Your browser doesn't support javascript.
Mostrar: 20 | 50 | 100
Resultados 1 - 13 de 13
Filtrar
Mais filtros










Base de dados
Intervalo de ano de publicação
1.
Anal Biochem ; 402(1): 65-8, 2010 Jul 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20338149

RESUMO

Histone acetyl transferases are important regulators of cellular homeostasis. This study describes a sensitive acetyl transferase electrophoretic mobility shift assay applicable both for kinetic analysis of acetyl transferase inhibitors and for high-throughput testing. Application of the assay for human GCN5L2 enabled dissection of inhibitor competition with respect to acetyl coenzyme A. Furthermore, we demonstrated that the assay can detect time-dependent inhibition of human GCN5L2 by reactive inhibitors.


Assuntos
Ensaio de Desvio de Mobilidade Eletroforética/métodos , Histona Acetiltransferases/antagonistas & inibidores , Histona Acetiltransferases/metabolismo , Acetilcoenzima A/metabolismo , Animais , Linhagem Celular , Humanos , Cinética
4.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(15): 4438-41, 2008 Aug 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18619839

RESUMO

This study reports the identification and Hits to Leads optimization of inhibitors of coactivator associated arginine methyltransferase (CARM1). Compound 7b is a potent, selective inhibitor of CARM1.


Assuntos
Proteína-Arginina N-Metiltransferases/antagonistas & inibidores , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Técnicas de Química Combinatória , Estrutura Molecular , Pirazóis/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade
5.
J Med Chem ; 49(23): 6819-32, 2006 Nov 16.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17154512

RESUMO

2-aminothiazole (1) was discovered as a novel Src family kinase inhibitor template through screening of our internal compound collection. Optimization through successive structure-activity relationship iterations identified analogs 2 (Dasatinib, BMS-354825) and 12m as pan-Src inhibitors with nanomolar to subnanomolar potencies in biochemical and cellular assays. Molecular modeling was used to construct a putative binding model for Lck inhibition by this class of compounds. The framework of key hydrogen-bond interactions proposed by this model was in agreement with the subsequent, published crystal structure of 2 bound to structurally similar Abl kinase. The oral efficacy of this class of inhibitors was demonstrated with 12m in inhibiting the proinflammatory cytokine IL-2 ex vivo in mice (ED50 approximately 5 mg/kg) and in reducing TNF levels in an acute murine model of inflammation (90% inhibition in LPS-induced TNFalpha production when dosed orally at 60 mg/kg, 2 h prior to LPS administration). The oral efficacy of 12m was further demonstrated in a chronic model of adjuvant arthritis in rats with established disease when administered orally at 0.3 and 3 mg/kg twice daily. Dasatinib (2) is currently in clinical trials for the treatment of chronic myelogenous leukemia.


Assuntos
Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Tiazóis/síntese química , Quinases da Família src/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Doença Crônica , Dasatinibe , Feminino , Humanos , Técnicas In Vitro , Inflamação/sangue , Inflamação/induzido quimicamente , Interleucina-2/antagonistas & inibidores , Lipopolissacarídeos , Proteína Tirosina Quinase p56(lck) Linfócito-Específica/antagonistas & inibidores , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos Endogâmicos C57BL , Modelos Moleculares , Ligação Proteica , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Endogâmicos Lew , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/citologia , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Tiazóis/química , Tiazóis/farmacologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo
6.
J Med Chem ; 47(27): 6658-61, 2004 Dec 30.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15615512

RESUMO

A series of substituted 2-(aminopyridyl)- and 2-(aminopyrimidinyl)thiazole-5-carboxamides was identified as potent Src/Abl kinase inhibitors with excellent antiproliferative activity against hematological and solid tumor cell lines. Compound 13 was orally active in a K562 xenograft model of chronic myelogenous leukemia (CML), demonstrating complete tumor regressions and low toxicity at multiple dose levels. On the basis of its robust in vivo activity and favorable pharmacokinetic profile, 13 was selected for additional characterization for oncology indications.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/farmacologia , Tiazóis/farmacologia , Quinases da Família src/antagonistas & inibidores , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Animais , Dasatinibe , Humanos , Células K562 , Camundongos , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/química , Pirimidinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Tiazóis/farmacocinética , Quinases da Família src/química
7.
Bioorg Med Chem Lett ; 14(24): 6061-6, 2004 Dec 20.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15546730
8.
J Med Chem ; 47(18): 4517-29, 2004 Aug 26.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15317463

RESUMO

A series of novel anilino 5-azaimidazoquinoxaline analogues possessing potent in vitro activity against p56Lck and T cell proliferation have been discovered. Subsequent SAR studies led to the identification of compound 4 (BMS-279700) as an orally active lead candidate that blocks the production of proinflammatory cytokines (IL-2 and TNFalpha) in vivo. In addition, an expanded set of imidazoquinoxalines provided several descriptive QSAR models highlighting the influence of significant steric and electronic features. The H-bonding (Met319) contribution to observed binding affinities within a tightly congeneric series was found to be significant.


Assuntos
Anti-Inflamatórios/química , Proteína Tirosina Quinase p56(lck) Linfócito-Específica/antagonistas & inibidores , Relação Quantitativa Estrutura-Atividade , Quinoxalinas/química , Quinoxalinas/farmacocinética , Animais , Anti-Inflamatórios/farmacocinética , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Citocinas/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Feminino , Ligações de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Modelos Moleculares , Pirazinas/química , Pirazinas/farmacologia , Quinoxalinas/farmacologia , Quinases da Família src/antagonistas & inibidores
10.
Bioorg Med Chem Lett ; 13(15): 2587-90, 2003 Aug 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12852972

RESUMO

A series of structurally novel benzothiazole based small molecule inhibitors of p56(lck) was prepared to elucidate their structure-activity relationships (SAR), selectivity and cell activity in the T-cell proliferation assay. BMS-350751 (2) and BMS-358233 (3) are identified as potent Lck inhibitors with excellent cellular activities against T-cell proliferation.


Assuntos
Anilidas/síntese química , Anilidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteína Tirosina Quinase p56(lck) Linfócito-Específica/antagonistas & inibidores , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/farmacologia , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Humanos , Modelos Moleculares , Conformação Proteica , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos T/enzimologia
12.
Bioorg Med Chem Lett ; 12(21): 3153-6, 2002 Nov 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12372522

RESUMO

A series of anilino(imidazoquinoxaline) analogues bearing solubilizing side chains at the 6- and 7-positions of the fused phenyl ring has been prepared and evaluated for inhibition against Lck enzyme and of T-cell proliferation. Significant improvement of the cellular activity was achieved over the initial lead, compound 2.


Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteína Tirosina Quinase p56(lck) Linfócito-Específica/antagonistas & inibidores , Quinoxalinas/síntese química , Quinoxalinas/farmacologia , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Humanos , Indicadores e Reagentes , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/efeitos dos fármacos
SELEÇÃO DE REFERÊNCIAS
DETALHE DA PESQUISA