Enzalutamida en 3° y 4° línea de tratamiento en cáncer de próstata hormono resistente, metastásic / Enzalutamide in 3rd and 4th line treatment in hormone-resistant, metastatic prostate cance

ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD: Definición[1]: La terapia de privación de andrógenos con o sin un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos es una opción habitual de primera línea para los hombres con cáncer de próstata avanzado, pero la gran mayoría eventualmente progresa mientras reciben terapias hormonales, y el estado de la enfermedad se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Los mecanismos que impulsan la progresión del cáncer de próstata dependiente de andrógenos (sensible a hormonas o castración) a CRPC aún no están claros, aunque muchos creen que la señalización continua de los receptores de andrógenos, a pesar del agotamiento de los andrógenos circulantes y el bloqueo de los receptores de andrógenos, es fundamental para el desarrollo de la CRPC. Para los hombres con CRPC metastásico y no metastásico, han surgido múltiples modalidades de tratamiento activo. se presenta una descripción general de las opciones de tratamiento para hombres con CRPC. EPIDEMIOLOGÍA: El cáncer de próstata es uno de los cánceres más comunes en los hombres en todo el mundo, con un estimado de 1.600.000 casos y 366.000 muertes al año. En los Estados Unidos, al 11 por ciento de los hombres se les diagnostica cáncer de próstata a lo largo de su vida, y la incidencia generalmente aumenta con la edad; Se estima que hay 268.490 casos y 34.500 muertes al año. La tasa de supervivencia general a cinco años es superior al 98 por ciento. Según los datos de GLOBOCAN[2] al 2022 para El Salvador, el cáncer de próstata es el diagnóstico más frecuente dentro de la población masculina, siendo la 2da causa de diagnóstico de cáncer a nivel nacional, con 1392 casos nuevos para este año, representando el 33.1%; tiene una prevalencia a 5 años de 13.4 por 100, habitantes. Aproximadamente el 83 % de los cánceres de próstata se detectan cuando la enfermedad se encuentra únicamente en la próstata y los órganos cercanos (70 % local y 13 % regional). Para las personas diagnosticadas con cáncer de próstata que se ha diseminado a otras partes del cuerpo, la tasa de supervivencia relativa a 5 años es del 32 % . DEFINICIÓN DE RESISTENCIA A LA CASTRACIÓN: Hombres con cáncer de próstata avanzado que tienen evidencia de progresión de la enfermedad (p. ej., un aumento en el antígeno prostático específico [PSA] en suero, nuevas metástasis o progresión de metástasis existentes) y que tienen niveles castrados de testosterona sérica. (<50 ng/dL). Se considera que tienen CRPC. La mayoría de estos hombres serán identificados inicialmente debido a un aumento del PSA sérico. Es importante destacar que la presencia de CRPC no implica que la enfermedad sea totalmente independiente de los andrógenos y resistente a terapias adicionales dirigidas a bloquear la estimulación androgénica. METODOLOGÍA: Se realoizó uma búsquedade las principales bases de datos bibliográficas. Pubmed: cáncer de próstata, cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, enzalutamida, enzalutamida câncer de próstata, abiraterona. Se filtra la busqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guias de Práctica Clíica, además se limito la búsqueda estúdios em humanos. CONCLUSIONES: EFICACIA: Según la evidencia clínica recopilada que viene principalmente de 2 estudios pivotales, Enzalutamida demostró ser superior a placebo ya que aumenta la supervivencia global (mediana supervivencia 32,4 meses vs. 30,2 meses; HR 0,71, IC95% 0,60-0,84) y supervivencia libre de progresión (mediana supervivencia no alcanzada vs. 3,9 meses; HR 0,19, IC95% 0,15-0,3) en pacientes con CPRCm en los que la quimioterapia no está aún indicada; asimismo, ha demostrado su superioridad frente a placebo aumentando la supervivencia global de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y que han progresado a docetaxel (HR 0,63; 18,4 vs. 13,6 meses; 4,8 meses de diferencia entre medianas). Este medicamento disminuye la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), mientras que aumenta los efectos adversos. En el caso de pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea), la enzalutamida disminuye la mortalidad y probablemente aumenta los efectos adversos serios; Esta evidencia no se aplica a pacientes con histología no adenocarcinoma (por ejemplo, neuroendocrino), ni a pacientes ya tratados con otros nuevos antiandrógenos que se usan en la práctica clínica. SEGURIDAD: de acuerdo a lo encontrado en la bibliografía, el uso de enzalutamida puede ser seguro para los pacientes; Los