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Nat Commun ; 12(1): 4908, 2021 08 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34389711

RESUMO

C9ORF72 hexanucleotide GGGGCC repeat expansion is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Repeat-containing RNA mediates toxicity through nuclear granules and dipeptide repeat (DPR) proteins produced by repeat-associated non-AUG translation. However, it remains unclear how the intron-localized repeats are exported and translated in the cytoplasm. We use single molecule imaging approach to examine the molecular identity and spatiotemporal dynamics of the repeat RNA. We demonstrate that the spliced intron with G-rich repeats is stabilized in a circular form due to defective lariat debranching. The spliced circular intron, instead of pre-mRNA, serves as the translation template. The NXF1-NXT1 pathway plays an important role in the nuclear export of the circular intron and modulates toxic DPR production. This study reveals an uncharacterized disease-causing RNA species mediated by repeat expansion and demonstrates the importance of RNA spatial localization to understand disease etiology.


Assuntos
Proteína C9orf72/genética , Núcleo Celular/metabolismo , Íntrons/genética , Biossíntese de Proteínas/genética , RNA/genética , Transporte Ativo do Núcleo Celular/genética , Esclerose Amiotrófica Lateral/genética , Esclerose Amiotrófica Lateral/metabolismo , Proteína C9orf72/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Núcleo Celular/genética , Expansão das Repetições de DNA/genética , Dipeptídeos/genética , Dipeptídeos/metabolismo , Demência Frontotemporal/genética , Demência Frontotemporal/metabolismo , Predisposição Genética para Doença/genética , Células HEK293 , Humanos , Microscopia de Fluorescência , Proteínas de Transporte Nucleocitoplasmático/genética , Proteínas de Transporte Nucleocitoplasmático/metabolismo , RNA/metabolismo , Proteínas de Ligação a RNA/genética , Proteínas de Ligação a RNA/metabolismo , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa , Transdução de Sinais/genética
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