Gilteritinib in Combination With Induction and Consolidation Chemotherapy and as Maintenance Therapy: A Phase IB Study in Patients With Newly Diagnosed AML.

PURPOSE: Gilteritinib is a type 1 FLT3 inhibitor active as monotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. We investigated the safety, tolerability, and efficacy of gilteritinib incorporated into intensive induction and consolidation chemotherapy, and as maintenance therapy for adult patients with newly diagnosed, non-favorable-risk AML. METHODS: In this phase IB study (2215-CL-0103; ClinicalTrials.gov identifier: NCT02236013), 103 participants were screened and 80 were allocated to treatment. The study was divided into four parts: dose escalation, dose expansion, investigation of alternate anthracycline and gilteritinib schedule, and continuous gilteritinib during consolidation. RESULTS: After dose escalation, 120 mg gilteritinib once daily was chosen for further study. There were 58 participants evaluable for response at this dose, 36 of whom harbored FLT3 mutations. For participants with FLT3-mutated AML, the composite complete response (CRc) rate was 89% (83% were conventional complete responses), all achieved after a single induction cycle. The median overall survival time was 46.1 months. Gilteritinib was well-tolerated in this context although the median time to count recovery during induction was approximately 40 days. Longer time-to-count recovery was associated with higher trough levels of gilteritinib, which, in turn, were associated with azole use. The recommended regimen is gilteritinib at a dose of 120 mg once daily from days 4 to 17 or 8 to 21 of a 7 + 3 induction with either idarubicin or daunorubicin and from day 1 continuously with high-dose cytarabine consolidation. Maintenance therapy with gilteritinib was well-tolerated. CONCLUSION: These results demonstrated the safety and tolerability of gilteritinib incorporated into an induction and consolidation chemotherapy regimen, and as single-agent maintenance therapy for patients with newly diagnosed FLT3-mutant AML. The data herein provide an important framework for the design of randomized trials comparing gilteritinib with other FLT3 inhibitors.

Caracterización clínica y citogenética de una cohorte de pacientes con leucemia promielocítica aguda atendidos en un Hospital Universitario en Medellín, Colombia / Clinical and cytogenetic characterization of a cohort of patients with acute promyelocytic leukemia treated at a University Hospital in Medellín, Colombia

Introducción. La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo poco frecuente de leucemia mieloide aguda (LMA), que se caracteriza por un comportamiento clínico particularmente agresivo, y en ausencia de tratamiento, su curso generalmente es fatal. El objetivo de este trabajo fue determinar las características clínicas y citogenéticas de una cohorte de pacientes con LPA, con la finalidad de evaluar su relación con las complicaciones, el pronóstico y el desenlace de estos pacientes. Metodología. Se realizó un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo de los pacientes mayores de 15 años con diagnóstico de LPA, atendidos en el Hospital Universitario San Vicente Fundación, entre los años 2012 a 2020. Resultados. Un total de 32 pacientes fueron incluidos. La edad media del diagnóstico fue 37 años. El 84,4% de los pacientes tenía la traslocación (15;17) en el cariotipo, y el 93,75% tenían FISH positivo. El 12,5% de los casos tenían cariotipo complejo. La mortalidad en los primeros 30 días fue del 15,6%, siendo el sangrado la causa de muerte más frecuente. Todos los pacientes que sobrevivieron alcanzaron la remisión completa (84,3%). En un promedio de seguimiento de 24 meses, el 14,8% de los casos recayeron. En el análisis bivariado se encontró relación entre sexo masculino y tener cariotipo complejo (p=0,015). No se encontró relación entre cariotipo complejo y mortalidad temprana (p=0,358), tampoco entre cariotipo complejo y recaída (p=0,052). Conclusiones. Se presentan las características clínicas y citogenéticas de una cohorte de pacientes con LPA en Colombia. El sangrado en el sistema nervioso central fue la principal causa de mortalidad temprana, todos los pacientes que sobrevivieron alcanzaron la remisión completa con la terapia de inducción. Las tasas de mortalidad, remisión completa y recaída fueron similares a las reportadas por otras series latinoamericanas, pero inferiores a estudios provenientes de países europeos. Contrario a lo reportado en otros estudios, no se encontró relación entre el cariotipo complejo y la mortalidad temprana o recaída.

