Concomitant TP53 mutation in early-stage resected EGFR-mutated non-small cell lung cancer: a narrative approach in a genetically admixed Brazilian cohort.

TP53 mutations are frequent in non-small cell lung cancer (NSCLC) and have been associated with poor outcome. The prognostic and predictive relevance of EGFR/TP53 co-mutations in NSCLC is controversial. We analyzed lung tissue specimens from 70 patients with NSCLC using next-generation sequencing to determine EGFR and TP53 status and the association between these status with baseline patient and tumor characteristics, adjuvant treatments, relapse, and progression-free (PFS) and overall survival (OS) after surgical resection. We found the EGFR mutation in 32.9% of patients (20% classical mutations and 12.9% uncommon mutations). TP53 missense mutations occurred in 25.7% and TP53/EGFR co-mutations occurred in 43.5% of patients. Stage after surgical resection was significantly associated with OS (P=0.028). We identified an association between progression-free survival and poor outcome in patients with distant metastases (P=0.007). We found a marginally significant difference in OS between genders (P=0.057) and between mutant and wild type TP53 (P=0.079). In univariate analysis, distant metastases (P=0.027), pathological stage (IIIA-IIIB vs I-II; P=0.028), and TP53 status (borderline significance between wild type and mutant; P=0.079) influenced OS. In multivariable analysis, a significant model for high risk of death and poor OS (P=0.029) selected patients in stage IIIA-IIIB, with relapse and distant metastases, non-responsive to platin-based chemotherapy and erlotinib, with tumors harboring EGFR uncommon mutations, with TP53 mutant, and with EGFR/TP53 co-mutations. Our study suggested that TP53 mutation tends to confer poor survival and a potentially negative predictive effect associated with a non-response to platinum-based chemotherapy and erlotinib in early-stage resected EGFR-mutated NSCLC.

Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer.

PURPOSE: Overexpression of c-Met protein and epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations can co-occur in non-small-cell lung cancer (NSCLC), providing strong rationale for dual targeting. Telisotuzumab vedotin (Teliso-V), a first-in-class antibody-drug conjugate targeting c-Met, has shown a tolerable safety profile and antitumor activity as monotherapy. Herein, we report the results of a phase Ib study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02099058) evaluating Teliso-V plus erlotinib, an EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients with c-Met-positive (+) NSCLC. PATIENTS AND METHODS: This study evaluated Teliso-V (2.7 mg/kg once every 21 days) plus erlotinib (150 mg once daily) in adult patients (age ≥ 18 years) with c-Met+ NSCLC. Later enrollment required presence of an EGFR-activating mutation (EGFR-M+) and progression on a prior EGFR TKI. End points included safety, pharmacokinetics, objective response rate (ORR), and progression-free survival (PFS). The efficacy-evaluable population consisted of c-Met+ patients (confirmed histology [H]-score ≥ 150) who had at least one postbaseline scan; c-Met+ patients with H-scores ≥ 225 were classified as c-Met high. RESULTS: As of January 2020, 42 patients were enrolled (N = 36 efficacy-evaluable). Neuropathies were the most common any-grade adverse events reported, with 24 of 42 patients (57%) experiencing at least one event. The pharmacokinetic profile of Teliso-V plus erlotinib was similar to Teliso-V monotherapy. Median PFS for all efficacy-evaluable patients was 5.9 months (95% CI, 2.8 to not reached). ORR for EGFR-M+ patients (n = 28) was 32.1%. Of EGFR-M+ patients, those who were c-Met high (n = 15) had an ORR of 52.6%. Median PFS was 6.8 months for non-T790M+ and for those whose T790M status was unknown, versus 3.7 months for T790M+. CONCLUSION: Teliso-V plus erlotinib showed encouraging antitumor activity and acceptable toxicity in EGFR TKI-pretreated patients with EGFR-M+, c-Met+ NSCLC.

Osimertinibe comparado a Erlotinibe Gefitinibe ou quimioterapia para tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com mutação do gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EFGR): revisão rápida / Osimertinib compared to erlotinib, gefitinib or chemotherapy for the treatment of non-small cell pumonary carcinoma with epidermal growth factor receptor (EFGR) gene mutation: rapid review

Mesilato de osimertinibe, gefitinibe, erlotinibe, quimioterapia padrão. Indicação: Câncer de pulmão de células não pequenas com mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Pergunta: Mesilato de osimertinibe é mais eficaz e seguro que gefitinibe, erlotinibe ou quimioterapia para os desfechos de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e de segurança no tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com mutação do EGFR? Métodos: Levantamento bibliográfico foi realizado na base de dados PUBMED e EPISTEMONIKOS, seguindo estratégias de buscas predefinidas. Foi feita avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas com a ferramenta AMSTAR-2 (Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews Version 2). Resultados: Foram selecionadas duas revisões sistemáticas que atenderam aos critérios de elegibilidade. Conclusão: Mesilato de osimertinibe é mais eficaz do que gefitinibe ou erlotinibe na melhora da sobrevida global e da sobrevida livre de progressão em pacientes virgens de tratamento. Em pacientes previamente tratados, o mesilato de osimertinibe não é superior à quimioterapia padrão à base de platina no prolongamento da sobrevida global, mas é mais eficaz no aumento da sobrevida livre de progressão. Para câncer avançado, mesilato de osimertinibe não é mais eficaz do que a quimioterapia com ou sem pemetrexede para prolongar a sobrevida global, mas é mais eficaz em melhorar a sobrevida livre de progressão. Gefitinibe combinado com quimioterapia à base de pemetrexede foi superior à quimioterapia com ou sem pemetrexede na melhora da sobrevida global e da sobrevida livre de progressão