efectos adversos más frecuentes descritos de enzalutamida vs. placebo fueron fatiga (36% vs. 26%), sofocos (18% vs. 8%), hipertensión (13% vs. 4%) y caídas (12% vs. 5%). La proporción de pacientes que presentaron efectos adversos grado ≥ 3 fue mayor en el grupo de enzalutamida (42,9%) que en el grupo de placebo (37,1%). Esta diferencia parece ser debida a un tiempo de exposición al fármaco más largo en el grupo de enzalutamida. El efecto adverso de grado ≥ 3 más común en el grupo de enzalutamida fue la hipertensión. La incidencia de neutropenia fue ligeramente superior en el grupo de enzalutamida, sin embargo, fue un evento adverso transitorio que no requirió la interrupción del tratamiento o modificación de dosis. No hubo mayor incidencia de convulsiones en el grupo de enzalutamida, que sí se observó en el ensayo de enzalutamida post-quimioterapia, a pesar de criterios de inclusión menos estrictos (por ejemplo, se permitió el uso de medicamentos que bajan el umbral convulsivo). Por tanto, parece preferible usar otras opciones y evitar enzalutamida en estos pacientes. COSTO: Enzalutamida es un tratamiento alternativo rentable para pacientes con CPRCm tras la progresión con abiraterona y docetaxel, debido a que su costo está dentro del umbral presupuestario propuesto para el país; además de que podría verse su ahorro en mediano y largo plazo al disminuir ingresos hospitalarios, así como necesidad de iniciar múltiples terapias por diferentes vías, como IM o EV y personal necesario para la aplicación y manejo de estas terapias. CONVENIENCIA: Enzalutamida demuestra ser un tratamiento conveniente para los pacientes, ya que es un tratamiento oral, no precisa añadir corticoides, tampoco precisa ingreso hospitalario para su inicio o seguimiento; no se observan interacciones con las comidas, y todo esto puede favorecer a que los pacientes se adhieran a este tratamiento; además por la disminución de efectos adversos, se describe que los pacientes pueden tener un mejor desempeño en sus actividades de la vida diaria, caso contrario si hay descompensación de su enfermedad y puedan requerir hasta ingreso hospitalario para el manejo de múltiples complicaciones. Se cuenta con registro activo en nuestro país para su comercialización.

Guía de práctica clínica para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormonosensible: guía en versión extensa / Clinical practice guideline for the treatment of metastatic hormone-sensitive prostate cancer: extended version guide

El cáncer de próstata metastásico se presenta en el 20% de pacientes al momento del diagnóstico de cáncer de próstata (1). Los sitios comunes de diseminación metastásica locorregional son los ganglios linfáticos (99%) y huesos como pelvis, cadera y esqueleto axial (84%); mientras que las localizaciones de metástasis a distancia más frecuentes son los ganglios linfáticos distantes (10.6%), y vísceras como hígado (10.2%) o pulmones (9.1%) (1). El cáncer de próstata metastásico es responsable de más de 400 000 muertes al año y se prevé que esta cifra se duplique al año 2040 (2). Además, características como la forma de presentación influyen en la supervivencia. Los pacientes con enfermedad metastásica al momento del debut de la enfermedad (de novo) suelen tener un tiempo de sobrevida más corto en comparación con los pacientes que desarrollan recidiva metastásica después del diagnóstico inicial de cáncer de próstata primario (recurrente) (1, 2). El pilar del tratamiento del cáncer de próstata metastásico es la terapia de deprivación androgénica (TDA), ya sea quirúrgica o farmacológica. La TDA tiene por finalidad reducir los niveles de testosterona sérica a niveles de castración para evitar el crecimiento tumoral (1, 3, 4). En este sentido, cuando el cáncer es susceptible a la TDA, se le denomina cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPMHS) (3, 4). Con el objetivo de mejorar la supervivencia de los pacientes con CPMHS, se han propuesto diferentes modalidades de administración de la TDA y el uso de terapias combinadas con TDA. Entre las terapias combinadas se describe la adición de quimioterápicos como docetaxel, el uso de radioterapia (RT), entre otras alternativas terapéuticas (3, 4). Actualmente, se ha propuesto la subclasificación de pacientes con CPMHS en base no solo a la presentación del cáncer (de novo o recurrente) sino también al volumen metastásico (alto o bajo) (4, 5). Esto es debido a que estos subgrupos tienen diferente pronóstico y las terapias pueden tener un balance, entre beneficios y daños, diferente para cada uno de ellos. Establecer las alternativas de tratamiento más eficaces y seguras para estos pacientes mejorará la supervivencia y calidad de vida