Introduction. Acute promyelocytic leukemia (APL) is a rare subtype of acute myeloid leukemia (AML), characterized by a particularly aggressive clinical behavior, that in the absence of treatment is usually fatal. The objective of this work was to determine the clinical and cytogenetic characteristics of a cohort of patients with APL, in order to evaluate their relationship with the outcome and prognosis of these patients. Methodology. An observational, descriptive, retrospective study of patients older than 15 years with a diagnosis of APL treated at the Hospital Universitario San Vicente Fundación, between 2012 and 2020, was carried out. Results. A total of 32 patients were included. The mean age at diagnosis was 37 years, 84.4% of the patients had the t(15;17) in the karyotype, and 93.75% had positive FISH. 12.5% of cases had a complex karyotype. Mortality in the first 30 days was 15.6%, with bleeding being the most common cause of death. All patients who survived achieved complete remission (84.3%). In an average follow-up of 24 months, 14.8% of cases relapsed. In the bivariate analysis, a relationship was found between the male sex and having a complex karyotype (p<0.015). No relationship was found between complex karyotype and early mortality (p=0.358), nor between complex karyotype and relapse (p=0.052). Conclusions. We present the clinical and cytogenetic characteristics of a cohort of patients with APL in Colombia. Central nervous system bleeding was the main cause of early mortality, with all surviving patients achieving complete remission on induction therapy. Mortality, complete remission and relapse rates were similar to those reported by other Latin American series, but lower than studies from European countries. Contrary to what has been reported in other studies, no relationship was found between complex karyotype and early mortality or relapse

Current treatment preferences in acute myeloid leukemia: a survey in Brazil

ABSTRACT Introduction:: Most adults with acute myeloid leukemia (AML) will eventually relapse from their disease. The combination of 7-day cytarabine and an anthracycline on days 1-3 (the so called "7 + 3" regimen) can be considered standard of care of younger patients with AML. However, the treatment of the elderly ineligible for intensive chemotherapy remains a challenge. Low-dose of subcutaneous cytarabine or hypomethylating agents (HMA) have been studied this group. There are no studies investigating physician practice variation in treating AML in Brazil. Methods:: We developed a survey with ten questions in order to explore the approach to AML in Brazil. Results:: The sample size comprised 100 hematologists. Most reported regular (63%) or occasional (29%) treatment of AML patients. Karyotype analysis and polymerase chain reaction were available in 88% and 71% of institutions, respectively. Next generation sequencing analysis was used in 7% of instituitions. Younger patients receive the "7 + 3" protocol with continuous infusion of cytarabine and anthracycline in 98% of cases. The preferred anthracycline is daunorubicin (64%), followed by idarubicin (34%). The most prescribed daunorubicin dose was 60 mg/m2 (56%). Consolidation after CR with high cytarabine doses (HIDAC) was indicated by 84% of hematologists and 70% use 3 g/m2 twice a day for 3 days. Elderly and unfit patients received HMA (47%) as the preferred treatment. Conclusion:: We showed that the most prevalent AML treatments were according to current guidelines. There is room to improve on the availability of diagnostic tools and the capacity to perform bone marrow transplantation.

Treatment of Nonmetastatic Unilateral Retinoblastoma in Children.

