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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(10): 3182-5, 2010 May 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20399649

RESUMO

A series of 3-[6-(4-substituted-piperazin-1-yl)-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyridine-2-one were synthesized to modulate CYP3A4 inhibition and improve aqueous solubility of our prototypical compound BMS-536924 (1), while maintaining potent IGF-1R inhibitory activity. Structure-activity and structure-solubility studies led to the identification of BMS-577098 (27), which demonstrates oral in vivo efficacy in animal models. The improvement was achieved by replacing morpholine with more polar bio-isoster piperazine and modulating the basicity of distal nitrogen with appropriate substitutions.


Assuntos
Benzimidazóis/química , Piperazinas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/química , Administração Oral , Animais , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacocinética , Benzimidazóis/farmacologia , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacologia , Ratos , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptor IGF Tipo 1/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(5): 1744-8, 2010 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20153189
3.
J Med Chem ; 52(23): 7360-3, 2009 Dec 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19778024
4.
J Med Chem ; 51(19): 5897-900, 2008 Oct 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18763755

RESUMO

We previously reported that 1 (BMS-536924), a benzimidazole inhibitor of the insulin-like growth factor-1 receptor, had demonstrated in vivo antitumor activity. This lead compound was found to have potent CYP3A4 inhibition, CYP3A4 induction mediated by PXR transactivation, poor aqueous solubility, and high plasma protein binding. Herein we disclose the evolution of this chemotype to address these issues. This effort led to 10 (BMS-695735), which exhibits improved ADME properties, a low risk for drug-drug interactions, and in vivo efficacy in multiple xenograft models.


Assuntos
Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/farmacologia , Benzimidazóis/administração & dosagem , Benzimidazóis/farmacologia , Neoplasias/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Benzimidazóis/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Citocromo P-450 CYP3A , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Estrutura Molecular , Transplante de Neoplasias , Receptor de Pregnano X , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/química , Receptores de Esteroides/efeitos dos fármacos , Receptores de Esteroides/metabolismo , Solubilidade , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
6.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(5): 1702-7, 2008 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18258427

RESUMO

A series of IGF-1R inhibitors is disclosed, wherein the (m-chlorophenyl)ethanol side chain of BMS-536924 (1) is replaced with a series of 2-(1H-imidazol-4-yl)ethanamine and 2-(1H-pyrazol-1-yl)ethanamine side chains. Some analogs show improved IGF-1R potency and oral exposure. Analogs from both series, 16a and 17f, show in vivo activity comparable to 1 in our constitutively activated IGF-1R Sal tumor model. This may be the due to the improved protein binding in human and mouse serum for imidazole 16a and the excellent oral exposure of pyrazole 17f.


Assuntos
Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Piridonas/química , Piridonas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Ligação Proteica , Soro , Relação Estrutura-Atividade
7.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(11): 3072-6, 2007 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17398093

RESUMO

A series of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one inhibitors of insulin-like growth factor receptor-1 (IGF-1R) were examined in which the pendant imidazole moiety was replaced to improve selectivity for IGF-1R inhibition over cytochrome P450 (CYP). Synthesis and SAR of these compounds is presented.


Assuntos
Inibidores das Enzimas do Citocromo P-450 , Imidazóis/química , Imidazóis/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/análise , Imidazóis/síntese química , Concentração Inibidora 50 , Relação Estrutura-Atividade
8.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(8): 2317-21, 2007 Apr 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17317169

RESUMO

The discovery and synthesis of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one inhibitors of insulin-like growth factor 1-receptor (IGF-1R) are presented. Installing amine containing side chains at the 4-position of pyridone ring significantly improved the enzyme potency. SAR and biological activity of these compounds is presented.


Assuntos
Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzimidazóis , Linhagem Celular , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridonas , Relação Estrutura-Atividade
10.
J Med Chem ; 48(18): 5639-43, 2005 Sep 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16134929
11.
Cancer Res ; 65(9): 3781-7, 2005 May 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15867374

RESUMO

The insulin-like growth factor I receptor (IGF-IR) is a transmembrane tyrosine kinase that is essential to growth and development and also thought to provide a survival signal for the maintenance of the transformed phenotype. There has been increasing interest in further understanding the role of IGF-I signaling in cancer and in developing receptor antagonists for therapeutic application. We describe herein a novel animal model that involves transgenic expression of a fusion receptor that is constitutively activated by homodimerization. Transgenic mice that expressed the activated receptor showed aberrant development of the mammary glands and developed salivary and mammary adenocarcinomas as early as 8 weeks of age. Xenograft tumors and a cell line were derived from the transgenic animals and are sensitive to inhibition by a novel small-molecule inhibitor of the IGF-IR kinase. This new model should provide new opportunities for further understanding how aberrant IGF-IR signaling leads to tumorigenesis and for optimizing novel antagonists of the receptor kinase.


Assuntos
Adenocarcinoma/genética , Transformação Celular Neoplásica/genética , Neoplasias Mamárias Experimentais/genética , Receptor IGF Tipo 1/biossíntese , Neoplasias das Glândulas Salivares/genética , Adenocarcinoma/metabolismo , Adenocarcinoma/patologia , Animais , Antígenos CD8/biossíntese , Antígenos CD8/genética , Transformação Celular Neoplásica/metabolismo , Transformação Celular Neoplásica/patologia , Feminino , Humanos , Neoplasias Mamárias Experimentais/enzimologia , Neoplasias Mamárias Experimentais/patologia , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos Endogâmicos ICR , Camundongos Nus , Camundongos Transgênicos , Transplante de Neoplasias , Gravidez , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptor IGF Tipo 1/genética , Proteínas Recombinantes de Fusão/biossíntese , Proteínas Recombinantes de Fusão/genética , Neoplasias das Glândulas Salivares/enzimologia , Neoplasias das Glândulas Salivares/patologia , Transfecção , Transgenes/genética , Transplante Heterólogo
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