de esta condición. Por ello, el Seguro Social de Salud (EsSalud) priorizó la realización de la presente guía de práctica clínica (GPC) para establecer lineamientos basados en evidencia con el fin de gestionar de la mejor manera los procesos y procedimientos asistenciales de la presente condición. Esta GPC fue realizada por la Dirección de Guías de Práctica Clínica, Farmacovigilancia y Tecnovigilancia del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) de EsSalud. Para ello, el grupo elaborador de la guía (GEG) tuvo en cuenta que para el manejo de estos pacientes se ha propuesto el uso de TDA en combinación con fármacos como enzalutamida, apalutamida, darolutamida, entre otros. Sin embargo, solo pudo ser posible evaluar las tecnologías sanitarias disponibles en el petitorio de EsSalud hasta enero de 2023 (TDA, docetaxel, y radioterapia).

Eficacia y seguridad de enzalutamida en pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, con progresión a quimioterapia basada en docetaxel, y tienen contraindicaciones al uso, o desarrollan reacciones adversas que lleven a la interrupción de acetato de abiraterona / Efficacy and safety of enzalutamide in adult patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, with progression to docetaxel-based chemotherapy, and have contraindications to use, or develop adverse reactions leading to discontinuation of abiraterone acetate

ANTECEDENTES En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 y ampliada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 97-IETSI-ESSALUD2022, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de enzalutamida en pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, con progresión a quimioterapia basada en docetaxel e intolerantes a acetato de abiraterona. Así, el Dr. Nelson Cuevas Muñoz, médico especialista en oncología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM), siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió a través del comité farmacoterapéutico del Hospital HNERM al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de autorización de uso del producto farmacéutico enzalutamida no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: El cáncer de próstata (CP) es el segundo cáncer más frecuente en hombres a nivel mundial y el más frecuente en Perú; registrándose 30.7 y 44.3 casos nuevos por cada 100 000 hombres en el 2020, respectivamente (GLOBOCAN [Internet] 2022). Asimismo, en el mismo año, se registró más de 375 000 muertes por CP en el mundo y 2433 muertes por CP en el Perú, representando así la segunda causa de muerte por cáncer en la población peruana (GLOBOCAN [Internet] 2022). El tratamiento sistémico de primera línea para el CP en estadios avanzados es la terapia de deprivación de andrógenos (Dawson y Leger 2022). Entre el 10 % y 27 % progresa a esta terapia, y el estado de la enfermedad se conoce como CP resistente a la castración (CPRC) (Bretoni, Ferrario, y Foglia 2019; Colloca et al. 2016). Aproximadamente, más del 70 % de pacientes con CPRC tienen CPRC metastásico (CPRCm) (Bretoni, Ferrario, y Foglia 2019). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de enzalutamida en pacientes adultos con CPRCm, con progresión a quimioterapia basada en docetaxel e intolerantes a AA. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la International Database of GRADE Guideline, el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Guidelines International Network (GIN), el National Health and Medical Research Council (NHMRC), la Cancer Guidelines Database, el New Zealand Guidelines Group (NZGG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología o urología, tales como: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la Cancer Council Australia (CCA), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), la European Association of Urology (EAU) y la American Urological Association (AUA). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta mayo de 2023, se identificaron cinco GPC elaboradas por la NCCN (NCCN 2022), la ESMO (Parker et al. 2020), la EAU (EAU 2022a), la SEOM (González del Alba et al. 2021) y la ASCO (Basch et al. 2014), y un ECA denominados AFFIRM (Scher et al. 2012). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de enzalutamida para pacientes adultos con CPRCm, con progresión a quimioterapia basada en docetaxel, con contraindicaciones al uso, o desarrollo de reacciones adversas que lleven a la interrupción, de AA, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de próstata / Scientific evaluation report on the available evidence: prostate cancer