Importance: Multi-institutional collaborative studies that include large patient populations for the management of retinoblastoma with histopathological risk factors could provide important information for patient management. Objective: To evaluate the implementation of a strategy for the management of nonmetastatic unilateral retinoblastoma in children based on standardized diagnostic and treatment criteria. Design, Setting, and Participants: This single-arm prospective study applied a strategy based on a single-center experience. The setting was a multicenter study in Latin America (Grupo de America Latina de Oncologia Pediatrica [GALOP]). Participants were children with nonmetastatic unilateral retinoblastoma (staged with the International Retinoblastoma Staging System). The study opened on July 1, 2008, and closed on December 31, 2014. Follow-up was updated until June 30, 2017. Interventions: Stage 0 patients (without enucleation) were given conservative therapy without a protocol. Stage I patients (with enucleation and no residual tumor) were divided into a high-risk group (retrolaminar invasion and/or scleral invasion) and a low-risk group (all remaining patients). High-risk children received adjuvant chemotherapy with 4 alternating cycles of regimen 1 (cyclophosphamide [65 mg/kg/d] [plus sodium-2-mercaptoethane sulfonate], idarubicin hydrochloride [10 mg/m2/d], and vincristine sulfate [0.05 mg/kg/d]) and 4 cycles of regimen 2 (carboplatin [500 mg/m2/d, days 1 and 2] and etoposide [100 mg/m2/d, days 1-3]). Low-risk children did not receive adjuvant therapy. Children with buphthalmia received neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for a total of 8 cycles. Main Outcomes and Measures: Probability of event-free survival (extraocular relapse and death from any cause were considered events). Results: Among 187 children registered in the study, 175 were evaluable (92 [52.5%] female; median age, 22 months; age range, 3-100 months). Forty-two were stage 0 children, 84 were stage I low-risk children, and 42 were stage I high-risk children; there were 7 children in the buphthalmia group. With a median follow-up of 46 months, the 3-year probability of event-free survival was 0.97 (95% CI, 0.94-0.99), and the probability of overall survival was 0.98 (95% CI, 0.94-1.00). Stage 0 patients had no events, stage I low-risk patients had 1 event (orbital relapse treated with second-line therapy), stage I high-risk patients had 2 events (1 central nervous system relapse and 1 death from sepsis), and the buphthalmia group had 1 event (orbital relapse, followed by central nervous relapse and death). Conclusions and Relevance: Adjuvant therapy may be effective for high-risk unilateral retinoblastoma but is toxic, and neoadjuvant chemotherapy for buphthalmus appears feasible.

Análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia / Budget impact analysis of 21 technologies for the chemotherapeutic management of cancer in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnicocientífico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados. Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS. A continuación, se muestran los detalles del ejercicio poblacional, de costeo y de la modelación de escenarios. Posteriormente, se presenta una interpretación de los resultados y los análisis de incertidumbre sobre los mismos. INSUMOS Y MÉTODOS: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. Las estimaciones de los años 1 a 3 se calcularon de acuerdo al comportamiento del crecimiento demográfico estimado por el DANE. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control.