Osimertinib mesylate, gefitinib, erlotinib, standard chemotherapy. Indication: Non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation. Question: Is osimertinib mesylate more effective and safer than gefitinib, erlotinib or chemotherapy for overall survival, progression-free survival and safety outcomes in the treatment of non-small cell lung cancer with EGFR mutation? Methods: A bibliographic search was done in the PUBMED and EPISTEMONIKOS database, following predefined search strategies. The methodological quality of systematic reviews was evaluated using the Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews Version 2 tool. Results: Two systematic reviews were selected because they met the eligibility criteria. Conclusion: Osimertinib mesylate is more effective than gefitinib or erlotinib in improving overall survival and progression-free survival in treatment-naive patients. In previously treated patients, osimertinib mesylate is not superior to standard platinum-based chemotherapy in prolonging overall survival, but it is more effective in increasing progression-free survival. For advanced cancer, osimertinib mesylate is not more effective than chemotherapy with or without pemetrexed in prolonging overall survival, but it is more effective in improving progression-free survival. Gefitinib combined with pemetrexed-based chemotherapy was superior to chemotherapy with or without pemetrexed in improving overall survival and progression-free survival

Tratamientos de primera línea para pacientes estadio IV con adenocarcinoma pulmonar de mutación EGFR / First-line treatments for stage IV patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma

Lung cancer is one of the leading causes of death in the world. Current treatments act directly on the signal transduction pathways in cancer cells, mainly. One of the main pathways is associated with the Epidermal Growth Factor (EGFR), whose mutations leads to uncontrolled cell proliferation and a higher rate of cell invasion. Activating mutations in the EGFR gene, which includes deletions in exon 19 and the L858R mutation in exon 21, were detected in most patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Studies of EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) such as Gefitinib, Erlotinib and Afatinib, compared with platinum-based treatments, showed that EGFR-TKIs produce increased disease-free survival, although only in patients whose cancers harbor activating mutations in the EGFR gene. Clinical trials also demonstrated that EGFR-TKIs are effective as first-line therapies in stage IV pulmonary adenocarcinoma. Here, the main aspects of the activation of the EGFR pathway in NSCLC will be reviewed, highlighting the importance for health professionals of correctly identifying activating mutations in the EGFR gene and acting quickly at the molecular level based on aforementioned treatments. (AU)

Strategies to overcome acquired resistance to EGFR TKI in the treatment of non-small cell lung cancer.

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR TKI) represents a paradigm shift in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients and has been the first-line therapy in clinical practice. While erlotinib, gefitinib and afatinib have achieved superior efficacy in terms of progression-free survival and overall survival compared with conventional chemotherapy in NSCLC patients, most people inevitably develop acquired resistance to them, which presents another challenge in the treatment of NSCLC. The mechanisms of acquired resistance can be classified as three types: target gene mutation, bypass signaling pathway activation and histological transformation. And the most common mechanism is T790M which accounts for approximately 50% of all subtypes. Many strategies have been explored to overcome the acquired resistance to EGFR TKI. Continuation of EGFR TKI beyond progressive disease is confined to patients in asymptomatic stage when the EGFR addiction is still preserved in some subclones. While the combination of EGFR TKI and chemotherapy or other targeted agents has improved the survival benefit in EGFR TKI resistant patients, there are controversies within them. The next-generation EGFR TKI and immunotherapy represent two novel directions for overcoming acquired resistance and have achieved promising efficacy. Liquid biopsy provides surveillance of the EGFR mutation by disclosing the entire genetic landscape but tissue biopsy is still indispensable because of the considerable rate of false-negative plasma.

