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Int J Mol Sci ; 22(17)2021 Aug 26.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34502139

RESUMO

SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) is the causative agent of the COVID19 pandemic. The SARS-CoV-2 genome encodes for a small accessory protein termed Orf9b, which targets the mitochondrial outer membrane protein TOM70 in infected cells. TOM70 is involved in a signaling cascade that ultimately leads to the induction of type I interferons (IFN-I). This cascade depends on the recruitment of Hsp90-bound proteins to the N-terminal domain of TOM70. Binding of Orf9b to TOM70 decreases the expression of IFN-I; however, the underlying mechanism remains elusive. We show that the binding of Orf9b to TOM70 inhibits the recruitment of Hsp90 and chaperone-associated proteins. We characterized the binding site of Orf9b within the C-terminal domain of TOM70 and found that a serine in position 53 of Orf9b and a glutamate in position 477 of TOM70 are crucial for the association of both proteins. A phosphomimetic variant Orf9bS53E showed drastically reduced binding to TOM70 and did not inhibit Hsp90 recruitment, suggesting that Orf9b-TOM70 complex formation is regulated by phosphorylation. Eventually, we identified the N-terminal TPR domain of TOM70 as a second binding site for Orf9b, which indicates a so far unobserved contribution of chaperones in the mitochondrial targeting of the viral protein.


Assuntos
COVID-19/transmissão , Proteínas do Nucleocapsídeo de Coronavírus/metabolismo , Proteínas de Choque Térmico HSP90/metabolismo , Proteínas de Transporte da Membrana Mitocondrial/metabolismo , SARS-CoV-2/patogenicidade , Animais , Sítios de Ligação/genética , COVID-19/imunologia , COVID-19/virologia , Chlorocebus aethiops , Proteínas do Nucleocapsídeo de Coronavírus/genética , Proteínas do Nucleocapsídeo de Coronavírus/imunologia , Proteínas do Nucleocapsídeo de Coronavírus/isolamento & purificação , Humanos , Interferon Tipo I/imunologia , Interferon Tipo I/metabolismo , Proteínas de Transporte da Membrana Mitocondrial/genética , Proteínas de Transporte da Membrana Mitocondrial/isolamento & purificação , Mutação , Fosfoproteínas/genética , Fosfoproteínas/imunologia , Fosfoproteínas/isolamento & purificação , Fosfoproteínas/metabolismo , Fosforilação , Ligação Proteica/genética , Ligação Proteica/imunologia , Domínios Proteicos/genética , Proteínas Recombinantes/genética , Proteínas Recombinantes/imunologia , Proteínas Recombinantes/isolamento & purificação , Proteínas Recombinantes/metabolismo , SARS-CoV-2/genética , SARS-CoV-2/metabolismo , Células Vero
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