Análisis de impacto presupuestal de tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer (tumores sólidos) en Colombia / Budget impact analysis of technologies for the chemotherapeutic management of cancer (solid tumors) in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnicocientífico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados. Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS (2),. A continuación, se muestran los detalles del ejercicio poblacional, de costeo y de la modelación de escenarios. Posteriormente, se presenta una interpretación de los resultados y los análisis de incertidumbre sobre los mismos. INSUMOS Y MÉTODOS: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. Escenarios: Se consideró para la formulación de los escenarios de adopción de las tecnologías evaluadas los siguientes aspectos: 1. Los medicamentos evaluados no son alternativas terapéuticas para las patologías observadas, estas tecnologías sanitarias hacen parte de los protocolos de tratamiento con evidencia científica suficiente que garantizan su efectividad y seguridad clínica y que actualmente se encuentran en las opciones de tratamiento utilizados en la práctica clínica colombiana. 2. Al ser esquemas de tratamiento que hacen parte de protocolos estandarizados de aplicación, sí alguno de los medicamentos es sujeto de recobros ante ADRES, este trámite puede generar barreras de acceso al tratamiento hasta que se efectué la respectiva aprobación. Por lo tanto, no hay certeza de la efectividad clínica si los esquemas de tratamiento son suministrados de forma parcial o incompleta. 3. La elección del esquema de tratamiento obedece a criterios clínicos y a las características evaluadas en el paciente, no se espera una sustitución entre los diferentes esquemas sí se realiza un cambio en el mecanismo de financiamento 4. La adopción de las tecnologías evaluadas en este AIP no se espera que se modifiquen de manera importante, debido a que estas tecnologías hacen parte integral de los esquemas de tratamiento y su incorporación en la práctica clínica habitual en el contexto internacional y nacional, data de aproximadamente 10 a 5 años. Tambieén son parte de las opciones de primera línea de tratamiento para estadios tempranos, avanzados y localmente avanzados del paciente diagnosticado con cáncer. De acuerdo a las anteriores consideraciones, al incorporar los medicamentos evaluados al PBS con cargo a la UPC, se espera la misma composición del mercado con la adopción de los nuevos medicamentos en el 100% de los tratamientos esperados en la siguiente anualidad. Los resultados esperados en el sistema de salud, en este cambio de financiamiento, se esperan obtener en dos puntos: a) En una mejor oportunidad de acceso a los esquemas de tratamiento en el SGSSS (25). b) En una mejora en la cobertura efectiva de los tratamientos de quimioterapia en pacientes con diagnóstico de câncer. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control. Con el objetivo de estimar el resultado de la incorporación de estos medicamentos al PBS con cargo a la UPC, se asumieron dos escenarios en los cuales la población objetivo del AIP se consideró constante y se asumieron los siguientes supuestos: En el primer escenario se asume que los precios observados en recobros serán el promedio de todas las transacciones de compra en la siguiente anualidad. En el segundo escenario los precios promedio de adquisición de los medicamentos evaluados, corresponden al promedio observado en SISMED como predictor de los precios de equilibrio que pueden generar las EAPB como ente negociador. Se asume que, en promedio, las EAPB son negociadores eficientes que se acercan a un precio de equilibrio que maximiza el bienestar social. Se asume que la población objetivo corresponde al total de posibles pacientes que requieren las tecnologías sanitarias en evaluación, sin que exista demanda insatisfecha para estos esquemas de tratamiento. Para su cálculo, como se presenta en la tabla 09 de los servicios prestados durante el año 2015 y recobrados al FOSYGA en los años 2015 y 2016, se calculó un valor per-cápita de acuerdo con el identificador (cedula de ciudadanía anonimizada) registrado en cada recobro. Luego, este valor es indexado a precios 2016 con el IPC reportado por el DANE a diciembre 31 del año 2015. Este valor será el comparador del precio calculado para cada uno de los medicamentos a partir de SISMED 2016.