Eficacia y seguridad de erlotinib en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico o irresecable, con mutación del gen receptor del factor de crecimiento epidérmico, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of erlotinib in adult patients with non-small cell lung cancer, metastatic or unresectable, with a mutation of the epidermal growth factor receptor gene, after failure of at least one line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón continúa siendo la primera causa de muerte por neoplasia maligna en el mundo. En el Perú, el cáncer de pulmón es la décima causa de muerte entre todas las enfermedades y la segunda causa de muerte entre todos los cánceres. En el contexto del Seguro Social de la Salud del Perú (EsSalud), en 2015 se diagnosticaron 1,828 casos nuevos de cáncer de pulmón, lo que representa el 73% de todos los casos nuevos de cáncer de pulmón diagnosticados en todo el país en ese año. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el tipo más común de cáncer de pulmón (alrededor del 72%). Este generalmente se diagnostica en las últimas etapas de la enfermedad: 21% de los pacientes presentan enfermedad localmente avanzada (estadio IIIB) y 48% enfermedad metastásica (estadio IV) al momento del diagnóstico. El pronóstico para los estadios avanzados es desfavorable, estimándose una tasa de supervivencia general a 5 años de 7 a 9% y de 2 a 13% para los estadios IIIB y IV, respectivamente. Debido a ello, el principal objetivo del tratamiento del CPCNP avanzado o metastásico es prolongar la sobrevida y mantener la calidad de vida durante el mayor tiempo posible, minimizando al mismo tiempo los eventos adversos debido al tratamiento. La identificación de mutaciones en genes codificadores de señales que intervienen en la proliferación celular y rigen la formación del tumor, como el gen de la tirosina quinasa (TK) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), ha llevado al desarrollo de agentes que se dirigen a vías moleculares específicas en las células neoplásicas. De ahí que, hoy en día, los inhibidores de la TK del EGFR (de aquí en adelante llamados TKI), como erlotinib, constituyan el tratamiento estándar de primera línea para el CPCNP avanzado o metastásico con mutación positiva para la TK del EGFR (de aquí en adelante llamado EGFR). En EsSalud, los pacientes con CPCNP metastásico o irresecable disponen de erlotinib como tratamiento de primera línea para los casos con mutación positiva para EGFR; sin embargo, existe un grupo de pacientes quienes reciben tratamiento con quimioterapia antes de ser diagnosticados con mutación positiva para EGFR. En este grupo de pacientes, los médicos especialistas de la institución sostienen que erlotinib, como tratamiento de segunda o mayor línea, sigue siendo una opción de tratamiento beneficiosa. OBJETIVO: evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de erlotinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación sensibilizadora del EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia. Tecnología Sanitaria de Interés: Erlotinib: Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1. La potente efectividad de erlotinib para bloquear la señal mediada por el EGFR en los tumores con mutación positiva del EGFR, se atribuye a la estrecha unión de erlotinib al lugar de unión del ATP en el dominio quinasa mutado del EGFR. Debido al bloqueo de la cascada de señales por debajo del receptor, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular a través de la ruta intrínseca de apoptosis (European Medicines Agency 2019). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de erlotinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación sensibilizadora del gen EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia. Se utilizó la base de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de erlotinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación sensibilizadora del gen EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia. CONCLUSIONES: El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible hasta julio de 2019, con relación a la eficacia y seguridad de erlotinib, en comparación con la quimioterapia, en pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación sensibilizadora del gen del EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia. Nuestra revisión encontró limitada evidencia de alta calidad que evalúa la eficacia y seguridad de erlotinib en comparación con la quimioterapia en pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación positiva para EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia. Sin embargo, la evidencia indirecta procedente de dos ECA de fase III con erlotinib como tratamiento de primera línea (estudios pivotales EURTAC y OPTIMAL), sugiere que los pacientes con mutaciones sensibilizadoras del EGFR obtienen mayores beneficios con erlotinib, en comparación con la quimioterapia, en términos de un mejor perfil de seguridad y calidad de vida. Además, la evidencia de estudios observacionales con erlotinib como tratamiento de segunda o tercera línea, sugiere que los efectos de erlotinib no se ven influenciados con el estado funcional de pacientes y las líneas de quimioterapia previas. Brevemente, los resultados del estudio OPTIMAL mostraron que la quimioterapia se asoció con una mayor tasa de EA severos (65% frente a 17%; p<0.0001), EA serios relacionados al tratamiento (14% frente a 2%; p<0.005), reducción de dosis debido a EA (53% frente a 6%; p<0.0001) y discontinuación debido a EA (6% frente a 1%; valor de p no significativo). Además, la evaluación de la calidad de vida y los síntomas del cáncer de pulmón, medidos con los cuestionarios FACT-L y LCS, respectivamente, mostraron que los pacientes que recibieron erlotinib tuvieron una mejora significativa en su FACT-L total (p<0.0001) y puntuaciones de LCS (p<0.0001), en comparación con los que recibieron quimioterapia. Por su parte, los resultados del estudio EURTAC fueron consistentes con el estudio OPTIMAL en cuanto al mejor perfil de seguridad con erlotinib. Este estudio no reportó resultados sobre la calidad de vida. En ese sentido, a pesar de que erlotinib no ha demostrado prolongar la sobrevida global de los pacientes, los resultados de ambos estudios muestran que erlotinib, en comparación con la quimioterapia, ofrece la ventaja de una mejor calidad de vida y un menor riesgo de eventos adversos significativos. Estos hallazgos son consistentes con las recomendaciones de la guía de la ESMO, en donde se recomienda fuertemente el uso de erlotinib en todos los pacientes con CPCNP metastásico, con mutación EGFR, independientemente de la línea de tratamiento, siempre que el paciente no haya recibido previamente un TKI. Con ello, y considerando la plausibilidad biológica de la efectividad de erlotinib, la amplia experiencia de uso de erlotinib a nivel institucional y la opinión favorable por parte de los médicos especialistas de la institución, el equipo evaluador del IETSI encuentra suficientes argumentos técnicos para apoyar el uso de erlotinib en pacientes con CPCNP metastásico o irresecable, con mutación CPCNP, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia. Este grupo de pacientes, quienes reciben regímenes de quimioterapia debido al diagnóstico tardío del estado de mutación del EGFR, son candidatos a recibir erlotinib dada la alta probabilidad de respuesta al tratamiento y los beneficios clínicos que ofrece en pacientes con mutaciones sensibilizadoras del EGFR. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de erlotinib para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico o irresecable, con mutación sensibilizadora del gen EGFR, tras fallo a al menos una línea de quimioterapia, según lo establecido en el Anexo 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo. La presente evaluación reemplaza la decisión expuesta en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria Nº 003-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015.

