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1.
J Med Chem ; 59(17): 7915-35, 2016 09 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-27531604

RESUMO

Bruton's tyrosine kinase (BTK) belongs to the TEC family of nonreceptor tyrosine kinases and plays a critical role in multiple cell types responsible for numerous autoimmune diseases. This article will detail the structure-activity relationships (SARs) leading to a novel second generation series of potent and selective reversible carbazole inhibitors of BTK. With an excellent pharmacokinetic profile as well as demonstrated in vivo activity and an acceptable safety profile, 7-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-[2-methyl-3-(4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-3-yl)phenyl]-9H-carbazole-1-carboxamide 6 (BMS-935177) was selected to advance into clinical development.


Assuntos
Antirreumáticos/química , Carbazóis/química , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Quinazolinonas/química , Administração Oral , Tirosina Quinase da Agamaglobulinemia , Animais , Antirreumáticos/síntese química , Antirreumáticos/farmacocinética , Antirreumáticos/farmacologia , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Artrite Experimental/patologia , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Artrite Reumatoide/patologia , Disponibilidade Biológica , Carbazóis/síntese química , Carbazóis/farmacocinética , Carbazóis/farmacologia , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Cães , Humanos , Macaca fascicularis , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Permeabilidade , Proteínas Tirosina Quinases/química , Quinazolinonas/síntese química , Quinazolinonas/farmacocinética , Quinazolinonas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(7): 1908-11, 2007 Apr 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17291752

RESUMO

A new class of lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) antagonists is described. Elaboration of the 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5(7aH)-one scaffold resulted in the synthesis of potent inhibitors of the LFA-1/ICAM-1 interaction. Along with the in vitro activity, we present the X-ray crystal structure of the complex of compound 9b, in a novel binding mode to the I-domain of LFA-1.


Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Antígeno-1 Associado à Função Linfocitária/química , Pirróis/química , Cristalografia por Raios X , Desenho de Drogas , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Células HeLa , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Estereoisomerismo , Temperatura Ambiente , Raios X
3.
Cancer Res ; 66(11): 5790-7, 2006 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16740718

RESUMO

Chronic myeloid leukemia (CML) is caused by the constitutively activated tyrosine kinase breakpoint cluster (BCR)-ABL. Current frontline therapy for CML is imatinib, an inhibitor of BCR-ABL. Although imatinib has a high rate of clinical success in early phase CML, treatment resistance is problematic, particularly in later stages of the disease, and is frequently mediated by mutations in BCR-ABL. Dasatinib (BMS-354825) is a multitargeted tyrosine kinase inhibitor that targets oncogenic pathways and is a more potent inhibitor than imatinib against wild-type BCR-ABL. It has also shown preclinical activity against all but one of the imatinib-resistant BCR-ABL mutants tested to date. Analysis of the crystal structure of dasatinib-bound ABL kinase suggests that the increased binding affinity of dasatinib over imatinib is at least partially due to its ability to recognize multiple states of BCR-ABL. The structure also provides an explanation for the activity of dasatinib against imatinib-resistant BCR-ABL mutants.


Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/química , Pirimidinas/química , Tiazóis/química , Animais , Benzamidas , Cristalografia por Raios X , Dasatinibe , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Ativação Enzimática , Humanos , Mesilato de Imatinib , Modelos Moleculares , Piperazinas/química , Piperazinas/metabolismo , Piperazinas/farmacologia , Conformação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/metabolismo , Pirimidinas/metabolismo , Pirimidinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/metabolismo , Tiazóis/farmacologia
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