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1.
Bioorg Med Chem ; 20(6): 1961-72, 2012 Mar 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22137930

RESUMO

Therapeutic development of a targeted agent involves a series of decisions over additional activities that may be ignored, eliminated or pursued. This paper details the concurrent application of two methods that provide a spectrum of information about the biological activity of a compound: biochemical profiling on a large panel of kinase assays and transcriptional profiling of mRNA responses. Our mRNA profiling studies used a full dose range, identifying subsets of transcriptional responses with differing EC(50)s which may reflect distinct targets. Profiling data allowed prioritization for validation in xenograft models, generated testable hypotheses for active compounds, and informed decisions on the general utility of the series.


Assuntos
Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , RNA Mensageiro/genética , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/uso terapêutico , Linhagem Celular Tumoral , Neoplasias do Colo/tratamento farmacológico , Neoplasias do Colo/genética , Quinase 9 Dependente de Ciclina/genética , Perfilação da Expressão Gênica , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Receptor IGF Tipo 1/genética , Triagem
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(10): 3182-5, 2010 May 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20399649

RESUMO

A series of 3-[6-(4-substituted-piperazin-1-yl)-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyridine-2-one were synthesized to modulate CYP3A4 inhibition and improve aqueous solubility of our prototypical compound BMS-536924 (1), while maintaining potent IGF-1R inhibitory activity. Structure-activity and structure-solubility studies led to the identification of BMS-577098 (27), which demonstrates oral in vivo efficacy in animal models. The improvement was achieved by replacing morpholine with more polar bio-isoster piperazine and modulating the basicity of distal nitrogen with appropriate substitutions.


Assuntos
Benzimidazóis/química , Piperazinas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/química , Administração Oral , Animais , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacocinética , Benzimidazóis/farmacologia , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacologia , Ratos , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptor IGF Tipo 1/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(5): 1744-8, 2010 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20153189
4.
Org Lett ; 11(22): 5154-7, 2009 Nov 19.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19827772

RESUMO

Generation of imino-quinone methide type intermediates from 2-aminothiazole-5-carbinols using alkylsulfonic acids in nitromethane followed by trapping with a wide range of nucleophiles effects C-C, C-O, C-N, C-S, and C-P bond formation.


Assuntos
Iminas/química , Indolquinonas/síntese química , Metanol/análogos & derivados , Tiazóis/química , Indolquinonas/química , Metanol/química , Estrutura Molecular , Estereoisomerismo
5.
J Med Chem ; 52(23): 7360-3, 2009 Dec 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19778024
7.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(5): 1702-7, 2008 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18258427

RESUMO

A series of IGF-1R inhibitors is disclosed, wherein the (m-chlorophenyl)ethanol side chain of BMS-536924 (1) is replaced with a series of 2-(1H-imidazol-4-yl)ethanamine and 2-(1H-pyrazol-1-yl)ethanamine side chains. Some analogs show improved IGF-1R potency and oral exposure. Analogs from both series, 16a and 17f, show in vivo activity comparable to 1 in our constitutively activated IGF-1R Sal tumor model. This may be the due to the improved protein binding in human and mouse serum for imidazole 16a and the excellent oral exposure of pyrazole 17f.


Assuntos
Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Piridonas/química , Piridonas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Ligação Proteica , Soro , Relação Estrutura-Atividade
8.
Cancer Res ; 66(1): 362-71, 2006 Jan 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16397250

RESUMO

The insulin-like growth factor receptor (IGF-IR) and insulin receptor are either overactivated and/or overexpressed in a wide range of tumor types and contribute to tumorigenicity, proliferation, metastasis, and drug resistance. Here, we show that BMS-554417, a novel small molecule developed as an inhibitor of IGF-IR, inhibits IGF-IR and insulin receptor kinase activity and proliferation in vitro, and reduces tumor xenograft size in vivo. In a series of carcinoma cell lines, the IC50 for proliferation ranged from 120 nmol/L (Colo205) to >8.5 micromol/L (OV202). The addition of stimulatory ligands was unnecessary for the antiproliferative effect in MCF-7 and OV202 cells. BMS-554417 treatment inhibited IGF-IR and insulin receptor signaling through extracellular signal-related kinase as well as the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway, as evidenced by decreased Akt phosphorylation at Ser473. At doses that inhibited proliferation, the compound also caused a G0-G1 arrest and prevented nuclear accumulation of cyclin D1 in response to LR3 IGF-I. In Jurkat T-cell leukemia cells, this agent triggered apoptotic cell death via the mitochondrial pathway. BMS-554417 was orally bioavailable and significantly inhibited the growth of IGF1R-Sal tumor xenografts in vivo. BMS-554417 is a member of a novel class of IGF-IR/insulin receptor inhibitors that have potential clinical applications because of their antiproliferative and proapoptotic activity in vitro and in vivo.