EGFR Amplification and Sensitizing Mutations Correlate with Survival in Lung Adenocarcinoma Patients Treated with Erlotinib (MutP-CLICaP).

BACKGROUND: Non-small cell lung cancer (NSCLC) has a 5-year survival of 5-16%. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations, in most cases, confer sensitivity to EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. Nonetheless, it is still unclear why clinical outcomes vary among patients with identical EGFR mutations. The amplification of the EGFR gene (EGFRamp) may play a significant role. OBJECTIVE: Compare the complete (CR) and partial response (PR) rates, overall survival (OS), and progression-free survival (PFS) in Hispanic patients with lung adenocarcinoma treated with erlotinib with EGFR mutations (L858R or exon 19 deletion [Del19]) with and without concomitant EGFRamp. PATIENTS AND METHODS: Seventy-two EGFR-positive lung adenocarcinoma patients of Hispanic origin, who underwent first-line treatment with erlotinib, were evaluated for EGFRamp by fluorescence in situ hybridization (FISH). The clinical outcomes were analyzed according to EGFR mutations and EGFRamp status. RESULTS: 30.6% of samples showed EGFRamp, more frequently present in patients with Del19 (p = 0.05). Patients with EGFRamp had a longer PFS (in months) [(28.5, 95% CI 22.3-34.6) vs. (11.0, 95% CI 8.2-16.7); p = 0.002] and OS [(37.8, 95% CI 30.9-44.7) vs. (27.1, 95% CI 12.8-41.3); p = 0.009] than those without. EGFRamp significantly influenced the response to erlotinib (p = 0.0001). EGFRamp+/Del19 had a longer OS, 37.8 (95% CI 31.0-44.6), compared to EGFRamp+/L8585R, 27.5 (95% CI 12.4-42.5) (p < 0.001) and longer PFS (p = 0.043). CONCLUSION: Among Hispanic patients, EGFRamp was present in 30% of patients with EGFR mutations. EGFR mutations and EGFRamp are associated with better OS, PFS, CR, and PR to erlotinib and, hence, could aid in the correct selection of patients that benefit from EGFR TKI treatment.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de páncreas / Scientific evaluation report on the available evidence: pancreatic cancer