Análisis de impacto presupuestal de tecnologías para el manejo complementario de quimioterapia en Colombia / Budget impact analysis of technologies for the complementary management of chemotherapy in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnico científico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS. Insumos y método: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. ESCENARIOS: Se consideró para la formulación de los escenarios de adopción de las tecnologías evaluadas los siguientes aspectos: 1. Los medicamentos evaluados no son alternativas terapéuticas para las patologías observadas, estas tecnologías sanitarias hacen parte de los protocolos de tratamiento con evidencia científica suficiente que garantizan su efectividad y seguridad clínica y que actualmente se encuentran en las opciones de tratamiento utilizados en la práctica clínica colombiana. 2. Al ser esquemas de tratamiento que hacen parte de protocolos estandarizados de aplicación, sí alguno de los medicamentos es sujeto de recobros ante ADRES, este trámite puede generar barreras de acceso al tratamiento hasta que se efectué la respectiva aprobación. Por lo tanto, no hay certeza de la efectividad clínica si los esquemas de tratamiento son suministrados de forma parcial o incompleta. 3. La elección del esquema de tratamiento obedece a criterios clínicos y a las características evaluadas en el paciente, no se espera una sustitución entre los diferentes esquemas sí se realiza un cambio en el mecanismo de financiamiento. 4. La adopción de las tecnologías evaluadas en este AIP no se espera que se modifiquen de manera importante, debido a que estas tecnologías hacen parte integral de los esquemas de tratamiento y su incorporación en la práctica clínica habitual en el contexto internacional y nacional, data de aproximadamente 10 a 5 años. Tambieén son parte de las opciones de primera línea de tratamiento para estadios tempranos, avanzados y localmente avanzados del paciente diagnosticado con câncer. De acuerdo a las anteriores consideraciones, al incorporar los medicamentos evaluados al PBS con cargo a la UPC, se espera la misma composición del mercado con la adopción de los nuevos medicamentos en el 100% de los tratamientos esperados en la siguiente anualidad. Los resultados esperados en el sistema de salud, en este cambio de financiamiento, se esperan obtener en dos puntos: a) En una mejor oportunidad de acceso a los esquemas de tratamiento en el SGSSS (25). b) En una mejora en la cobertura efectiva de los tratamientos de quimioterapia en pacientes con diagnóstico de cáncer. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos. usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control. Con el objetivo de estimar el resultado de la incorporación de estos medicamentos al PBS con cargo a la UPC, se asumieron dos escenarios en los cuales la población objetivo del AIP se consideró constante y se asumieron los siguientes supuestos: En el primer escenario se asume que los precios observados en recobros serán el promedio de todas las transacciones de compra en la siguiente anualidad. En el segundo escenario los precios promedio de adquisición de los medicamentos evaluados, corresponden al promedio observado en SISMED como predictor de los precios de equilibrio que pueden generar las EAPB como ente negociador. Se asume que, en promedio, las EAPB son negociadores eficientes que se acercan a un precio de equilibrio que maximiza el bienestar social. Se asume que la población objetivo corresponde al total de posibles pacientes que requieren las tecnologías sanitarias en evaluación, sin que exista demanda insatisfecha para estos esquemas de tratamiento. Para su cálculo, como se presenta en la tabla 09 de los servicios prestados durante el año 2015 y recobrados al FOSYGA en los años 2015 y 2016, se calculó un valor per-cápita de acuerdo con el identificador (cedula de ciudadanía anonimizada) registrado en cada recobro. Luego, este valor es indexado a precios 2016 con el IPC reportado por el DANE a diciembre 31 del año 2015. Este valor será el comparador del precio calculado para cada uno de los medicamentos a partir de SISMED 2016.

Midostaurina en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda / Midostaurina en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

INTRODUCCIÓN: La leucemia mieloide aguda es la segunda forma más común de leucemia y la causa más frecuente de muerte relacionada con leucemia en Estados Unidos. La incidencia de LMA aumenta con el avance de la edad y el pronóstico empeora sustancialmente con el aumento de esta. La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer en el cual la médula ósea (MO) produce de manera anormal mieloblastos, glóbulos rojos y plaquetas. El tabaquismo, el tratamiento previo con quimioterapia, la exposición a la radiación y las sustancias químicas como el benceno, pueden constituir factores de riesgo para el desarrollo de LMA en adultos. Los trastornos genéticos, tales como la anemia de Fanconi, el síndrome de Shwachman, el síndrome de Diamond-Blackfan y el síndrome de Down, se asocian con un aumento del riesgo de presentar LMA. Dicha leucemia puede presentarse como resultado de la progresión de otros tipos de enfermedades, como la policitemia vera, la mielofibrosis primaria, la trombocitemia esencial y los síndromes mielodisplásicos (SMD). EPIDEMIOLOGÍA: La LMA es el tipo de leucemia aguda más común en los adultos. La frecuencia de LMA entre los 30 y 34 años es alrededor de 1 caso por cada 100,000 personas y entre los 65 y 69 años alrededor de 10 casos por cada 100,000 personas, la incidencia continúa aumentando en mayores de 70 años con un pico entre los 80 y 84 años. TECNOLOGÍA: El FLT3 es un receptor de tirosin-kinasa tipo III expresado en las células hematopoyéticas inmaduras que actúa como mediador clave de la hematopoyesis temprana. Las mutaciones del dominio yuxtamembranoso del gen se encuentran presentes en el 25% de los pacientes con LMA. Estas mutaciones alteran las propiedades biológicas de la LMA y se asocian con peor pronóstico. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de la Midostaurina (M) en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda. COMENTARIOS FINALES: De los resultados conocidos del único estudio clínico de Fase III con 717 pacientes, la sobrevida global a 57 meses con Midostaurina, mejoró en 4,6 meses y obtuvieron una reducción del 23% en la probabilidad de morir por cualquier evento. En los otros estudios la tendencia de los resultados es similar. Observando específicamente, la remisión completa se logra en mayor porcentaje en los pacientes FLT3 mutados con Midostaurina, que en los otros grupos. Según los resultados, la Midostaurina se posiciona como una opción terapéutica a considerar en los pacientes con LMA FLT3 mutado.