INTRODUCCIÓN: Este informe evalúa abiraterona y enzalutamida para pacientes con CP metastásico resistente a castración en segunda línea de tratamiento. Esta condición de salud cuenta con cobertura GES hasta el tratamiento de primera línea de este subgrupo de pacientes. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. El Cáncer de Próstata (CP) es uno de los tumores sólidos más frecuentes en hombres en el mundo, que frecuentemente no evolucionan a cánceres agresivos, y que además son detectados a través del tamizaje de antígeno prostático. Una fracción de estos cánceres progresa con metástasis, reduciendo bruscamente su sobrevida. El CP se observa mayoritariamente en hombres mayores de 60 años, y su incidencia en Chile es de 52,4 por 100.000, siendo además la segunda causa de muerte por cáncer en hombres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: : Abiraterona: El acetato de abiraterona es un Inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (hormonas masculinas). Enzalutamida: Es un potente inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos que bloquea varios pasos en la vía de señalización del receptor de andrógenos sobreexpresado en el cáncer de próstata. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Abiraterona: Para evaluar su efecto se comparó con 2 alternativas de tratamiento: Placebo: Se identificó 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de abiraterona en comparación a placebo en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa. De acuerdo a esta evidencia usar abiraterona comprado con placebo disminuye la mortalidad, pero probablemente aumenta los efectos adversos serios. Bicalutamida: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de abiraterona en comparación a bicalutamida en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos como tratamiento de primera línea. De acuerdo a esta evidencia tratar con abiraterona comparado con tratar bicalutamida podría ser más efectiva en prolongar la sobrevida libre de enfermedad, sin embargo podría tener más efectos adversos severos. No se pudo estimar el efecto sobre la mortalidad, dado que no se reportaron los datos. Enzalutamida: Para evaluar su efecto se comparó con 2 alternativas de tratamiento: Placebo: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba los efectos de enzalutamida en comparación a placebo en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa. De acuerdo a esta evidencia se observó que usar enzalutamida disminuye la mortalidad, pero probablemente aumenta los efectos adversos serios. Bicalutamida: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de enzalutamida en comparación a bicalutamida en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose 2 ensayos controlados aleatorizados que comparaban ambos fármacos como tratamiento de primera línea (sin quimioterapia previa). De acuerdo a esta evidencian no está claro si existen diferencias entre enzalutamida y bicalutamida en relación a la mortalidad, por otro lado enzalutamida podría tener más efectos adversos que bicalutamida. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En pacientes con CPMRC que ya han recibido un régimen de quimioterapia basado en docetaxel de manera previa, la alternativa terapéutica a la abiraterona y la enzalutamida sería cabazitaxel, aunque éste no ha sido solicitado para su cobertura. De manera adicional, la mitoxantrona es también una alternativa para estos pacientes, aunque su uso es infrecuente en la práctica clínica, dado que es una tecnología muy antigua, y no cuenta con indicación para CP en Chile. Sin embargo, cabazitaxel demostró su eficacia comparativa para esta población al compararse con mitoxantrona en esta población (13). En el caso de abiraterona y enzalutamida, los comparadores utilizados en los estudios clínicos para demostrar eficacia fueron placebo en ambos casos, publicados en 2011 y 2012, respectivamente. En los casos donde existan metástasis óseas, se puede también considerar el uso de radioterapia (Radium 223) para aliviar los dolores asociados a estos sitios de metástasis, lo cual comúnmente se adiciona a alguna de las terapias anti andrógenas. Actualmente, la cobertura GES incluye el tratamiento con docetaxel para pacientes con CPMRC, pero no se incorpora la cobertura de los pacientes que su enfermedad ha progresado después de éste. La canasta específica del CPMRC incorpora bicalutamida y flutamida, pero existen dudas sobre el uso de estos tratamientos en pacientes que han progresado después de quimioterapia. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para abiraterona, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para enzalutamida, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Seguridad cardiovascular de enzalutamida comparado a acetato de abiraterona en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares / Cardiovascular safety of enzalutamide compared to abiraterone acetate in adult patients with metastatic prostate cancer, castration-resistant, progressive to docetaxel-based chemotherapy and cardiovascular comorbidities

