Endoplasmic reticulum proteostasis impairment in aging.

Perturbed neuronal proteostasis is a salient feature shared by both aging and protein misfolding disorders. The proteostasis network controls the health of the proteome by integrating pathways involved in protein synthesis, folding, trafficking, secretion, and their degradation. A reduction in the buffering capacity of the proteostasis network during aging may increase the risk to undergo neurodegeneration by enhancing the accumulation of misfolded proteins. As almost one-third of the proteome is synthetized at the endoplasmic reticulum (ER), maintenance of its proper function is fundamental to sustain neuronal function. In fact, ER stress is a common feature of most neurodegenerative diseases. The unfolded protein response (UPR) operates as central player to maintain ER homeostasis or the induction of cell death of chronically damaged cells. Here, we discuss recent evidence placing ER stress as a driver of brain aging, and the emerging impact of neuronal UPR in controlling global proteostasis at the whole organismal level. Finally, we discuss possible therapeutic interventions to improve proteostasis and prevent pathological brain aging.

Tratamento farmacológico e intervencionista do sistema nervoso simpático / Pharmacological and interventional treatment of sympathetic system

o sistema nervoso autônomo contribui diretamente para uma série de atividades biológicas e está envolvido em inúmeras doenças. A hiperatividade simpática é um dos vários mecanismos envolvidos na patogênese da hipertensão arterial sistêmica (HAS) primária. A transmissão da informação nervosa através de sinapses é mediada por agentes químicos específicos conhecidos como neurotransmissores, representados pela acetilcolina e pelas catecolaminas. O bloqueio dos receptores pré e pós-sinapse permite que a ação de fárrnacos alcance sua plenitude no controle dos portadores de hiperati vidade simpática. Um percentual significativo de hipertensos são resistentes ao tratamento farrnacológico. A denervação simpática renal surgiu como estratégia terapêutica adjunta no controle de hipertensos resistentes ao tratamento clínico. Nos últimos cinco anos, diversos estudos demonstraram resultados consistentes na redução da pressão arterial. Diversas outras condições clínicas associam-se à hiperatividade do sistema adrenérgico, tais como a insuficiência cardíaca, o diabetes mellitus, a doença renal crônica, a síndrome da apneia e hipopneia obstrutiva do sono e as arritmias cardíacas. Nestes contextos, a redução da atividade simpática renal também mostrou-se ser benéfica em estudos clínicos iniciais. Uma variedade de dispositivos dedicados foram e estão sendo desenvolvidos com o objetivo de ampliar a segurança e a eficácia do método, além de facilitar o procedimento. Estudos multicêntricos, prospectivos, randomizados e controlados em andamento investigam desfechos como mortalidade cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral em longo prazo.

The autonomic nervous system contributes directly to a number of biological activities and is involved in numerous diseases. Sympathetic hyperactivity is one of several mechanisms involved in the pathogenesis of primary hypertension. The transmission through the nerve synapses is mediated by specific chemical agents known as neurotransmitters represented by the acetylcholine and catecholarnine. Blockade of specific pre-and post-synapse receptors allows the treatment of patients with sympathetic hyperactivity. A large proportion of hypertensive patients are resistant to pharmacological treatment. Renal sympathetic denervation emerged as adjunctive therapeutic strategy in controlling hypertension resistant to medical treatrnent. ln the last five years, several studies have shown consistent results in lowering blood pressure. Several other clinica! conditions are associated with hyperactivity of the adrenergic system such as heart failure, diabetes mellitus, chronic kidney disease, obstructive sleep apnea, polycystic ovary syndrome and cardiac arrhythrnias. ln these contexts, the reduction in renal sympathetic activity also proved to be beneficial in initial clinical studies. A substantial variety of dedicated devices have been developed in order to reduce variability between operators, reduce renal artery manipulation, improve vessel contact, reduce radiation exposure and procedure time, and therefore improving safety and efficacy. Mu!ticenter, prospective, randomized, controlled trials are ongoing to investigate long term outcomes such as cardiovascular mortality, acute myocardial infarction and stroke.

Noradrenaline and mixed alpha 2-adrenoceptor/imidazoline-receptor ligands: effects on sodium intake.

The effect of noradrenaline, and mixed ligands to alpha 2-adrenoceptors (alpha 2-AR) and imidazoline receptors (IR), injected intracerebroventricularly (i.c.v.), on sodium intake of sodium depleted rats, was tested against idazoxan, a mixed antagonist ligand to alpha 2-AR and IR. The inhibition of sodium intake induced by noradrenaline (80 nmol) was completely reversed by idazoxan (160 and 320 nmol) injected i.c.v. The inhibition of sodium intake induced by mixed ligands to alpha 2-AR and IR, UK14,304, guanabenz and moxonidine, was antagonized from 50 to 60% by idazoxan i.c.v. The results demonstrate that noradrenaline, a non-ligand for IR, acts on alpha 2-AR inhibiting sodium intake. The possibility that either alpha 2-AR or IR mediate the effect of mixed agonists on sodium intake remains an open question.

