Peptide-based allosteric inhibitor targets TNFR1 conformationally active region and disables receptor-ligand signaling complex.

Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 (TNFR1) plays a pivotal role in mediating TNF induced downstream signaling and regulating inflammatory response. Recent studies have suggested that TNFR1 activation involves conformational rearrangements of preligand assembled receptor dimers and targeting receptor conformational dynamics is a viable strategy to modulate TNFR1 signaling. Here, we used a combination of biophysical, biochemical, and cellular assays, as well as molecular dynamics simulation to show that an anti-inflammatory peptide (FKCRRWQWRMKK), which we termed FKC, inhibits TNFR1 activation allosterically by altering the conformational states of the receptor dimer without blocking receptor-ligand interaction or disrupting receptor dimerization. We also demonstrated the efficacy of FKC by showing that the peptide inhibits TNFR1 signaling in HEK293 cells and attenuates inflammation in mice with intraperitoneal TNF injection. Mechanistically, we found that FKC binds to TNFR1 cysteine-rich domains (CRD2/3) and perturbs the conformational dynamics required for receptor activation. Importantly, FKC increases the frequency in the opening of both CRD2/3 and CRD4 in the receptor dimer, as well as induces a conformational opening in the cytosolic regions of the receptor. This results in an inhibitory conformational state that impedes the recruitment of downstream signaling molecules. Together, these data provide evidence on the feasibility of targeting TNFR1 conformationally active region and open new avenues for receptor-specific inhibition of TNFR1 signaling.

Influencia del uso de una técnica menos invasiva que disminuye la aparición de complicaciones de la safenectomía en la cirugía de revascularización miocárdica / Influence of the use of a less invasive technique that reduces the appearance of complications of safenectomy in myocardial revascularization surgery

Introducción: a pesar de sus limitaciones, la vena safena interna aún es el conducto más utilizado en cirugía de revascularización miocárdica. Sin embargo, las complicaciones del procedimiento de extracción de la vena constituyen un problema de gran magnitud en cuanto a morbilidad, estancia hospitalaria y costos de atención.Material y métodos: se presenta un ensayo clínico controlado, en el cual se evalúa una técnica menos invasiva para la extracción de la vena safena interna, en comparación con la técnica estándar de nuestra institución, para lo cual se tomaron 200 pacientes en el grupo de intervención y 400 pacientes en el grupo control.Resultados: la tasa de infección intrahospitalaria de la safenectomía en el grupo de intervención, fue del 0,5 porciento en comparación con el 4 porciento en el grupo control, lo que produce un valor de RR=0,125 con un intervalo de confianza del 95 porciento de 0,016-0,916 sustancialmente menor en el grupo de estudio; el valor de RRA fue de 3,5 porciento y el de NNT fue de 28, lo que indica que con esta técnica se evita una infección en cada 28 pacientes que van a cirugía...

Función de riesgo para la supervivencia en pacientes con trasplante cardiaco / Risk function for survival in patients with heart transplant

Después de 20 años de experiencia y de 193 trasplantes cardiacos realizados, utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, fue posible evaluar las diferentes variables de riesgo, tanto pre como intra y post-operatorias, para construir un modelo de riesgo para la población sometida al procedimiento quirúrgico. Para determinar la significancia de cada una de las variables, se utilizó la ecuación de Breslow.Las variables identificadas como de riesgo fueron: enfermedad ácido-péptica, falla hepática, historia de tabaquismo, cirugía previa que comprometiera el pericardio, tiempo de ventilación prolongado, técnica quirúrgica de implantación, edad, sangrado asociado con anticoagulación y tiempo de inicio de la ciclosporina. Finalmente, las variables incluidas en el modelo de Cox fueron: presencia de enfermedad hepática, edad y tiempo de ventilación (mayor o igual a 48 horas)...

The confused identity of Cantrell's pentad: ectopia cordis is related either to thoracoschisis or to a diaphragmatic hernia with an omphalocele.

To find out if Cantrell's pentad is a single entity, four cases of ectopia cordis were studied and compared with cases in the literature. Our cases had the heart outside the thorax and had two to four other features of the association. In one case the thoracic organs had apparently escaped through a diaphragmatic hernia into an omphalocele, and in the others via a thoracoschisis with an abdominal defect, either a supraumbilical hernia or a gastroschisis. According to these cases and those from the literature, it is proposed that there are two major mechanisms leading to ectopia cordis: (1) a reversed diaphragmatic hernia in the case of a large diaphragmatic defect and an omphalocele, and (2) through a sterno-costal defect, with gastroschisis or a supraumbililical abdominal defect. As omphaloceles and major diaphragmatic defects are probably pathogenetically distinct from thoraco- and thoracogastroschisis, it is important to distinguish these groups of anomalies, rather than be concerned as to their relationship with Cantrell's pentad.