INTRODUCCIÓN: Este informe evalúa erlotinib en combinación con gemcitabina para pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Erlotinib no está cubierto por la Ley 20.850. Existen diferentes tipos de cáncer de páncreas que se diferencian de acuerdo al origen, sin embargo, más del 90% de los tumores pancreáticos corresponden al adenocarcinoma ductal de páncreas. El adenocarcinoma ductal de páncreas, la variedad más frecuente de neoplasia originada en este órgano, es uno de los cánceres digestivos más importantes, principalmente por un aumento en su incidencia durante los últimos años en países desarrollados y por el mal pronóstico que conlleva; su sobrevida a 5 años, para el total de los pacientes, es de alrededor de un 5%. La mayoría se presentan con enfermedad avanzada; no obstante, en los casos de enfermedad localizada, susceptible de tratamiento quirúrgico, la recurrencia también es alta, con una supervivencia a 5 años de 20% para los pacientes operados. En Chile el año 2012 se diagnosticaron 1.152 casos nuevos de cáncer de páncreas, lo que representa un 2,9% de todos los cánceres y la mortalidad fue de 1.246 personas.La mayoría de los casos y muertes por esta enfermedad se presentan en pacientes mayores de 50 años. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Erlotinib: Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico de la tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, conocido como HER1). Erlotinib inhibe la fosforilación intracelular del EGFR, el cual se expresa en la superficie de las células normales y cancerosas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se identificaron 8 revisiones sistemáticas que incluyeron múltiples estudios. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de cáncer de páncreas tipo adenocarcinoma, localmente avanzado o metastásico, con enfermedad medible o evaluable, confirmado histológica o citológicamente, en estado funcional 0-2 de la ECOG, con función hematológica, renal y hepáticas adecuadas. Se evaluó erlotinib en dosis de 100mg ó 150 mg/ día vía oral versus placebo, ambos grupos recibieron gemcitabina. Los desenlaces que se evaluaron fueron los siguientes: sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta, duración de la respuesta, toxicidad, calidad de vida y correlación del nivel de HER1/EGFR en tejido con la respuesta. En comparación a gemcitabina más placebo, erlotinib más gemcitabina probablemente no disminuye la mortalidad, o tiene un escaso efecto y probablemente no aumenta los efectos adversos severos. Dado que la intervención no tiene efecto o tiene escaso efecto en los desenlaces evaluados no cumple con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850, por lo que no se continúa con la evaluación. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Las alternativas de tratamiento para este subgrupo de pacientes son las siguientes: 1. Quimioterapia, detiene o hace más lento el crecimiento de las células cancerosas. Entre estos se encuentra: gemcitabina, fluorouracilo, cisplatino, oxaluplatino, nabpaclitaxel. El objetivo del tratamiento es paliativo. 2. Radiofármacos, pueden tomarse oralmente o ser inyectados. 3. Cirugía, se realiza cuando no hay metástasis a distancia. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: El único estudio identificado proviene de la evidencia contenida en la matriz de Epistemonikos. No se identificaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de pulmón / Scientific evaluation report on the available evidence: lung cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón corresponde a tumores malignos que se originan en las vías aéreas o del parénquima pulmonar. En el año 2013 se estableció el diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados Unidos (EEUU) a más de 225.000 individuos y más de 150.000 individuos fallecieron por la enfermedad. La neoplasia es rara antes de los 40 años y las cifras aumentan hasta llegar a los 80 años, límite después del cual vuelve a disminuir. La probabilidad de que padecer cáncer de pulmón durante la vida es de 8% en varones y 6% aproximadamente en mujeres. El cáncer de pulmón no microcítico o de células no pequeñas, representa aproximadamente el 90% de los cánceres de pulmón, a su vez, éste se divide en 3 subgrupos: macrocítico, da cuenta de alrededor de un 19%, escamoso con 22% aproximadamente y adenocarcinoma, el subgrupo mayor, representando a un 59%. En el subgrupo de adenocarcinomas, se encuentran los subgrupos de pacientes con la mutación EGFR+, quienes serían un 21% y pacientes con la mutación ALK+, quienes serían alrededor de un 7%. Además de estos subgrupos, se han identificado pacientes cuyos tumores expresen PD-L1, sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK, mencionadas anteriormente. Este informe evalúa afatinib, gefitinib y erlotinib para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico metastásico, cuyos tumores posean mutaciones de los receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR+), crizotinib para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico metastásico y positivo a la kinasa de linfoma anaplásico (ALK) y pembrolizumab para para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico metastásico, cuyos tumores expresen PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés) ≥50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK. Estos subgrupos de pacientes no están cubiertos por la Ley 20.850. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Afatinib: Es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de receptores de la familia ErbB. Afatinib se une covalentemente y bloquea de forma irreversible las vías de señalización de todos los homodímeros y heterodímeros formados por los miembros de la familia ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4. Crizotinib: Es un inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). Erlotinib: Es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico / de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, también conocido como HER1). Gefitinib: Es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGFR [HER1; ErbB1]). Pembrolizumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Afatinib 1a línea: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de afatinib en comparación a quimioterapia en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que probablemente no existe diferencia en mortalidad entre tratar con afatinib o quimioterapia, sin embargo, tratar con afatinib podría asociarse a menos efectos adversos que con quimioterapia. Crizotinib 1a línea: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba el efecto de crizotinib en comparación a quimioterapia en pacientes con cáncer pulmonar avanzado positivo para el rearreglo de ALK y sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que probablemente no existe diferencia en mortalidad entre tratar con crizotinib o quimioterapia, sin embargo, tratar con crizotinib se asocia a más efectos adversos que con quimioterapia. Erlotinib 1ra línea: Se identificaron 4 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de erlotinib en comparación a quimioterapia en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia no existe diferencia en mortalidad entre tratar con erlotinib o quimioterapia, sin embargo, erlotinib probablemente se asocia a menos efectos adversos que con quimioterapia. Gefitinib 1a línea: Se identificaron 4 ensayos controlados aleatorizados que evaluaba el efecto de gefitinib en comparación a quimioterapia en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del gen EGFR, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que no existe diferencia en mortalidad entre tratar con gefitinib o quimioterapia, sin embargo, gefitinib probablemente se asocia a menos efectos adversos que la quimioterapia. Pembrolizumab 2a línea: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba el efecto de pembrolizumab en comparación a quimioterapia en personas con cáncer pulmonar de células no pequeñas avanzado y progresando tras primera línea de tratamiento. De acuerdo a esta evidencia se observó que pembrolizumab disminuye la mortalidad y los efectos adversos en comparación con quimioterapia. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Las alternativas disponibles de tratamiento del cáncer de pulmón dependerán del tipo de cáncer (células pequeñas o no pequeñas), el estadio del tumor, características moleculares y el estado de salud en general del paciente. Los pacientes en estados tempranos con tumores de células no pequeñas son tratados generalmente con tratamientos quirúrgicos, quimioterapia y radioterapia, por lo general en una combinación de estas con el fin de erradicar el tumor. Para pacientes con metástasis radicada a un solo órgano y de fácil resección, por lo general se recomienda el mismo tratamiento descrito anteriormente. En estadios más avanzados, se recomienda tratar de manera sistémica con el fin de aumentar la sobrevida, manteniendo la calidad de vida el mayor tiempo posible y disminuyendo los eventos adversos al tratamiento. En estas etapas de la enfermedad, lo usual es el tratamiento paliativo, pero el desarrollo de nuevas moléculas ha dado la posibilidad de iniciar tratamiento con nuevos agentes citotóxicos que junto con la inmunoterapia podría entregar algún tipo de beneficio a estos pacientes. El tratamiento puede cambiar dependiendo también, del sitio de la metástasis. La metástasis ósea es una complicación frecuente en esta enfermedad, en estos casos, se recomienda tratamiento con inhibidores de los osteoclastos de manera preventiva. Por otra parte, el tratamiento paliativo de los síntomas puede incluir ciclos cortos de radioterapia para ayudar con la disnea producida por obstrucción de la vía área, disfagia o hemoptisis. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificaron 2 ensayos pertinentes incluido en varias revisiones sistemáticas. No se hallaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria, sin embargo, se pesquisó un metaanálisis de los mismos autores en que aportan información no reportada en las publicaciones originales. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Acquired Resistance to Erlotinib in EGFR Mutation-Positive Lung Adenocarcinoma among Hispanics (CLICaP).