Effects of changes in serum endostatin and fibroblast growth factor 19 on the chemotherapeutic sensitivity in acute myeloid leukemia patients.

The present study aimed to explore the changes in serum endostatin and fibroblast growth factor 19 (FGF-19) in acute myeloid leukemia patients, and to determine their effects on chemotherapeutic sensitivity. Sixty acute myeloid leukemia patients and 30 healthy controls were included in the study. Patient serum endostatin and FGF-19 levels were measured on admission, and then, standard chemotherapy was administered. The patients were divided into 2 groups according to chemotherapeutic effects: 21 patients in the chemotherapeutic sensitivity group (complete remission + partial remission) and 39 in the chemotherapeutic resistance group (no remission + degradation). A receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the relationship of serum endostatin and FGF-19 levels with chemotherapeutic sensitivity in acute myeloid leukemia patients. The levels of serum endostatin and FGF-19 in acute myeloid leukemia patients before chemotherapy were significantly higher than those in the control group. Moreover, these levels significantly decreased after chemotherapy (P < 0.01). The levels of serum endostatin and FGF-19 in the chemotherapeutic sensitivity group were lower than those in the chemotherapeutic resistance group, both before and after chemotherapy (P < 0.05 and P < 0.01, respectively). ROC curve analysis showed that the predictive values of endostatin and FGF-19 were good, and there was no significant difference between these results. In conclusion, serum endostatin and FGF-19 can be used as predictors of chemotherapeutic sensitivity for acute myeloid leukemia patients, and may be important for determining prognosis.

Conventional and high-dose daunorubicin and idarubicin in acute myeloid leukaemia remission induction treatment: a mixed treatment comparison meta-analysis of 7258 patients.

Previous meta-analyses suggested that acute myeloid leukaemia induction regimens containing idarubicin (IDA) or high-dose daunorubicin (HDD) induce higher rates of complete remission (CR) than conventional-dose daunorubicin (CDD), with a possible benefit in overall survival. However, robust comparisons between these regimens are still lacking. We conducted a mixed treatment comparison meta-analysis regarding these three regimens. Mixed treatment comparison is a statistical method of data summarization that aggregates data from both direct and indirect effect estimates. Literature search strategy included MEDLINE, EMBASE, Cochrane, Scielo and LILACS, from inception until August 2013 and resulted in the inclusion of 17 trials enrolling 7258 adult patients. HDD [relative risk (RR) 1.13; 95% credible interval (CrI) 1.02-1.26] and IDA (RR 1.13; 95% CrI 1.05-1.23) showed higher CR rates than CDD. IDA also led to lower long-term overall mortality rates when compared with CDD (RR 0.93, 95% CrI 0.86-0.99), whereas HDD and CDD were no different (RR 0.94, 95% CrI 0.85-1.02). HDD and IDA comparison did not reach statistically significant differences in CR (RR 1.00; 95% CrI 0.89-1.11) and in long-term mortality (RR 1.01, 95% CrI 0.91-1.11). IDA and HDD are consistently superior to CDD in inducing CR, and IDA was associated with lower long-term mortality. On the basis of these findings, we recommend incorporation of IDA and HDD instead of the traditional CDD as standard treatments for acute myeloid leukaemia induction. The lack of HDD benefit on mortality, when compared with CDD in this study, should be cautiously addressed, because it may have been susceptible to underestimation because of statistical power limitations.