Malformations of the cranium, vertebral column, and related central nervous system: morphologic heterogeneity may indicate biological diversity.

BACKGROUND: We conducted an autopsy study of neural tube defects (NTDs) to determine whether there is a relation between the localization of the lesion and the sex of the fetus or infant, and the presence of other malformations. METHODS: Included were 97 autopsies of infants/fetuses with anencephaly or spina bifida at any level and weighing more than 500 gm. The topographical divisions studied were: 1) isolated cranial lesions, 2) superior spina bifida with or without occipital lesion, and 3) isolated lower spina bifida. RESULTS: In group 1 (46 cases) there were lesions of the vertebral column, mainly cervical, and other anomalies of the "schisis" type. Group 2 (24 cases) showed more extensive involvement of the vertebral column and more cases with multiple anomalies (p = 0.001) of a varied spectrum, not only the schisis type; in group 3 (27 cases) the cases involved a few other malformations. In group 2 there was no sex preference (females 46%), but the other, more localized lesions (groups 1 and 3) were found predominantly in females (71%). CONCLUSIONS: Localized lesions, whether involving the cranium or lumbar spine, are formed by a mechanism that favors the female gender, whereas upper spina bifida, which is usually accompanied by cranial involvement, results from another mechanism (possibly vascular disruption) and is frequently accompanied by other malformations.

Revascularizacion coronaria sin bomba. Clinica Cardiovascular Santa Maria 1994-2003 / Coronary revascularization surgery without pump

Objetivos: presentar los resultados de las cirugías de revascularización coronaria sin bomba realizadas en la Clínica Cardiovascular Santa María, durante el período de enero de 1994 a agosto de 2002. Materiales y métodos: se presenta un grupo de pacientes a quienes se les realizó revascularización miocárdica sin bomba. Los datos fueron obtenidos de la base de datos de la Institución (SICI), y manejados en el paquete estadístico SPSS 10.0. Se realizaron pruebas de Chi2 o prueba exacta de Fisher cuando fue necesario para variables discontinuas y se utilizó la t de student para la comparación de variables continuas. Los datos son presentados en porcentaje para los valores totales y promedio ñ desviación típica para las variables continuas. Se tomaron valores de p < 0.05 como los que tenían correlación estadísticamente significativa, con intervalos de confianza de 95 por ciento. Resultados: se presentan 320 pacientes a quienes se les realizó revascularización miocárdica sin bomba durante el período comprendido entre enero de 1994 a agosto de 2002, que corresponden a 14 por ciento de las cirugías de revascularización coronaria realizadas en la Institución durante este período. 71 por ciento fueron de sexo masculino con un promedio de edad de 60.4 ñ 9.9 años. La hipertensión arterial y la dislipidemia fueron los factores de riesgo más frecuentemente asociados. 72 por ciento presentaron enfermedad de 3 vasos y 17 por ciento tenían enfermedad de tronco izquierdo. El promedio de injertos fue de 2.98 ñ 0.92 por paciente. 35 por ciento de los pacientes presentaron algún tipo de complicación y la mortalidad global fue de 3.8 por ciento, mientras que ajustada por riesgo fue de 2.85 ñ 2.95 por ciento

Sequence of right laterality with spleen: widening the spectrum of heterotaxy.

This is a report of two postmortem cases with sequence of right laterality and spleen. The presence of visceral right laterality and spleen is discordant with that indicated for the asplenia syndrome. The unusual presence of spleen, as in these two cases and previously reported cases, does not faithfully indicate the laterality sequence. Its recommended laterality should be defined as either right or left or considered heterotaxia instead of naming the anomaly based on asplenia or polysplenia syndrome.

Modelo de tabla para riesgo de mortalidad en cirugia de revascularizacion miocardica sola o acompañada con cirugia valvular / Model table for early mortality risk in cardiovascular patients

El presente es un trabajo retrospectivo de cohortes, en el cual se evaluaron 2.143 pacientes intervenidos quirúrgicamente desde enero de 1994 hasta julio de 2001 y a quienes se les realizó revascularización miocárdica sola o combinada con procedimientos sobre la válvula aórtica o mitral, buscando construir una tabla de riesgo de mortalidad a 30 días para este tipo de pacientes. Para el cálculo de los coeficientes de riesgo, la población fue dividida en dos grupos: con edad menor o igual a 65 años y mayores de 65 años, debido a que encontramos que en este punto cambiaba el peso de los factores de riesgo. Mediante el manejo de frecuencias de presentación de los diferentes factores de riesgo y el cruce de variables con la mortalidad temprana (30 días), se obtuvieron los factores de riesgo más importantes para este grupo de pacientes, los cuales fueron: sexo femenino, falla renal preoperatoria, hipertensión pulmonar, cirugía cardíaca previa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, choque cardiogénico, cirugía valvular, cirugía valvular mitral, uso balón de contrapulsación preoperatorio, fracción de expulsión menor del 30 por ciento, clase funcional III o IV de la NYHA, cirugía urgente y angina inestable. Usando modelos de regresión logística se construyó una tabla con el peso diferencial de los factores de riesgo antes mencionados y se probó el modelo en los pacientes del último año, obteniendo una correlación muy importante entre el riesgo teórico y el riesgo real. Consideramos que este modelo es de inmensa utilidad para el enfoque de nuestros pacientes cardiovasculares y que permitirá tomar mejores decisiones en el futuro próximo