Assuntos
Piperazinas/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptor de Insulina/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Apoptose/efeitos dos fármacos , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/metabolismo , Caspases/metabolismo , Processos de Crescimento Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Núcleo Celular/metabolismo , Ciclina D1/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Ativação Enzimática , Feminino , Fase G1/efeitos dos fármacos , Humanos , Fator de Crescimento Insulin-Like I/antagonistas & inibidores , Camundongos , Camundongos Nus , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/fisiologia , Quinases de Proteína Quinase Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Quinases de Proteína Quinase Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Neoplasias Ovarianas/tratamento farmacológico , Neoplasias Ovarianas/metabolismo , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Receptor IGF Tipo 1/metabolismo , Receptor de Insulina/metabolismo , Fase S/efeitos dos fármacos
9.
J Med Chem ; 48(18): 5639-43, 2005 Sep 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16134929
10.
J Med Chem ; 48(7): 2258-61, 2005 Apr 07.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15801816

RESUMO

A series of fluoroglycosylated fluoroindolocarbazoles was examined with respect to their topoisomerase I activity, cytotoxicity, and selectivity. The lead clinical candidate from this series, BMS-250749, displays broad spectrum antitumor activity superior to CPT-11 against some preclinical xenograft models, including curative antitumor activity against Lewis lung carcinoma.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Camptotecina/análogos & derivados , Camptotecina/farmacologia , Carbazóis/síntese química , Glucosídeos/síntese química , Indóis/síntese química , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Carbazóis/química , Carbazóis/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Glucosídeos/química , Glucosídeos/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Irinotecano , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Inibidores da Topoisomerase I , Transplante Heterólogo
11.
Org Lett ; 7(7): 1271-4, 2005 Mar 31.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15787484

RESUMO

[reaction: see text] Both 6'- and 4'-fluoro-glycosylated indolo[2,3-a]carbazoles are substrates for base-induced loss of fluorine as a leaving group from sp3 carbon. In the case of alpha-N-glycosylated substrate 3, loss of fluorine from the 6'-position leads to 3,6-anhydroglucose analogue 1. A novel N12,N13-bridged sugar analogue 2 results from loss of 4'-fluorine from beta-N-glycosylated analogue 4. Both analogues 1 and 2 display topo I inhibitory potencies similar to camptothecin.


Assuntos
Carbazóis/síntese química , Carbono/química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Flúor/química , Glicosídeos/síntese química , Compostos Heterocíclicos de Anel em Ponte/síntese química , Hidrocarbonetos Fluorados/síntese química , Indóis/síntese química , Inibidores da Topoisomerase I , Animais , Carbazóis/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Glicosídeos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos de Anel em Ponte/farmacologia , Hidrocarbonetos Fluorados/química , Indóis/química , Leucemia P388 , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-Atividade
12.
J Med Chem ; 47(7): 1609-12, 2004 Mar 25.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15027851

RESUMO

A series of fluoroindolocarbazoles were studied with respect to their topoisomerase I activity, cytotoxicity, selectivity, and in vivo antitumor activity. Emerging from this series was BMS-251873, a potential clinical candidate possessing a robust pharmacological profile including curative antitumor activity against prostate carcinoma.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Carbazóis/síntese química , Glucosídeos/síntese química , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Inibidores da Topoisomerase I , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Carbazóis/química , Carbazóis/farmacologia , Glucosídeos/química , Glucosídeos/farmacologia , Masculino , Camundongos , Transplante de Neoplasias , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Água , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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