Estimulaçäo alfa-adranérgica na secreçäo de hormônio de crescimento: comparaçäo da clonidina com guanabenz / Cepha adrenergic stimulation in growth hormone secretion: comparison between clonidine and guanabenz

Avaliamos o efeito da administraçäo aguda de clonidina e de guanabenz na secreçäo de hormônio de crescimento (GH0 em nove pacientes com deficiência isolada idiopática de GH (DGH), seis do sexo masculino e três do feminino, e em 15 indivíduos de baixa estatura sem deficiência de GH (CN), 11 do sexo masculino e quatro do feminino. Nesses últimos sob hipoglicemia induzida o pico de GH foi de 11,34 ñ 4,48ng/ml e no teste seqüencial exercício L-DOP o pico foi de 12,97 ñ 3,94ng/ml (Mñep). Sob a a çäo da clonidina e do guanabenz os CN apresentaram picos de GH de 22,07 ñ 3,2 e 19,24 ñ 2,26ng/ml respectivamente. Esses resultados näo foram estatisticamente diferentes daqueles obtidos com os testes clássicos de liberaçäo de GH. Os pacientes com DGH näo respoderam a nenhum dos testes de liberaçäo utilizados. Nossos dados sugerem que ambos agonistas alfa-adrenérgicos säo potentes liberadores de GH, podendo ser utilizados na avaliaçäo da reserva hipofisária

Acetato de guanabens e lípides séricos: avaliaçäo seqüencial durante um ano / Guanabens acetate and serum lipid levels: evaluation during one year

Avaliou-se a açäo anti-hipertensiva do acetato de guanabenz em 20 indivíduos portadores de hipertensäo arterial essencial, com especiais atençäo aos seus efeitos sobre os lípides séricos e fraçöes lipoprotéicas, durante o período de um ano de seguimento. A pressäo arterial sistólica de 176 ñ 9 para 136 ñ 14 ]p < 0,001, a diastólica de 113 ñ 10 para 82 ñ 3 mmHg (p < 0,001). O colesterol sérico reduzou-se de 251 ñ 38 para 208 ñ 39 mg% (p < 0,001), bem como a lipoproteíca beta, na eletroforese; caiu de 324 ñ 55 para 289 ñ mg% (p < 0,05) . Os demais lipídes e respectivas fraçöes lipoprotéicas séricas mostraram diferenças significativas com o tratamento. Dezesseis pacientes terminaram o estudo usando 4 mg de guanabenz, enquanto que os demais 4 usavam 4 mg duas vezes ao dia. Ao final, todos os pacientes estavam com a pressäo arterial diastólica < ou = 90 mmHg. em seis pacientes, o soro que era previamene opalescente, converteu-se em límpido. Os efeitos colaterais foram semelhantes aos observados com outros alfa-agonistas centrais, näo implicando em reduçäo posológica nem interrupçäo precoce do tratamento. Concluiu-se que o acetato de guanabenz é uma opçäo útil no manejo de hipertensäo essenciais, e qua sua potencial açäo hipolipemiante deve merecer atençäo tendo em vista os possíveis benefícios em termos de reduçäo de morbi-mortalidade cardiovascular

Different pharmacological interaction of clonidine and guanabenz with antidepressive drugs.

A study was made of the effect of several antidepressive drugs with different mechanisms of action on cardiovascular response induced by clonidine (CLO) or guanabenz (GUA) in anaesthetized normotensive rats. The acute pretreatment (1 mg.kg-1) with desipramine (DMI), maprotiline (MAP) and mianserin (MIA) reduced the hypotensive and bradycardiac responses induced by CLO (10 micrograms.kg-1), while only MIA prevented these central actions when elicited by GUA (30 micrograms.kg-1). Only chronic treatment with DMI reduced the hypotensive effect of CLO, but none of long-term antidepressant administrations decreased the fall in blood pressure induced by GUA. The long-term administration of DMI, MAP and MIA abolished the bradycardia from both agonists, CLO and GUA. The different pharmacological interaction of CLO and GUA with (acute or chronic) antidepressive treatments could be explained by a structural difference between the two agonists, and also by differences in localization and/or subtype of the alpha-adrenoceptors involved in their central cardiovascular effects.