Miocardiopatía dilatada en las displasias del ectodermo. Observaciones electroecocardiográficas en la hiperqueratosis palmoplantar con pelo lanoso / Dilated cardiomyopathy in the ectodermal dysplasia. Electro-echocardiographic observations in palmo-plantar keratoderma with woolly hair

La hiperqueratosis palmoplantar aislada no ha sido descrita en asociación con cardiopatía; sin embargo, cuando esta queratodermia se acompaña de anormalidades en el pelo se han comunicado cardiopatías potencialmente severas. Queremos comunicar las alteraciones miocárdicas observadas en seis niños con hiperqueratosis palmoplantar con pelo lanoso pertenecientes a tres familias (AU)

Toracotomía derecha para cierre de comunicación interauricular y cirugía valvular mitral

El cierre quirúrgico de la comunicación interauricular es considerado una cirugía de alto beneficio y de bajo riesgo y es realizado convencionalmente por esternotomía media; la cicatriz de esta operación resulta desagradable y puede provocar insatisfacción y trauma psicológico especialmente en mujeres jóvenes. Por razones cosméticas se puede ofrecer a estos pacientes un abordaje alterno como la toracotomía anterolateral derecha. Igualmente la cirugía valvular mitral y la tricuspídea, se puede realizar por esta misma vía, sin sacrificio de la exposición operatoria o de aumento de complicaciones. La presenta la experiencia de 22 pacientes operados con este abrodaje, entre septiembre de 1996 y julio de 1997. Fueron operados 11 pacientes de comunicación interauricular y 11 de enfermedad mitral con o sin patología tricuspídea y otros defectos. La morbilidad se presentó sólo en dos pacientes y no hubo mortalidad. Los resultados cosméticos fueron excelentes

Taquicardia ventricular: aspectos clínicos y electrofisiológicos

Estudiamos mediante estudio electrofisiológico 37 pacientes que habían tenido taquicardia ventricular, síncope o muerte súbita. 23 pacientes tenían enfermedad coronaria ateroesclerótica; 3 cardiopatía hipertensiva, 6 cardiopatía idiopática dilatada y 5 corazón estructuralmente normal. La mayoría de los pacientes (76 por ciento) eran de sexo masculino. La edad promedio del grupo fue de 57.8 años. Todos los pacientes con taquicardia ventricular sostenida documentada fueron inducibles utilizando estimulación cardíaca programada, excepto 2 pacientes. Seis pacientes recibieron tratamiento quirúrgico y los retsantes fueron tratados farmacológicamente, basados en los resultados estudios electrofisiológicos seriados. Durante el tiempo de seguimiento (16.3+-10.2 meses), 9 pacientes (24 por ciento) fallecieron. De estos nueve pacientes 2 tuvieron muerte súbita (5.4 por ciento). Los restantes 28 (76 por ciento) están vivos en buenas condiciones. De estos 28 pacientes 21 (25 por ciento) tuvieron eventos arrítmicos: Síncope 2 pacientes; taquicardia ventricular 5 pacientes

Tratamiento quirúrgico de la vía alterna

Once pacientes (Pts) con síndrome de Wolff Parkinson White, fueron sometidos a cirugía cardíaca. Seis no tenían anormalidad cardiaca de base; de los restantes, 4 tenían enfermedad de ebstein y uno cardiopatía reumática. Siete pts habían tenido síncope o síncope cercano. Se realizaron estudios electrofisiológicos (EEF) preoperatorios, intra-operatorios y post-operatorios. En cada caso se diagnosticó un haz anómalo mediante estudio EEF pre-operatorio. El EEF intra-operatorio confirmó el diagnóstico en todos los pts, y diagnosticó múltiples (2) haces anómalos en un pt. El tratamiento quirúrgico consistió en la realización de una incisión transmural a nivel del sitio de inserción atrial del fasciculo anómalo. E todos los pts hubo abolición inmediata del patrón de pre-exitación después de cirugía. Con el EEF post-operatorio no fue posible inducir taquiarritmia en ningún pt. Durante el seguimiento (11.4ñ7.7 meses) un pt tuvo taquicardia asociada a la aparición de un nuevo patrón de pre-exitación. Los demás pts han permanecido asintomáticos