BACKGROUND: Lung cancer harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) all eventually develop acquired resistance to the treatment, with half of the patients developing EGFR T790M resistance mutations. OBJECTIVE: The purpose of this study was to assess histological and clinical characteristics and survival outcomes in Hispanic EGFR mutated lung cancer patients after disease progression. PATIENTS AND METHODS: EGFR mutation-positive lung cancer patients (n = 34) with acquired resistance to the EGFR-TKI erlotinib were identified from 2011 to 2015. Post-progression tumor specimens were collected for molecular analysis. Post-progression interventions, response to treatment, and survival were assessed and compared among all patients and those with and without T790M mutations. RESULTS: Mean age was 59.4 ± 13.9 years, 65% were never-smokers, and 53% had a performance status 0-1. All patients received erlotinib as first-line treatment. Identified mutations included: 60% DelE19 (Del746-750) and 40% L858R. First-line erlotinib overall response rate (ORR) was 61.8% and progression free survival (PFS) was 16.8 months (95% CI: 13.7-19.9). Acquired resistance mutations identified were T790M mutation (47.1%); PI3K mutations (14.7%); EGFR amplification (14.7%); KRAS mutation (5.9%); MET amplification (8.8%); HER2 alterations (5.9%, deletions/insertions in e20); and SCLC transformation (2.9%). Of patients, 79.4% received treatment after progression. ORR for post-erlotinib treatment was 47.1% (CR 2/PR 14) and median PFS was 8.3 months (95% CI: 2.2-36.6). Median overall survival (OS) from treatment initiation was 32.9 months (95% CI: 30.4-35.3), and only the use of post-progression therapy affected OS in a multivariate analysis (p = 0.05). CONCLUSIONS: Hispanic patients with acquired resistance to erlotinib continued to be sensitive to other treatments after progression. The proportion of T790M+ patients appears to be similar to that previously reported in Caucasians.

BIM deletion polymorphisms in Hispanic patients with non-small cell lung cancer carriers of EGFR mutations.

BACKGROUND: Germline alterations in the proapoptotic protein Bcl-2-like 11 (BIM) can have a crucial role in diverse tumors. To determine the clinical utility of detecting BIM deletion polymorphisms (par4226 bp/ par363 bp) in EGFR positive non-small-cell lung cancer (NSCLC) we examined the outcomes of patients with and without BIM alterations. RESULTS: BIM deletion was present in 14 patients (15.7%). There were no significant differences between patients with and without BIM-del in clinical characteristics or EGFR mutation type; however, those with BIM-del had a worse overall response rate (ORR) to erlotinib (42.9% vs. 73.3% in patients without BIM-del; p=0.024) as well as a significantly shorter progression-free survival (PFS) (10.8 BIM-del+ vs. 21.7 months for patients without BIM-del; p=0.029) and overall survival (OS) (15.5 BIM-del+ vs. 34.0 months for patients without BIM-del; p=0.035). Multivariate Cox regression analysis showed that BIM-del+ was an independent indicator of shorter PFS (HR 3.0; 95%CI 1.2-7.6; p=0.01) and OS (HR 3.4; 95%CI 1.4-8.3; p=0.006). METHODS: We studied 89 NSCLC Hispanic patients with EGFR mutation who were treated with erlotinib between January 2009 and November 2014. BIM deletion polymorphisms (BIM-del) was analyzed by PCR in formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissues of tumor biopsies. We retrospectively analyzed clinical characteristics, response rate, toxicity, and outcomes among patients with and without BIM-del. CONCLUSIONS: The incidence of BIM-del found in Hispanic patients is similar to that previously described in Asia. This alteration is associated with a poor clinical response to erlotinib and represents an independent prognostic factor for patients who had NSCLC with an EGFR mutation.

