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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 27(23): 5267-5271, 2017 12 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29102228

RESUMO

Macrocyclic pyrrolobenzodiazepine dimers were designed and evaluated for use as antibody-drug conjugate payloads. Initial structure-activity exploration established that macrocyclization could increase the potency of PBD dimers compared with non-macrocyclic analogs. Further optimization overcame activity-limiting solubility issues, leading to compounds with highly potent (picomolar) activity against several cancer cell lines. High levels of in vitro potency and specificity were demonstrated with an anti-mesothelin conjugate.


Assuntos
Anticorpos/metabolismo , Antineoplásicos/farmacologia , Benzodiazepinas/farmacologia , Compostos Macrocíclicos/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Anticorpos/química , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Benzodiazepinas/síntese química , Benzodiazepinas/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Dimerização , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Compostos Macrocíclicos/síntese química , Compostos Macrocíclicos/química , Estrutura Molecular , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade
2.
J Med Chem ; 58(3): 1556-62, 2015 Feb 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25584393

RESUMO

The prominent role of IAPs in controlling cell death and their overexpression in a variety of cancers has prompted the development of IAP antagonists as potential antitumor therapies. We describe the identification of a series of heterodimeric antagonists with highly potent antiproliferative activities in cIAP- and XIAP-dependent cell lines. Compounds 15 and 17 further demonstrate curative efficacy in human melanoma and lung cancer xenograft models and are promising candidates for advanced studies.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Proteínas Inibidoras de Apoptose/antagonistas & inibidores , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Prolina/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/patologia , Prolina/síntese química , Prolina/química , Relação Estrutura-Atividade
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 24(21): 5022-9, 2014 Nov 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25278234

RESUMO

Bivalent heterodimeric IAP antagonists that incorporate (R)-tetrahydroisoquinoline in the P3' subunit show high affinity for the BIR2 domain and demonstrated potent IAP inhibitory activities in biochemical and cellular assays. Potent in vivo efficacy was observed in a variety of human tumor xenograft models. The bivalent heterodimeric molecule 3 with a P3-P3' benzamide linker induced pharmacodynamic markers of apoptosis and was efficacious when administered intravenously at a dose of 1mg/kg to mice harboring A875 human melanoma tumors. Analog 5, with a polyamine group incorporated at the P2' thiovaline side chain exhibited antiproliferative activity against the P-gp expressing HCT116/VM46 cell line.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Proteínas Inibidoras de Apoptose/antagonistas & inibidores , Melanoma/tratamento farmacológico , Neoplasias Pancreáticas/tratamento farmacológico , Tetra-Hidroisoquinolinas/química , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Animais , Antineoplásicos/química , Apoptose/efeitos dos fármacos , Sítios de Ligação , Feminino , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Células Tumorais Cultivadas , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
4.
Drug Discov Today ; 19(7): 869-81, 2014 Jul.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24239727

RESUMO

Antibody-drug conjugates (ADCs) aim to take advantage of the specificity of monoclonal antibodies (mAbs) to deliver potent cytotoxic drugs selectively to antigen-expressing tumor cells. Despite the simple concept, various parameters must be considered when designing optimal ADCs, such as selection of the appropriate antigen target and conjugation method. Each component of the ADC (the antibody, linker and drug) must also be optimized to fully realize the goal of a targeted therapy with improved efficacy and tolerability. Advancements over the past several decades have led to a new generation of ADCs comprising non-immunogenic mAbs, linkers with balanced stability and highly potent cytotoxic agents. Although challenges remain, recent clinical success has generated intense interest in this therapeutic class.


Assuntos
Anticorpos Monoclonais Humanizados/química , Anticorpos Monoclonais Humanizados/uso terapêutico , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/uso terapêutico , Animais , Anticorpos Monoclonais/química , Anticorpos Monoclonais/imunologia , Anticorpos Monoclonais/uso terapêutico , Anticorpos Monoclonais Humanizados/imunologia , Antineoplásicos/imunologia , Previsões , Humanos , Neoplasias/tratamento farmacológico , Neoplasias/imunologia
5.
Bioorg Med Chem Lett ; 22(12): 3951-6, 2012 Jun 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22608393

RESUMO

5-Butyl-1,4-diphenyl pyrazole and 2-amino-5-chloro pyrimidine acylsulfonamides were developed as potent dual antagonists of Bcl-2 and Bcl-xL. Compounds were optimized for binding to the I88, L92, I95, and F99 pockets normally occupied by pro-apoptotic protein Bim. An X-ray crystal structure confirmed the proposed binding mode. Observation of cytochrome c release from isolated mitochondria in MV-411 cells provides further evidence of target inhibition. Compounds demonstrated submicromolar antiproliferative activity in Bcl-2/Bcl-xL dependent cell lines.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Pirazóis/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Sulfonamidas/síntese química , Proteína X Associada a bcl-2/antagonistas & inibidores , Proteína bcl-X/antagonistas & inibidores , Antineoplásicos/farmacologia , Apoptose/efeitos dos fármacos , Proteínas Reguladoras de Apoptose/química , Proteínas Reguladoras de Apoptose/metabolismo , Proteína 11 Semelhante a Bcl-2 , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Citocromos c/metabolismo , Humanos , Proteínas de Membrana/química , Proteínas de Membrana/metabolismo , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/metabolismo , Modelos Moleculares , Ligação Proteica , Proteínas Proto-Oncogênicas/química , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Sulfonamidas/farmacologia , Proteína X Associada a bcl-2/química , Proteína X Associada a bcl-2/metabolismo , Proteína bcl-X/química , Proteína bcl-X/metabolismo
6.
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