Internal tandem duplication of the FLT3 gene confers poor overall survival in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy: an International Consortium on Acute Promyelocytic Leukemia study.

Activating internal tandem duplication (ITD) mutations in the fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene (FLT3-ITD) are associated with poor outcome in acute myeloid leukemia, but their prognostic impact in acute promyelocytic leukemia (APL) remains controversial. Here, we screened for FLT3-ITD mutations in 171 APL patients, treated with all-trans retinoic acid (ATRA) and anthracycline-based chemotherapy. We identified FLT3-ITD mutations in 35 patients (20 %). FLT3-ITD mutations were associated with higher white blood cell counts (P < 0.0001), relapse-risk score (P = 0.0007), higher hemoglobin levels (P = 0.0004), higher frequency of the microgranular morphology (M3v) subtype (P = 0.03), and the short PML/RARA (BCR3) isoform (P < 0.0001). After a median follow-up of 38 months, FLT3-ITD(positive) patients had a lower 3-year overall survival rate (62 %) compared with FLT3-ITD(negative) patients (82 %) (P = 0.006). The prognostic impact of FLT3-ITD on survival was retained in multivariable analysis (hazard ratio: 2.39, 95 % confidence interval [CI] 1.17-4.89; P = 0.017). Nevertheless, complete remission (P = 0.07), disease-free survival (P = 0.24), and the cumulative incidence of relapse (P = 0.94) rates were not significantly different between groups. We can conclude that FLT3-ITD mutations are associated with several hematologic features in APL, in particular with high white blood cell counts. In addition, FLT3-ITD may independently predict a shorter survival in patients with APL treated with ATRA and anthracycline-based chemotherapy.

Lingual ulceration associated with retinoic acid syndrome during treatment of acute promyelocytic leukemia.

BACKGROUND: All-trans retinoic acid (ATRA) is routinely associated with chemotherapy for the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL). Several reports of scrotal ulceration induced by this agent have been made in the recent years. AIMS: The aim of this article was to report the first case of a lingual ulceration associated with retinoic acid syndrome (RAS). MATHERIALS AND METHODS: We presented a 32-year-old man with a diagnosis of acute promyelocytic leukemia who received treatment with ATRA. He presented with febrile neutropenia and a lingual ulcer that did not respond to antibiotic and antifungal regimens. He developed weight gain, lower limb edema, polyserositis, and acute renal failure. Retinoic acid syndrome syndrome was diagnosed. RESULTS: An exhaustive attempt to exclude infectious causes was made performing repeated cultures, histologic examinations, and direct immunofluorescence for HSV. No causative agent was identified. Re-epithelialization of the ulcer was achieved with ATRA cessation and treatment with systemic steroids. DISCUSSION: As far as we are concerned, we report the first case of a lingual ulceration associated with RAS. CONCLUSION: It is important for dermatologists to recognize this cutaneous complication of ATRA as it poses many differential diagnoses in neutropenic patients.

Differential in vitro activity of the DNA topoisomerase inhibitor idarubicin against Trypanosoma rangeli and Trypanosoma cruzi.

