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Sci Immunol ; 3(24)2018 06 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29907691

RESUMO

Heterozygosity for human signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) dominant-negative (DN) mutations underlies an autosomal dominant form of hyper-immunoglobulin E syndrome (HIES). We describe patients with an autosomal recessive form of HIES due to loss-of-function mutations of a previously uncharacterized gene, ZNF341 ZNF341 is a transcription factor that resides in the nucleus, where it binds a specific DNA motif present in various genes, including the STAT3 promoter. The patients' cells have low basal levels of STAT3 mRNA and protein. The autoinduction of STAT3 production, activation, and function by STAT3-activating cytokines is strongly impaired. Like patients with STAT3 DN mutations, ZNF341-deficient patients lack T helper 17 (TH17) cells, have an excess of TH2 cells, and have low memory B cells due to the tight dependence of STAT3 activity on ZNF341 in lymphocytes. Their milder extra-hematopoietic manifestations and stronger inflammatory responses reflect the lower ZNF341 dependence of STAT3 activity in other cell types. Human ZNF341 is essential for the STAT3 transcription-dependent autoinduction and sustained activity of STAT3.


Assuntos
Regulação da Expressão Gênica/imunologia , Síndrome de Job/genética , Fator de Transcrição STAT3/genética , Fatores de Transcrição/genética , Transcrição Genética/imunologia , Adolescente , Adulto , Diferenciação Celular/genética , Diferenciação Celular/imunologia , Núcleo Celular/metabolismo , Consanguinidade , Citocinas/imunologia , Citocinas/metabolismo , Éxons/genética , Feminino , Genes Recessivos/genética , Genes Recessivos/imunologia , Homozigoto , Humanos , Imunoglobulina E/sangue , Imunoglobulina E/imunologia , Síndrome de Job/sangue , Síndrome de Job/imunologia , Mutação com Perda de Função , Contagem de Linfócitos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Linhagem , Regiões Promotoras Genéticas/genética , RNA Mensageiro/metabolismo , Fator de Transcrição STAT3/imunologia , Fator de Transcrição STAT3/metabolismo , Células Th17/imunologia , Células Th17/metabolismo , Células Th2/imunologia , Células Th2/metabolismo , Fatores de Transcrição/imunologia , Fatores de Transcrição/metabolismo , Sequenciamento Completo do Exoma , Adulto Jovem , Dedos de Zinco/genética
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