Overview of Current Treatment Options and Investigational Targeted Therapies for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck.

Patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) typically present with locally advanced (LA) stage III or IV disease and are treated with combined-modality therapy with chemotherapy, radiotherapy, and surgery (if resectable). These aggressive, upfront treatment measures are often associated with substantial morbidity, and about half the patients develop locoregional or distant recurrences. Thus, new therapeutic strategies are needed that offer similar efficacy benefits with less toxicity. Current research is focused on selectively targeting signaling pathways involved in the proliferation and malignant transformation of SCCHN cells and the tumor microenvironment. For example, the ErbB receptor pathway has been implicated in the development and progression of SCCHN, and several agents targeting this pathway and downstream effectors are in various phases of clinical investigation. Cetuximab, a monoclonal antibody against epidermal growth factor receptor (EGFR), is the only currently approved targeted therapy for the treatment of LA SCCHN. Additional agents targeting EGFR and other ErbB family members, including monoclonal antibodies (eg, panitumumab, nimotuzumab) and small-molecule tyrosine kinase inhibitors (eg, erlotinib, afatinib, lapatinib) are being studied in LA SCCHN with varying results. Other treatment strategies for LA SCCHN include targeting downstream effectors of signaling and resistance mechanisms to EGFR inhibitors (eg, mammalian target of rapamycin, Src family, and Aurora kinase family). Data from ongoing and future clinical trials will continue to refine current treatment paradigms for LA SCCHN and provide new therapeutic options and potential predictive biomarkers to improve patient efficacy and safety and abrogate resistance.

Seguridad y eficacia de afatinib en comparación a quimioterapia o erlotinib como tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con mutación en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) / Safety and efficacy of afatinib compared to chemotherapy or erlotinib as second-line treatment in metastatic non-small cell lung cancer with mutation in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del medicamento afatinib respecto a su uso en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), con mutación en el dominio de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) que haya progresado a primera línea de tratamiento con quimioterapia estándar basada en platinos. Las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas y evaluación de tecnologías recomiendan de manera consistente erlotinib, docetaxel o pemetrexed como alternativas de tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas, independientemente de la mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ya que presentan similar perfil de seguridad y eficacia valorada en diversos ensayos clínicos aleatorizados y comparativos, especialmente, respecto a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. La evidencia científica que apoya el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés, tyrosine kinase inhibitors) de entre los que erlotinib y gefitinib (el cual no se encuentra en el mercado peruano), como segunda línea de tratamiento en este tipo de cáncer con mutación EGFR es débil ya que ha sido generada a partir de análisis post hoc de ensayos clínicos donde la aleatorización no fue realizada en base al estado de la mutación EGFR. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en pacientes con mutaciones en el dominio de tirosina quinasa del EGFR que hubiera recibo quimioterapia estándar de primera línea. Esta búsqueda se realizó en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society for Medical Oncology (ESMO) y The National Comprehensive Cancer Network (NCCN). RESULTADOS: La búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de afatinib comparado en su beneficio respecto a erlotinib o quimioterapia como tratamiento de segunda línea para cáncer de pulmón, NSCLC avanzando (IIIB) o metastásico (IV) en pacientes con mutaciones en el gen EGFR, identificó guías de práctica clínica, evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas, meta-análisis y ensayos clínicos. CONCLUSIONES: Las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas y evaluación de tecnologías recomiendan de manera consistente erlotinib, docetaxel o pemetrexed como alternativas de tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas, independientemente de la mutación EGFR, ya que presentan similar perfil de seguridad y eficacia valorada en diversos ensayos clínicos aleatorizados y comparativos, especialmente, respecto a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. La evidencia científica que apoya el uso de TKIs, de entre los que erlotinib y gefitinib (el cual no se encuentra en el mercado peruano), como segunda línea de tratamiento en este tipo de cáncer con mutación EGFR es débil ya que ha sido generada a partir de análisis post hoc de ensayos clínicos donde la aleatorización no fue realizada en base al estado de la mutación EGFR. La presente evaluación de tecnología ha encontrado que la evidencia científica que apoya el uso de afatinib como segunda línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR es muy escasa, limitándose a un único ensayo clínico de fase 2, LUX-Lung 2, el cual tuvo un diseño no controlado. Es de notar que afatinib no es consistentemente recomendado o evaluado como alternativa en este tipo de tratamiento en las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, meta-análisis y evaluaciones de tecnologías. El Petitorio Farmacológico de Essalud vigente incluye docetaxel y pemetrexed, quienes tienen evidencia de eficacia como tratamiento de segunda línea de tratamiento en cáncer de células no pequeñas, independientemente de la mutación EGFR. Este hecho de estar incluido en el Petitorio Farmacológico de Essalud hace que sea el tratamiento de mejor evidencia de eficacia más accesible para los beneficiarios de Essalud, lo que se traduce en una óptima oportunidad de uso. Al momento, la evidencia clínica que apoya el uso de erlotinib como segunda línea de tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR con enfermedad avanzada o metastásica es limitada. La escasez de evidencia es una limitación aún mayor para el caso de afatinib. La consideración de estos medicamentos como de uso fuera del petitorio para casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR se puede reconsiderar si aparece nueva información proveniente de estudios clínicos de calidad metodológica que evidencie diferencias clínicas entre TKIs disponibles en el mercado peruano y docetaxel o pemetrexed (los cuales están disponibles en el Petitorio Farmacológico de Essalud).