Ensaio clínico com o acetato de guanabenzo na hipertensäo arterial / Clinical trial with guanabenz acetate in arterial hypertension

O autor relata a sua experiência com o acetato de guanabenzo no tratamento de pacientes hipertensos leves e moderados. Os pacientes receberam, durante 60 dias, uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 32 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sempre em duas tomadas (manhä e noite), sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com 8 mg/dia. Uma avaliaçäo clínica final apresenta os seguintes resultados: 73,4% de casos considerados satisfatórios; 6,6% de casos considerados intermediários e 20,0% de casos onde o resultado deve ser considerado näo satisfatório. O medicamento mostrou-se eficaz e seguro, de posologia cômoda e tolerância muito boa, além de reduzir os níveis séricos de colesterol e glicose

Tratamento da hipertensäo arterial com o acetato de guanabenzo em associaçäo a saluréticos / Treatment of arterial hypertension with guanabenz acetate combinated with saluretics

Relata-se a experiência com a associaçäo de acetato de guanabenzo a saluréticos no tratamento de pacientes hipertensos que näo tiveram seus níveis pressóricos normalizados somente com a medicaçäo inicial salurética. Os pacientes receberam durante 60 dias uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 4 a 12 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com uma única dose (4mg/dia). A posologia da medicaçäo salurética foi mantida a mesma da anterior à associaçäo de guanabenzo, para todos os pacientes. De todos os pacientes tratados, 85,7% foram considerados resultados satisfatórios e 14,3% intermediários. O medicamento mostrou-se eficaz, de boa tolerância e desprovido de efeitos colaterais significativos, devendo ser utilizado sempre que for necessária a associaçäo de novas drogas ao tratamento salurético anti-hipertensivo

Ensaio clínico com o acetato de guanabenzo na hipertensäo arterial / Clinical trial with guanabenz acetate in arterial hypertension

O autor relata a sua experiência com o acetato de guanabenzo no tratamento de pacientes hipertensos leves e moderados. Os pacientes receberam, durante 60 dias, uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 32 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sempre em duas tomadas (manhä e noite), sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com 8 mg/dia. Uma avaliaçäo clínica final apresenta os seguintes resultados: 73,4% de casos considerados satisfatórios; 6,6% de casos considerados intermediários e 20,0% de casos onde o resultado deve ser considerado näo satisfatório. O medicamento mostrou-se eficaz e seguro, de posologia cômoda e tolerância muito boa, além de reduzir os níveis séricos de colesterol e glicose

Tratamento da hipertensäo arterial com o acetado de guanabenzo em associaçäo a diuréticos / Treatment of hypertension with guanabenz acetates in combination with diuretics

Relata-se a experiência no tratamento de pacientes hipertensos com o acetato de guanabenzo associado a diuréticos em pacientes refratários à monoterapia diurética. Os pacientes receberam uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 16 mg ao dia, sempre em duas tomadas e associado a medicaçäo diurética inicial. Dos 30 pacientes tratados, 56,7% obtiveram normalizaçäo da pressäo arterial; 23,3% obtiveram uma melhora acentuada, porém sem normalizaçäo da pressäo arterial e somente 20,0% dos casos podem ser considerados näo satisfatórios, permanecendo a pressäo arterial nos níveis iniciais alcançados com a monoterapia diurética. Deve ser ressaltada a boa tolerância do produto, pois os efeitos colaterais estiveram ausentes na grande maioria dos casos

Ensaio clínico com o acetato de guanabenzo em pacientes portadores de hipertensäo arterial / Clinical trial with guanabenz acetate in patients with arterial hypertension

Relata-se uma experiência no tratamento de pacientes portadores de hipertensäo arterial primária de grau leve e moderado com o acetato de guanabenzo. Os pacientes receberam durante 60 dias uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 32 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sempre em duas tomadas (manhä e noite), sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com 8mg/dia. Numa avaliaçäo média global dos resultados vamos encontrar 70% de casos considerados satisfatórios; 25% de casos considerados intermediários e somente 5% de casos (um único paciente) onde o resultado deve ser considerado näo satisfatório. O medicamento mostrou-se eficaz e seguro, de posologia cômoda e tolerância muito boa, além de reduzir significativamente os níveis séricos de triglicérides totais, característica esta bastante desejada para este tipo de produto

Avaliaçäo da açäo anti-hipertensiva do acetato de guanabenzo em pacientes portadores de hipertensäo arterial leve e moderada que näo tenham normalizado sua pressäo com o uso de hidroclorotiazida / Evaluation of anti-hypertensive action of the guanabenzo acetate in patients with mild and moderate arterial hypertension who had not normalized their blood pussure with hydrochlorothiazide

O autor relata a sua experiência no tratamento da hipertensäo arterial leve e moderada com o acetado de guanabenzo em pacientes previamente tratados com hidroclorotiazida e que näo tiveram seus níveis pressóricos normalizados. Os pacientes em estudo receberam uma dose de 8 mg, em duas tomadas, manhä e noite. Todos os 21 pacientes tratados obtiveram normalizaçäo da tensäo arterial após 60 dias. A tolerância ao medicamento pode ser considerada muito boa, sendo o mesmo desprovido de efeitos colaterais. Em virtude dos bons resultados obtidos, o autor considera este medicamento como altamente satisfatório no tratamento da hipertensäo arterial leve e moderada