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en hombres y la cuarta causa de muerte por neoplasia en hombres a nivel mundial. En el Perú, el cáncer de próstata es la quinta causa de muerte entre todas las enfermedades en hombres y la segunda causa de muerte por cáncer en hombres (Institute for Health Metrics and Evaluation 2017) . El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) es una forma avanzada de cáncer de próstata que se caracteriza por la progresión de la enfermedad después de la castración quirúrgica u hormonal (American Cancer Society 2017) . Se estima que alrededor del 10 al 20 % de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata desarrollan enfermedad resistente a la castración, de los cuales el 84 % presenta enfermedad metastásica al momento del diagnóstico (Kirby, Hirst, and Crawford 2011) . A pesar de que una gran proporción de pacientes con CRPC metastásico (mCRPC) también presentan comorbilidades cardiovasculares, aproximadamente un 32 % (Gandaglia et al. 2015) , y que las comorbilidades cardiovasculares son la causa más común de muerte no relacionada con el cáncer de próstata (Groome et al. 2011) , a menudo estos pacientes son excluidos de los ensayos clínicos que evalúan nuevos agentes anticancerosos sistémicos. En consecuencia, existe información muy limitada con respecto a la seguridad de estos fármacos en esta población en particular, lo cual limita la posibilidad de transferir los resultados de los ensayos dentro de la práctica clínica. OBJETIVO: Evaluar la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona (AA), en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al AA, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y con comorbilidades cardiovasculares. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estúdios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Basado en una búsqueda de literatura hasta noviembre del 2017, en la presente evaluación de tecnología sanitaria no se identificaron estudios que hayan comparado la seguridad cardiovascular de enzalutamida versus AA con mCRPC progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. La evidencia indirecta proveniente de los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) de fase III, AFFIRM (enzalutamida versus placebo) y COU-AA-301 (AA/prednisona vs placebo/prednisona), sugiere que no existen diferencias estadísticamente significativas con respecto a los perfiles de seguridad de enzalutamida y AA. Es importante precisar que ambos estudios, AFFIRM y COU-AA-301, excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, hecho que puede limitar la extrapolación de los resultados a esta población en particular. De ahí que las etiquetas de enzalutamida y AA aprobadas por la EMA contienen una advertencia de uso en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Ninguna guía de práctica clínica incluida en el presente dictamen formuló una recomendación específica sobre el tratamiento de elección en pacientes con CRPC progresivo a docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes; no obstante, en la población general de pacientes con mCRPC progresivo a docetaxel, ambas guías recomendaron fuertemente el uso de enzalutamida y AA. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias recomiendan el uso de enzalutamida en forma alternativa al AA para el tratamiento de pacientes con mCRPC en el contexto post-docetaxel, independientemente de la presencia de comorbilidades cardiovasculares, ya que, a juicio de las agencias evaluadoras, enzalutamida y AA presentan perfiles de seguridad similares. En una revisión sistemática de ECAs que buscó evaluar la incidencia y riesgo de eventos adversos cardiovasculares en pacientes tratados con nuevos agentes hormonales para el mCRPC, incluyendo el AA y la enzalutamida, se concluyó que, en general, tanto la enzalutamida como el AA aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con mCRPC.  