina (5mg/Kg/día,p.o) o el valsartán (60mg/Kg/día,p.o), lo que sugiere una relación entre la hipertensión y ausencia del efecto de AM en la ratas SHR. Al evaluar la posible vía de señalización que media la acción de la AM y el antagonismo con la ANG II sobre la actividad de las enzimas antioxidantes, demostramos que no existe una vía final común para dicho antagonismo, siendo la proteína quinasa A (PKA) y los 3 subtipos de receptores CGRP1, AM1 y AM2 los que median la acción de la AM, mientras que la acción de la ANG II se encuentra mediada a través de una vía que involucra la PKC/NAD(P)H oxidasa. Los hallazgos demuestran el antagonismo entre la AM y la ANG II en la regulación del estrés oxidativo en el cerebelo y ratifican la desregulación de la señalización de la AM mediada por EROs durante la hipertensión. Al evaluar las vías de señalización intracelular que median la acción de la AM en el cerebelo, demostramos que la AM es capaz de activar a las ERK, la producción de GMPc y NO a través de la estimulación del receptor AM1, y del AMPc a través de los tres subtipos de receptores de AM, lo que apoya que en el cerebelo la AM ejerce acciones a través de diversas vías de señalización como lo son NO/GMPc, AC/AMPc/PKA y/o ERK. El posible papel funcional de la AM in vivo fue inequívoco, ya que se demostró que la microinyección de AM en el vermis cerebeloso produjo una respuesta hipotensora profunda en las ratas SHR pero no en las normotensas. El hecho que la microinyección de AM en el vermis cerebelar en las ratas SD, WKY y SHR disminuyó significativamente la respuesta presora frente al estrés simpatoadrenal inducido por el estímulo eléctrico plantar, sugiere que la acción hipotensora está mediada a través de la regulación del eflujo simpático e indica un posible papel de la AM en la regulación de la respuesta CDV frente al estrés. En conjunto, nuestros resultados demuestran la existencia de un sistema adrenomedulinérgico funcional en el cerebelo, e indican por primera vez, que la AM cumple un papel importante en la regulación de la PA durante la hipertensión y el estrés.

Cardiovascular effects of the intracerebroventricular injection of adrenomedullin: roles of the peripheral vasopressin and central cholinergic systems

Our objective was to investigate in conscious Sprague-Dawley (6-8 weeks, 250-300 g) female rats (N = 7 in each group) the effects of intracerebroventricularly (icv) injected adrenomedullin (ADM) on blood pressure and heart rate (HR), and to determine if ADM and calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptors, peripheral V1 receptors or the central cholinergic system play roles in these cardiovascular effects. Blood pressure and HR were observed before and for 30 min following drug injections. The following results were obtained: 1) icv ADM (750 ng/10 µL) caused an increase in both blood pressure and HR (DMAP = 11.8 ± 2.3 mmHg and ΔHR = 39.7 ± 4.8 bpm). 2) Pretreatment with a CGRP receptor antagonist (CGRP8-37) and ADM receptor antagonist (ADM22-52) blocked the effect of central ADM on blood pressure and HR. 3) The nicotinic receptor antagonist mecamylamine (25 µg/10 µL, icv) and the muscarinic receptor antagonist atropine (5 µg/10 µL, icv) prevented the stimulating effect of ADM on blood pressure. The effect of ADM on HR was blocked only by atropine (5 µg/10 µL, icv). 4) The V1 receptor antagonist [β-mercapto-β-β-cyclopentamethylenepropionyl¹, O-me-Tyr²,Arg8]-vasopressin (V2255; 10 µg/kg), that was applied intravenously, prevented the effect of ADM on blood pressure and HR. This is the first study reporting the role of specific ADM and CGRP receptors, especially the role of nicotinic and muscarinic central cholinergic receptors and the role of peripheral V1 receptors in the increasing effects of icv ADM on blood pressure and HR.