In this study the effect of eight DNA topoisomerase inhibitors on the growth Trypanosoma rangeli epimastigotes in cell culture was investigated. Among the eight compounds tested, idarubicin was the only compound that displayed promising trypanocidal activity with a half-maximal growth inhibition (GI(50)) value in the sub-micromolar range. Fluorescence-activated cell sorting analysis showed a reduction in DNA content in T. rangeli epimastigotes when treated with idarubicin. In contrast to T. rangeli, against Trypanosoma cruzi epimastigotes idarubicin was much less effective exhibiting a GI(50) value in the mid-micromolar range. This result indicates that idarubicin displays differential toxic effects in T. rangeli and T. cruzi. Compared with African trypanosomes, it seems that American trypanosomes are generally less susceptible to DNA topoisomerase inhibitors.

Differential in vitro activity of the DNA topoisomerase inhibitor idarubicin against Trypanosoma rangeli and Trypanosoma cruzi

In this study the effect of eight DNA topoisomerase inhibitors on the growth Trypanosoma rangeli epimastigotes in cell culture was investigated. Among the eight compounds tested, idarubicin was the only compound that displayed promising trypanocidal activity with a half-maximal growth inhibition (GI50) value in the sub-micromolar range. Fluorescence-activated cell sorting analysis showed a reduction in DNA content in T. rangeli epimastigotes when treated with idarubicin. In contrast to T. rangeli, against Trypanosoma cruzi epimastigotes idarubicin was much less effective exhibiting a GI50 value in the mid-micromolar range. This result indicates that idarubicin displays differential toxic effects in T. rangeli and T. cruzi. Compared with African trypanosomes, it seems that American trypanosomes are generally less susceptible to DNA topoisomerase inhibitors.

DNA-PKcs-dependent NHEJ pathway supports the progression of topoisomerase II poison-induced chromosome aberrant cells.

The role of DNA double strand break (DSB) repair pathways, non-homologous end joining (NHEJ), and homologous recombination (HR) was evaluated to prevent the chromosome instability induced by the topoisomerase II (Top2) poisons, idarubicin, and etoposide in Chinese hamster cell lines. XR-C1 (DNA-PKcs deficient) and V-C8 (BRCA2 deficient) showed higher sensitivity to increased concentrations of Top2 poisons compared with their normal counterparts, CHO9 and V79. Both proficient and deficient cells exhibited a marked DSB induction in all phases of the cell cycle. Additionally, deficient cells showed persistent DNA damage 24 hr post-treatment. Chromosomal aberrations increased in the first mitosis following Top2 poison-treatments in G1 or G2 in proficient and deficient cells. CHO9 and V79 demonstrated chromosome and chromatid exchanges following treatments in G1 and G2 phases, respectively. Deficient cells showed high frequencies of chromatid exchanges following treatments in G1 and G2. Simultaneously, we analyzed the micronuclei (MN) induction in interphase cells after treatments in G1, S, or G2 of the previous cell cycle. Both Top2 poisons induced an important increase in MN in CHO9, V79, and V-C8 cells. XR-C1 exhibited an increased MN frequency when cells were treated in G1 phase but not in S or G2. This MN reduction was due to a cell accumulation at G2/M and death in G2-treated cells. Our data suggest that NHEJ and HR operate differentially throughout the cell cycle to protect from Top2 poison-induced chromosome instability, and that DNA-PKcs-dependent NHEJ pathway allows the survival of chromosome damaged cells during S/G2 to the next interphase.

Miliaria-rash after neutropenic fever and induction chemotherapy for acute myelogenous leukemia.

Miliaria is a disorder of the eccrine sweat glands which occurs in conditions of increased heat and humidity. It can be associated with persistent febrile states as well as with certain drugs. We presented a 40 year-old female with myelodysplastic syndrome and progression to acute myelogenous leukemia who was admitted to the hospital for chemotherapy induction. The patient was treated with idarubicin and cytarabine. She became pancytopenic and developed neutropenic fever and was started on vancomycin and cefepime, but was persistently febrile with night sweats. Five days into her fevers, she developed diffuse, nonpruritic and fragile vesicles together with drenching nightsweats. The patient's exanthem was diagnosed as Miliaria crystallina, most probably induced by neutropenic fever and idarubucin exposure.