La evidencia proveniente de estudios retrospectivos sugiere que el AA parece ser seguro y bien tolerado en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Dado que la evidencia científica disponible a la actualidad es clara al mostrar que la enzalutamida y el AA tienen perfiles de seguridad similares, sin diferencias demostradas en cuanto a eventos adversos cardiovasculares totales, se concluye que la enzalutamida no ofrece un beneficio neto mayor que el AA en el tratamento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, en vista de la disponibilidad del AA, no aprueba el uso de enzalutamida en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer de próstata / Scientific evaluation report based on available evidence: prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es uno de los tumores sólidos más frecuentes en hombres en el mundo, siendo el más incidente en Europa con una tasa de 214 casos por cada 1000 hombres, superando al cáncer de pulmón y colorrectal. En Chile, el cáncer de próstata se ubica como la segunda causa de muerte por cáncer en hombres, siendo superado sólo por el cáncer de estómago, pero a diferencia de éste, el cáncer de próstata ha tenido una tendencia al alza en las últimas décadas. En efecto, se estima una tasa de mortalidad ajustada de 17,82 varones por 100.000 habitantes el año 2010, lo que se traduce en 1.924 muertes por cáncer de próstata en ese mismo año, ubicándose también como la primera causa de muerte por cáncer en mayores de 80 años en este período. Este informe evalúa abiraterona y enzalutamida para pacientes con cáncer de próstata metastásico que hayan sido sometidos a castración previa, con (segunda línea) o sin el uso de quimioterapia como segunda línea (tercera línea). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Acetato de Abiraterona: El acetato de abiraterona cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP). Está indicado en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en hombres adultos que son asintomáticos o ligeramente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está clínicamente indicada. Además, se indica para el tratamiento de cáncer de próstata mestastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel. Enzalutamida: Enzalutamida cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP). Está indicado para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que han recibido tratamiento con docetaxel. También se encuentra indicado para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aun clínicamente indicada (European Medicine Agency). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 13 revisiones sistemáticas que incluyen 3 ensayos clínicos aleatorizados de abiraterona y 2 en enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico/avanzado. En pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), la abiraterona disminuye la mortalidad, no obstante que probablemente se asocie a un aumento de los efectos adversos. El tratamiento tiene el mismo comportamiento (disminuye la mortalidad y probablemente aumenta efectos adversos) en pacientes que hayan sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea). La enzalutamida disminuye la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), mientras que aumenta los efectos adversos. En el caso de pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea), la enzalutamida disminuye la mortalidad y probablemente aumenta los efectos adversos serios. En Chile, el cáncer de próstata se ubica como la segunda causa de muerte por cáncer en hombres, siendo superado sólo por el cáncer de estómago, pero a diferencia de éste, el cáncer de próstata ha tenido una tendencia al alza en las últimas décadas. En efecto, se estima una tasa de mortalidad ajustada de 17,82 varones por 100,000 habitantes el año 2010, lo que se traduce en 1,924 muertes por cáncer de próstata en ese mismo año, ubicándose también como la primera causa de muerte por cáncer en mayores de 80 años en este período. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Hormonoterapia de segunda línea: Se recomienda una vez que la enfermedad se hace resistente a la castración médica o quirúrgica ya que estos pacientes continúan con respuestas clínicas significativas a la manipulación hormonal secuencial previa al inicio de la quimioterapia citotóxica. Las opciones que se sugieren son el bloqueo hormonal completo con la inclusión o re ro e a a r e o (Flutamida, Bicalutamida). Quimioterapia: Las alternativas pueden ser con docetaxel y cabazitaxel. Radioterapia: La radioterapia paliativa está indicada como tratamiento del dolor óseo. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. Para abiraterona se presenta la evidencia de 9 revisiones sistemáticas que presentan tres ensayos aleatorizados (6-8) en pacientes con cáncer de próstata avanzado resistente a castración que ya han sido tratados con quimioterapia, o no. En los 3 estudios, el comparador fue placebo más prednisona. En enzalutamida, se presentan los resultados de 2 ensayos aleatorizados para el cáncer de próstata avanzado resistente a castración, en pacientes aún no tratados con quimioterapia (9), y en pacientes ya tratados con quimioterapia. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.