Identifying activating mutations in the EGFR gene: prognostic and therapeutic implications in non-small cell lung cancer.

Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Promising new therapies have recently emerged from the development of molecular targeted drugs; particularly promising are those blocking the signal transduction machinery of cancer cells. One of the most widely studied cell signaling pathways is that of EGFR, which leads to uncontrolled cell proliferation, increased cell angiogenesis, and greater cell invasiveness. Activating mutations in the EGFR gene (deletions in exon 19 and mutation L858R in exon 21), first described in 2004, have been detected in approximately 10% of all non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) patients in Western countries and are the most important predictors of a response to EGFR tyrosine-kinase inhibitors (EGFR-TKIs). Studies of the EGFR-TKIs gefitinib, erlotinib, and afatinib, in comparison with platinum-based regimens, as first-line treatments in chemotherapy-naïve patients have shown that the EGFR-TKIs produce gains in progression-free survival and overall response rates, although only in patients whose tumors harbor activating mutations in the EGFR gene. Clinical trials have also shown EGFR-TKIs to be effective as second- and third-line therapies in advanced NSCLC. Here, we review the main aspects of EGFR pathway activation in NSCLC, underscore the importance of correctly identifying activating mutations in the EGFR gene, and discuss the main outcomes of EGFR-TKI treatment in NSCLC.

Identifying activating mutations in the EGFR gene: prognostic and therapeutic implications in non-small cell lung cancer / Identificação de mutações ativadoras no gene EGFR: implicações no prognóstico e no tratamento do carcinoma pulmonar de células não pequenas

AbstractLung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Promising new therapies have recently emerged from the development of molecular targeted drugs; particularly promising are those blocking the signal transduction machinery of cancer cells. One of the most widely studied cell signaling pathways is that of EGFR, which leads to uncontrolled cell proliferation, increased cell angiogenesis, and greater cell invasiveness. Activating mutations in the EGFR gene (deletions in exon 19 and mutation L858R in exon 21), first described in 2004, have been detected in approximately 10% of all non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) patients in Western countries and are the most important predictors of a response to EGFR tyrosine-kinase inhibitors (EGFR-TKIs). Studies of the EGFR-TKIs gefitinib, erlotinib, and afatinib, in comparison with platinum-based regimens, as first-line treatments in chemotherapy-naïve patients have shown that the EGFR-TKIs produce gains in progression-free survival and overall response rates, although only in patients whose tumors harbor activating mutations in the EGFR gene. Clinical trials have also shown EGFR-TKIs to be effective as second- and third-line therapies in advanced NSCLC. Here, we review the main aspects of EGFR pathway activation in NSCLC, underscore the importance of correctly identifying activating mutations in the EGFR gene, and discuss the main outcomes of EGFR-TKI treatment in NSCLC.

ResumoO câncer de pulmão é a principal causa de mortes por câncer no mundo. Recentemente, novas estratégias promissoras de tratamento foram criadas a partir do desenvolvimento de terapias de alvo molecular, particularmente aquelas que interferem em vias de transdução de sinais em células neoplásicas. Uma das vias de transdução de sinais mais estudadas é aquela ativada a partir do EGFR, que leva a perda do controle da proliferação celular, aumento da angiogênese celular e aumento da capacidade de invasão celular. Mutações ativadoras no EGFR (deleções no éxon 19 e mutação L858R no éxon 21), primeiramente descritas em 2004, foram detectadas em aproximadamente 10% dos pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso em países ocidentais e são os fatores preditivos mais importantes de resposta aos tyrosine-kinase inhibitors (inibidores de tirosina quinase) do EGFR (EGFR-TKIs). Estudos de tratamento de primeira linha com esses EGFR-TKIs (gefitinibe, erlotinibe e afatinibe) em pacientes sem tratamento sistêmico prévio, em comparação com regimes baseados em platinas, têm demonstrado que os EGFR-TKIs resultam em ganhos em sobrevida livre de progressão e taxas globais de resposta, embora somente em pacientes cujos tumores alberguem mutações ativadoras no EGFR. Ensaios clínicos também mostraram a efetividade dos EGFR-TKIs como tratamentos de segunda e terceira linha de CPCNP avançado. Neste artigo, revisamos os principais aspectos da ativação da via do EGFR em CPCNP, reforçamos a importância da identificação correta das mutações ativadoras no EGFR e discutimos os principais resultados do tratamento do CPCNP com EGFR-TKIs.