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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 25(6): 1196-205, 2015 Mar 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25686852

RESUMO

The design, synthesis and structure-activity relationships of a novel series of 3,4-disubstituted pyrrolidine acid analogs as PPAR ligands is outlined. In both the 1,3- and 1,4-oxybenzyl pyrrolidine acid series, the preferred stereochemistry was shown to be the cis-3R,4S isomer, as exemplified by the potent dual PPARα/γ agonists 3k and 4i. The N-4-trifluoromethyl-pyrimidinyl pyrrolidine acid analog 4i was efficacious in lowering fasting glucose and triglyceride levels in diabetic db/db mice.


Assuntos
Hipoglicemiantes/síntese química , PPAR alfa/agonistas , PPAR gama/agonistas , Pirrolidinas/química , Animais , Glicemia/análise , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Desenho de Drogas , Feminino , Hipoglicemiantes/química , Hipoglicemiantes/uso terapêutico , Ligantes , Camundongos , Camundongos Obesos , PPAR alfa/metabolismo , PPAR gama/metabolismo , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/uso terapêutico , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Triglicerídeos/sangue
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(8): 2536-9, 2008 Apr 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18378446

RESUMO

A novel series of N1 substituted tetrazole amides were prepared and showed to be potent growth hormone (GH) secretagogues. Among them, hydroxyl containing analog 31 displayed excellent in vivo activity by increasing plasma GH 10-fold in an anesthetized IV rat model.


Assuntos
Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Hormônio do Crescimento/metabolismo , Tetrazóis/química , Amidas/química , Animais , Linhagem Celular , Glioma/metabolismo , Hormônio do Crescimento/sangue , Estrutura Molecular , Ratos , Relação Estrutura-Atividade
3.
J Med Chem ; 50(24): 5890-3, 2007 Nov 29.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17973363

RESUMO

A tetrazole-based peptidomimetic 2 (BMS-317180) was discovered as a human growth hormone secretagogue (GHS). Compound 2 is a potent, novel, orally effective GHS that shows an excellent safety profile in preclinical studies. The compound was advanced into clinical development.


Assuntos
Carbamatos/síntese química , Hormônio do Crescimento/metabolismo , Tetrazóis/síntese química , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Carbamatos/farmacocinética , Carbamatos/farmacologia , Cães , Ésteres , Hormônio do Crescimento/sangue , Hormônio do Crescimento Humano/metabolismo , Humanos , Macaca fascicularis , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Tetrazóis/farmacocinética , Tetrazóis/farmacologia , Água
5.
Diabetes ; 55(1): 240-8, 2006 Jan.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16380499

RESUMO

Muraglitazar, a novel dual (alpha/gamma) peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator, was investigated for its antidiabetic properties and its effects on metabolic abnormalities in genetically obese diabetic db/db mice. In db/db mice and normal mice, muraglitazar treatment modulates the expression of PPAR target genes in white adipose tissue and liver. In young hyperglycemic db/db mice, muraglitazar treatment (0.03-50 mg . kg(-1) . day(-1) for 2 weeks) results in dose-dependent reductions of glucose, insulin, triglycerides, free fatty acids, and cholesterol. In older hyperglycemic db/db mice, longer-term muraglitazar treatment (30 mg . kg(-1) . day(-1) for 4 weeks) prevents time-dependent deterioration of glycemic control and development of insulin deficiency. In severely hyperglycemic db/db mice, muraglitazar treatment (10 mg . kg(-1) . day(-1) for 2 weeks) improves oral glucose tolerance and reduces plasma glucose and insulin levels. In addition, treatment increases insulin content in the pancreas. Finally, muraglitazar treatment increases abnormally low plasma adiponectin levels, increases high-molecular weight adiponectin complex levels, reduces elevated plasma corticosterone levels, and lowers elevated liver lipid content in db/db mice. The overall conclusions are that in db/db mice, the novel dual (alpha/gamma) PPAR activator muraglitazar 1) exerts potent and efficacious antidiabetic effects, 2) preserves pancreatic insulin content, and 3) improves metabolic abnormalities such as hyperlipidemia, fatty liver, low adiponectin levels, and elevated corticosterone levels.


Assuntos
Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Glicina/análogos & derivados , Hipoglicemiantes/uso terapêutico , Células Secretoras de Insulina/efeitos dos fármacos , Oxazóis/uso terapêutico , Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissomo/agonistas , Adiponectina/sangue , Animais , Glicemia/efeitos dos fármacos , Corticosterona/sangue , Diabetes Mellitus Tipo 2/metabolismo , Diabetes Mellitus Tipo 2/patologia , Dieta , Feminino , Glicina/farmacologia , Glicina/uso terapêutico , Hiperlipidemias/tratamento farmacológico , Hipoglicemiantes/farmacologia , Insulina/sangue , Células Secretoras de Insulina/metabolismo , Fígado , Camundongos , Obesidade , Oxazóis/farmacologia , Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissomo/metabolismo , Rosiglitazona , Tiazolidinedionas/uso terapêutico
6.
J Med Chem ; 48(6): 2248-50, 2005 Mar 24.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15771468

RESUMO

Muraglitazar/BMS-298585 (2) has been identified as a non-thiazolidinedione PPAR alpha/gamma dual agonist that shows potent activity in vitro at human PPARalpha (EC(50) = 320 nM) and PPARgamma(EC(50) = 110 nM). Compound 2 shows excellent efficacy for lowering glucose, insulin, triglycerides, and free fatty acids in genetically obese, severely diabetic db/db mice and has a favorable ADME profile. Compound 2 is currently in clinical development for the treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia.


Assuntos
Glicina/análogos & derivados , Glicina/síntese química , Hipoglicemiantes/síntese química , Hipolipemiantes/síntese química , Oxazóis/síntese química , PPAR alfa/agonistas , PPAR gama/agonistas , Adipócitos/citologia , Animais , Glicemia/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Ácidos Graxos/sangue , Glicina/química , Glicina/farmacologia , Humanos , Hiperlipidemias/tratamento farmacológico , Hipoglicemiantes/farmacocinética , Hipoglicemiantes/farmacologia , Hipolipemiantes/farmacocinética , Hipolipemiantes/farmacologia , Insulina/sangue , Masculino , Camundongos , Camundongos Obesos , Oxazóis/química , Oxazóis/farmacologia , Ativação Transcricional , Triglicerídeos/sangue
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